Search

[cat] Posar al mercat un nou fàrmac és un procés molt llarg i costós i que comporta un risc econòmic important per una empresa farmacèutica. En canvi, el desenvolupament d'un procediment millorat per a la producció d'un fàrmac ja conegut, un cop ha passat a ser genèric, és molt menys arriscat i genera propietat industrial valuosa i una possibilitat de negoci. El desenvolupament d’una nova ruta implica fomentar la innovació i la millora continuada en els processos de fabricació augmentant la competitivitat en els plans de producció, el que exigeix un coneixement exhaustiu i científic dels processos de fabricació. L’objectiu del present Projecte, en col·laboració amb Esteve Química, és el desenvolupament de rutes sintètiques potencialment patentables i industrialitzables d'un antivíric d’interès (o bé d'un intermedi avançat d'aquest) i d’un producte utilitzat per a malalties d’insuficiència cardíaca que es trobin ja en el mercat o en fases clíniques molt avançades. A la primera part d’aquest treball l’objectiu ha estat el desenvolupament de rutes sintètiques per a l’obtenció d’un fragment present en alguns antivírics. Es van explorar fins a sis rutes diferents per a arribar a l’estructura d’interès. S’ha trobat una aproximació sense precedents basada en la doble alquilació estereoselectiva de les imines de glicinats en condicions de transferència de fase. Hem aconseguit arribar a l’estructura desitjada amb un rendiment global del 29%. Tot i els bons resultats obtinguts, la síntesi desenvolupada no és clarament competitiva respecte a la alternativa descrita a la bibliografia, ja que, tot i que té millors rendiments i conté etapes fàcilment millorables en els processos d'escalat, els materials de partida resulten ser més cars. A la segona part d’aquest treball s’ha afrontat l’objectiu d’obtenir un compost utilitzat en el tractament de la insuficiència cardíaca, utilitzant una amida derivada de la pseudoefedrina com a etapa clau de la síntesi. Vam arribar a l’estructura d’interès en 5 etapes i amb un rendiment global del 14%, però la etapa clau del procés donà resultats irregulars i excessos diastereomèrics discrets. Aquests resultats podrien ser millorables, si es dugués a terme un estudi més exhaustiu de la reacció d’alquilació. La síntesi proposada per aquest compost és nova i patentable i probablement competitiva respecte als resultats que hi han descrits fins al moment a la bibliografia. En general, doncs, es pot dir que, en les dues parts d’aquests treball s’ha arribat als productes desitjats, a través de nous processos, amb rendiments del rang dels descrits a la bibliografia. Tot i això, la viabilitat industrial no està assegurada i són necessaris estudis més profunds i l’optimització d’algunes etapes., [eng] The aim of this project, in collaboration with Esteve Química is the development of potentially patentable and industrializable synthetic routes to an antiviral (or an advanced intermediate of it) and a drug used for diseases of heart failure. Both compounds are already on the market or in very advanced clinical stages. In the first part of this work the aim has been the development of synthetic routes to get a fragment present in some antivirals or an advanced intermediate thereof. We explored up to six different routes to afford the structure of interest. The more interesting has been an approach based on unprecedented stereoselective double alkylation of N-(diphenylmethylene)glycine tert-butyl ester under phase transfer conditions. We managed to reach the desired structure with a global yield of 29%. Despite the good results, this approach seems not competitive with report to the previous method described in the literature because, although it has better yields and contains easily improved stages in the scaling processes, the starting materials are more expensive. In the second part of this work we have faced the goal of obtaining a compound used in the treatment of heart failure, based on an alkylation reaction with a pseudoephedrine derivative amide as a key step of the synthesis. We got the structure of interest in five stages and an overal yield of 14%, but the key stage of the process gave erratic results and discrete diastereomeric excesses . These results could be improved if it carried out an exhaustive study of the alkylation reaction. Thus, the synthesis proposed would probably be competitive with respect to the results that have so far described in the literature. In general, we can say that in the two parts of this work has reached the desired products through new processes, yields range from those described in the literature. However, the industrial viability is not assured and deeper studies and some optimization stages are needed.

