Search

Nesteroidni protuupalni predlijek nabumeton se u jetri metabolizira u svoj farmakološki akivan oblik, 6-metoksi-2-naftiloctenu kiselinu, koja djeluje kao selektivan inhibitor izoenzima ciklooksigenaza-2. Prema biofarmaceutskom sustavu klasifikacije djelatnih tvari, nabumeton pripada drugoj skupini koju karakteriziraju slaba topljivost i visoka permeabilnost. Njegova se topljivost može poboljšati nastajanjem inkluzijskog kompleksa s cikličkim oligosaharidima, ciklodekstrinima. Provođenjem studija prisilne razgradnje dobivaju se informacije o stabilnosti lijeka i njegovim razgradnim produktima koji utječu na njegovu učinkovitost i sigurnost. U sklopu ovog diplomskog rada korišten je spregnuti sustav tekućinske kromatografije ultravisoke djelotvornosti i spektrometrije masa visokog razlučivanja za analizu razgradnih produkata nabumetona nastalih u kiselom, lužnatom, i oksidirajućem mediju, pri sobnoj ili povišenoj temperaturi, uz ili bez prisutnosti β-ciklodekstrina. Strukture i sheme fragmentiranja razgradnih produkata nabumetona pretpostavljene su na temelju rezultata analize tandemnom spektrometrijom masa. Nonsteroidal anti-inflammatory prodrug nabumetone is metabolized in the liver into its pharmacologically active metabolite, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid, which acts as a selective cyclooxygenase-2 inhibitor. According to the Biopharmaceutical Classification System of drug substances, nabumetone is classified in the second group which is characterized by low solubility and high permeability. Its solubility can be increased by the formation of inclusion complexes with cyclic oligosaccharides cyclodextrins. Forced degradation studies provide information about drug stability and its degradation products which affect its effectiveness and safety. In this work, ultra performance liquid chromatography coupled with high-resolution mass spectrometry was used for the analysis of nabumetone degradation products formed in acidic, alkaline, and oxidizing media, at room or elevated temperature, with or without the presence of β-cyclodextrin. Structures and fragmentation schemes of nabumetone degradants were proposed according to the results of tandem mass spectrometry analysis.

Loratadin je antihistaminik, koji prema biofarmaceutskom klasifikacijskom sustavu spada u skupinu lijekova slabe topljivosti. Međutim njegova topljivost, ali i stabilnost može se poboljšati stvaranjem inkluzijskih kompleksa s ciklodekstrinima. Stabilnost lijekova od velike je važnosti u farmaceutskoj industriji jer utječe na njihovu sigurnost i učinkovitost. Forsiranom razgradnjom dobivaju se informacije o stabilnosti lijeka i razgradnim produktima koji nastaju. U ovom radu istražen je utjecaj β-ciklodekstrina na stabilnost loratadina. Postotak razgradnje loratadina određen je tekućinskom kromatografijom ultra visoke djelotvornosti. Uzorci s uočenim potencijalnim razgradnim produktima analizirani su vezanim sustavom tekućinske kromatografije i spektrometrije masa visokog razlučivanja. Na temelju MS i MS/MS spektara predložene su strukture razgradnih produkata. Loratadine is antihistamine that is categorized in Biopharmaceutics Classification System as a poorly soluble drug. However, its solubility and stability can be improved by formation of inclusion complexes with cyclodextrins. The stability of drugs is of great importance in the pharmaceutical industry because it affects their safety and efficacy. Forced degradation provides information on stability of drugs and resulting degradation products. In this work effect of β-cyclodextrin on stability of loratadine was studied. Ultra-high performance liquid chromatography was used to determine the percentage of degradation in each sample. Liquid chromatography coupled to high resolution mass spectrometer was used on selected samples. Structures of degradants and fragmentation pathways were proposed based on obtained results.