Els compostos policíclics d'elevada simetria, a més del seu gran atractiu estètic i interès estructural, són substrats valuosos per a estudis mecanístics o bé com a intermedis en la síntesi de molècules orgàniques més complexes.Des de fa més de vint anys el grup d'investigació del Prof. Pelayo Camps del Departament de Famacologia i Química Terapèutica de la Universitat de Barcelona treballa en la síntesi i en la reactivitat de compostos policíclics. Concretament, en la present Tesi Doctoral s'ha dut a terme l'obtenció de l'1,3,5,7-tetraiodotriciclo[3.3.0.0/3,7]octà, un derivat bisnoradamantànic polisubstituït en les posicions cap de pont, com a precursor del compost triciclo[3.3.0.0/3,7]octa-1(5),3(7)-diè, que contindria dos dobles enllaços altament piramidalitzats perpendiculars entre si, com a un intermedi sintètic per a la preparació de compostos policíclics més complexes. Malauradament, tots els intents duts a terme per a obtenir aquest intermedi tant inestable van resultar infructuosos, degut probablement a la formació d'un enllaç intern a la molècula conduint a la formació d'un derivat [2.2.1]propel·lànic contingut dins l'esquelet de bisnoradamantà, extremadament reactiu, que conté dos àtoms de carboni amb geometria invertida. Per a verificar la formació d'aquest intermedi propel·lànic, es va dur a terme l'obtenció del (±)-1,3-diiodotriciclo[3.3.0.0/3,7]octà, un derivat bisnoradamantànic 1,3-disubstituït en les posicions cap de pont, a partir del qual mitjançant reaccions amb diferents agents reductors s'ha generat l'1,3-deshidrobisnoradamantà, un [2.2.1]propel·là amb un pont metilènic entre les posicions 2 i 5, altament reactiu, que en les condicions de les reaccions realitzades evolucionaria cap a diversos productes, molts dels quals han estat aïllats i plenament caracteritzats. Els càlculs teòrics DFT realitzats suggereixen també la formació d'aquest intermedi. Paral·lelament, s'ha sintetitzat una petita col·lecció de derivats bisnoradamantànics enantiopurs di- i tetrasubstituïts en les posicions cap de pont utilitzat l'(R)-N-fenilpantolactama, un auxiliar quiral desenvolupat en el nostre grup d'investigació. Aquests compostos són els primers exemples descrits de bisnoradamantans quirals enantiopurs que tenen la seva quiralitat a la diferent substitució en les posicions cap de pont. La puresa enantiomèrica dels compostos obtinguts s'ha determinat utilitzat CG quiral/EM en alguns d'aquests compostos., Polycyclic cage compounds are a unique class of organic compounds. They are useful substrates for mechanistic studies as well as intermediates in the synthesis of more complex organic molecules.For more than twenty years Prof. Pelayo Camps' research group at the Departament de Farmacologia i Química Terapèutica of the Universitat de Barcelona has been working on the synthesis and reactivity of polycyclic compunds. Specifically, in this Thesis the syntheses of 1,3,5,7-tetraiodotricyclo[3.3.0.0/3,7]octane was carried out, a bridgehead tetrasubstituted bisnoradamantane derivative, as a potential precursor of the tricyclo[3.3.0.0/3,7]oct-1(5),3(7)-diene. This compound, that features two highly pyramidalized carbon-carbon double bonds, may be useful as an intermediate in the syntheses of more complex polycyclic compounds. Unfortunately, we have no evidences in favor of the formation of this intermediate, probably because a very reactive [2.2.1]propellane derivative is generated. This intermediate has two carbon atoms with inverted geometries. To verify the formation of this propellane intermediate, the synthesis of (±)-1,3-diiodotricyclo[3.3.0.0/3,7]octane was carried out, a bridgehead 1,3-disubstituted bisnoradamantane derivative. From the reaction of this compound with different reductors evidences for the generation of 1,3-dehydrobisnoradamantane, a bridged, highly distorted and very reactive [2.2.1]propellane were found. Theoretical calculations also support the intermediacy of this derivative. On the other hand, a series of enantiomeric bridgehead di- and tetrasubstituted bisnoradamantane derivatives have been prepared by using (R)-N-phenylpantolactam, a chiral auxiliary developed by our research group. Although several bridgehead substituted chiral bisnoradamantane were known, efforts directed towards their preparation as single enantiomers had not been previously described. The enantiopurity of these compounds was established by chiral GC/MS.