U okviru rada istražena je termodinamika kompleksiranja benzena te njegovih mono- i 1,4-disupstituiranih derivata s kukurbit[7]urilom (CB7) i β-ciklodekstrinom (β-CD), pomoću titracijske mikrokalorimetrije i NMR spektroskopije u vodi. Vrijednosti logK° istraženih kompleksa s CB7 su u rasponu od 6,32 (benzen) do 3,13 (hidrokinon), a kompleksiranje je u svim slučajevima entalpijski kontrolirano. Razlike u afinitetima prema istraženim gostima mogu se pojasniti razlikama u hidrataciji gostiju, elektron-donorskim (-akceptorskim) svojstvima supstituenata te položajem funkcionalnih skupina na benzenu. Kompleksi derivata funkcionaliziranih s elektron-donorskim skupinama primarno su stabilniji zbog egzotermnijeg kompleksiranja. Slično, veći afinitet CB7 prema istraženim gostima u usporedbi s β-CD posljedica je povoljnije reakcijske entalpije. Istraživanja termodinamike kompleksiranja u širem temperaturnom području ukazuju na značajnu temperaturnu ovisnost ΔrH° i ΔrS°, koje je u svim slučajevima rezultiralo entalpijsko-entropijskom kompenzacijom. Navedena činjenica ukazuje na ispravnost klasičnog (iceberg) modela hidratacije gosta pri nižim temperaturama. The complexation of mono- and 1,4-disupstituted derivatives of benzene with cucurbit[7]uril (CB7) and β-cyclodextrin (β-CD) was explored in water by means of titration microcalorimetry and NMR spectroscopy. Determined logK° values of the CB7 complexes were in the range of 6,32 (benzene) to 3,13 (hydroquinone), while the complexation reactions were always enthalpically controlled. The differences in complexation affinities could be rationalized by considering the guest hydration, electron-donor (-acceptor) properties of the substituents and their position. Complexes of the derivatives functionalized with electron-donor groups were more stable due to more favourable complexation energetics. The β-CD affinity for each guest was always lower than that of CB7 because of less exothermic inclusion. Investigations in a wider temperature range revealed significant temperature dependence of the ΔrH° and ΔrS° which resulted in almost complete enthalpy-entropy compensation. This fact supports classic (iceberg) model of hydrophobic hydration at lower temperatures.

Nabumeton je protuupalni lijek II. skupine biofarmaceutskog sustava klasifikacije djelatnih tvari budući da ga karakterizira izuzetno niska topljivost u vodi koja uzrokuje njegovu ograničenu bioraspoloživost. Topljivost u vodi može se povećati kompleksiranjem s ciklodekstrinima. Molekule ciklodekstrina imaju jedinstvenu strukturu sličnu krnjem stošcu, s hidrofobnom šupljinom s unutrašnje strane i hidrofilnom površinom s vanjske strane, zahvaljujući kojoj mogu tvoriti inkluzijske komplekse s različitim molekulama gostiju. Inkluzijski kompleksi nastaju pomoću hidrofobnih interakcija između molekula gostiju i ciklodekstrinske hidrofobne šupljine. U ovom radu istražen je mehanizam ulaska nabumetona u šupljinu β-ciklodekstrina i stvaranje inkluzijskog kompleksa. Za karakterizaciju korištene su tehnike spektroskopije nuklearne magnetske rezonancije (NMR) za istraživanje strukture (1H, 13C, COSY, HSQCe, HMBC), kao i one kojima se ispituju interakcije između različitih molekula u otopini (NOESY, ROESY, DOSY). U diplomskom radu dokazano je stvaranje inkluzijskog kompleksa i posljedično povećanje topljivosti nabumetona u vodi. Nabumetone is an anti-inflammatory drug belonging to 2nd group of the biopharmaceutical active substances classification system due to extremly low solubility in water, which is the cause of its limited bioavailability. The solubility in water can be increased by creating complexes with cyclodextrins. These molecules have a unique frusto-conical structure with a hydrophobic cavity and a hydrophilic surface, enabling them to form inclusion complexes with different guest molecules. The formation of inclusion complexes occurs through hydrophobic interactions between guest molecules and the cyclodextrin hydrophobic cavity. In this study, the mehanism of nabumetone inclusion into β-cyclodextrin was researched. To characterize the nabumetone/β-cyclodextrin inclusion complex, nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) techniques for structural research (1H, 13C, COSY, HSQCe, HMBC), as well as those that examine interactions between different molecules (NOESY, ROESY, DOSY) were used. In this study, the formation of inclusion complex between β-cyclodextrin and nabumetone was established, resulting in increased water solubility of the drug.

Loratadin (LOR) je antihistaminik druge generacije koji prema biofarmaceutskom sustavu klasifikacije spada u skupinu slabo topljivih djelatnih tvari (skupina Ⅱ). Međutim, utvrđeno je da mu se topljivost povećava ukoliko je u kompleksu s ciklodekstrinom. U ovom radu istražen je utjecaj β-ciklodekstrina i njegovog derivata hidroksipropil-β-ciklodekstrina na topljivost loratadina u vodi i biorelevantnim medijima (pH 4,5 i 6,8). Loratadin je kvantitativno određen tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti i UV/Vis spektrofotometrijom. Kompleksi u čvrstom stanju pripremljeni su mljevenjem u visokoenergetskim mlinovima uz dodatak male količine otapala, kao i bez otapala. Za potvrdu nastanka kompleksa korištena je infracrvena spektroskopija tehnikom prigušene totalne refleksije i u transmisijskom načinu snimanja. Loratadine is a second-generation antihistamine that is categorized in the Biopharmaceutics Classification System as a poorly water-soluble drug (BSC II class). However, studies have shown that its solubility increases with the addition of cyclodextrin. In this thesis, the effect of β-cyclodextrin and hydroxypropyl-β-cyclodextrin on the solubility of loratadine in water and biorelevant media (pH 4.5 and 6.8), was studied. High-performance liquid chromatography and UV/Vis spectrophotometry were used for the quantitative determination of loratadine. Solid loratadine-cyclodextrin inclusion complexes were prepared by grinding in high energy vibrational mills with the addition of small catalytic amounts of solvent and also without solvent. Infrared spectroscopy was used to confirm the formation of the complexes, using the technique of attenuated total reflection and the transmission mode.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su skupina lijekova sa analgetskim, antipiretskim i protuupalnim djelovanjem koji se naširoko koriste u liječenju boli, vrućice i upalnih bolesti. Njihovi nedostaci su česta neučinkovitost i izazivanje brojnih nuspojava. Ciklodekstrini (CD) stvaranjem inkluzijskih kompleksa otvaraju mogućnost pripreme novih formulacija postojećih NSAID sa većom učinkovitošću i manjim rizikom pojave nuspojava. Uklapanjem NSAID u komplekse sa CD formulirani su pripravci prikladni za okularnu, parenteralnu i oralnu primjenu. Formulacije inkluzijskih kompleksa povećavaju topljivost pojedinih NSAID, a samim time i bioraspoloživot, brzinu nastupa i intenzitet djelovanja za sva tri puta primjene. Nadalje, CD reduciraju kontakt NSAID sa sluznicama što smanjuje lokalne iritacije i omogućava veću podnošljivost. CD mogu zamijeniti brojne štetne pomoćne tvari korištene u konvencionalnim formulacijama čime dodatno poboljšavaju sigurnosni profil NSAID. Na posljetku, CD predstavljaju veoma dobro podnošljive pomoćne tvari prihvatljive cijene koštanja sa potencijalom za dodatni razvoj formulacija NSAID poboljšanih karakteristika. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a group of analgesic, antipyretic and anti-inflammatory drugs that are widely used in the treatment of pain, fever and inflammatory diseases. Their disadvantages are frequent inefficiency and numerous side effects. Cyclodextrins (CD) by creating inclusion complexes open the possibility of preparing new formulations of existing NSAIDs with higher efficacy and lower risk of side effects. By incorporating NSAIDs into complexes with CDs, formulations suitable for ocular, parenteral and oral administration are made. Formulations of inclusion complexes increase the solubility of particular NSAIDs and consequently the bioavailability, onset and intensity of drug effect for all three administration routes. Furthermore, CD reduces contact of NSAID with the mucous membrane, which reduces local irritation and allows greater drug tolerability. CD can replace many harmful adjuvants used in conventional formulations and increase additionally the NSAID safety profile. Ultimately, CDs are very well-tolerated adjuvants with acceptable price and potential for additional development of improved NSAID formulations.

Prazikvantel (PZQ) je anthelmintik koji prema biofarmaceutskom sustavu klasifikacije spada u skupinu lijekova slabe topljivosti (skupina II). Međutim, utvrđeno je da mu se topljivost u biorelevantnom mediju povećava ukoliko je u kompleksu sa ciklodekstrinom. U ovom radu istražen je utjecaj β-ciklodekstrina i njegovih metil, sulfobutileter i hidroksipropil derivata na topljivost prazikvantela u vodenim otopinama. Također je ispitan utjecaj organskih kiselina (jabučna, jantarna, vinska i limunska) na poboljšanje topljivosti PZQ sa i bez prisutnosti ciklodekstrina. Koncentracija prazikvantela u vodenim otopinama određena je tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti prethodno validiranom metodom za određivanje prazikvantela. Kompleksiranje prazikvantela ciklodekstrinima uzrokovalo je porast njegove topljivosti u vodi. Praziquantel is an anthelminitic that is categorized in Biofarmaceutical Clasification System as a low solubility drug (BSC II class). However, studies have shown that its solubility in biorelevant medium increases with addition of cyclodextrin. In this thesis effect of β-cyclodextrin and its methyl, sulphobuthyleter and hydroxypropyl derivatives on solubility of praziquantel in aqueous solutions was studied. Improvement of solubility of PZQ with different organic acids (malic, succinic, tartaric and citric acid) with and without addition of cyclodextrins was studied as well. Validated high performance liquid chromatographic method was used for quantitative determination of PZQ in aqueous solutions. The solubility of PZQ in water was increased by complexation with cyclodextrines