La importància de la quiralitat és ben coneguda principalment en relació al fet que la major part dels productes bioactius naturals són quirals i que les seves propietats fisiològiques i farmacològiques depenen del seu reconeixement per part de macromolècules diana quirals, les quals interaccionaran només amb l'enantiòmer del producte bioactiu d'una configuració absoluta determinada.Anàlogament, en el cas de fàrmacs quirals se solen observar diferències importants d'activitat entre els dos enantiòmers. L'enantiòmer més actiu d'un fàrmac quiral es denomina eutòmer i el menys actiu distòmer.Així, la legislació farmacèutica internacional és cada cop més restrictiva respecte a l'ús de fàrmacs com a barreges racèmiques. Realment, la utilització de fàrmacs enantiopurs és actualment un requisit fonamental per a pràcticament totes les indústries farmacèutiques. Així doncs, el desenvolupament de nous mètodes sintètics per obtenir compostos enantiopurs s'ha convertit en un punt clau per a la indústria farmacèutica. La síntesi asimètrica constitueix una de les principals estratègies per tenir accés a compostos enantiopurs, utilitzant auxiliars, reactius o catalitzadors quirals.Tenint en compte els excel·lents resultats dels auxiliars quirals (R)- i (S)-2a en reaccions de desracemització, resolució cinètica dinàmica en la reacció d'ALFA-haloèsters amb diversos nucleòfils i en reaccions de Diels-Alder asimètriques ens vam plantejar: 1. Posar a punt un procediment per obtenir noves pantolactames en forma racèmica, a partir de les quals es podrien preparar els corresponents enantiòmers pel procediment descrit per a (R)- i (S)-2a. 2. L'aplicació de l'(R)- o (S)-N-fenilpantolactama, (R)- o (S)-2a o d'alguna de les noves pantolactames en noves reaccions de desracemització d'àcids carboxílics alfa,alfa-disubstituïts com a etapes clau per a la síntesi en forma enantiopura de compostos amb potencial activitat farmacològica o de fàrmacs establerts com àcids alfa-aril-gamma-aminobutírics anàlegs del GABA (àcid gamma-aminobutíric) o l'antiepilèptic levetiracetam. 3. L'aplicació de l'(R)- o (S)-N-fenilpantolactama, (R)- o (S)-2a, o d'alguna de les noves pantolactames a addicions de Michael diastereoselectives amb acceptors contenint l'auxiliar quiral, com a etapa clau per a la síntesi dels dos enantiòmers del fàrmac baclofè.4. L'aplicació de l'(R)- o (S)-N-fenilpantolactama, (R)- o (S)-2a, o d'alguna de les noves pantolactames a cicloaddicions 1,3-dipolars diastereoselectives amb dipolaròfils contenint l'auxiliar quiral, com a etapa clau per a la síntesi en forma enantiopura d'N,O-psiconucleòsids amb potencial activitat antivírica., We have developed two alternative one-pot procedures for the preparation of N-substituted pantolactams in low to medium yields starting from pantolactone and primary amines under acid catalysis. In one procedure the reaction is performed in a pressure reactor at 250 ºC for 4h, while in the other one the reaction takes place in minutes under microwave irradiation. alpha-aryl-substituted GABA derivatives (R)- and (S)-23, 26 and 27 of potential biological interest have been prepared in enantiopure form (ee > 99%) from the readily available methyl arylacetates 16, 31 and 37, through a seven-step synthetic sequence, involving as the key step the deracemization of cyano acids ()-18, 33 and 39 using (R)- or (S)-N-phenylpantolactam as chiral auxiliaries. In sharp contrast with the reported absolute lack of efficiency of (R)-pantolactone as chiral auxiliary in the deracemization of this kind of cyano acids, the use of (R)- and (S)-N-phenylpantolactam led to the corresponding pantolactam esters in almost quantitative yields, with high levels of diastereoselectivity (dr up to 93:7), and with predictable sense of asymmetric induction. Moreover, pantolactam esters in hihgly diastereoenriched form (dr > 98:2 or 97:3) were obtained by column chromatography of the diastereoenriched crude materials resulting from the deracemization reactions. Hydrolysis of these esters under essentially nonracemizing conditions, followed by recrystallization of the resulting crude cyano acids or their cyclohexylammonium salts, and subsequent reisolation of the carboxylic acids in the last cases, led to enantiopure alpha-aryl-beta-cyano acids (R)- and (S)-18, 33 and 39, which were transformed in good yields into the N-Boc-alpha-aryl-substituted GABA derivatives (R)- and (S)-23, 26 and 27 through a standard procedure.We have developed a synthesis of levetiracetam by deracemization of racemic 2-bromobutyric acid 50 to the (R)-enantiomer with (S)-N-phenylpantolactam, followed by nucleophilic substitution with the sodium salt of 2-pyrrolidinone to give (S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butyric acid, a known precursor of levetiracetam. The key points of the synthesis are: (1) the good diastereomeric ratio (9:1) in the esterification of ()-50 with the chiral auxiliary and the easy purification of the main diastereomer by column chromatography, (2) the LiOH/H2O2 hydrolysis of the diastereopure ester to give acid (R)-50 without racemization and (3) the SN2 transformation of (R)-50 to the immediate acid precursor of levetiracetam. This sequence has also been applied to the preparation of the enantiomer of levetiracetam.(R)- and (S)-baclofen hydrochloride have been prepared in enantiopure form (>99% ee) from the readily available racemic nitro acid (±)-71, through a three-step synthetic sequence, involving the resolution of the above acid via diastereomeric esters derived from the chiral auxiliaries (R)- and (S)-N-phenylpantolactam, (R)- and (S)-2a, followed by hydrolysis and hydrogenation (Ra-Ni) of the nitro group. The chiral auxiliaries were conveniently recovered in enantiopure form after the hydrolysis step.Finally, we have developed a synthesis of N,O-psiconucleosides involving as the key step the 1,3-dipolar cycloaddition of phenylnitrone and methyl phenyltioacrilate. The key points are: (1) esterification with the resolution agent, (R)- and (S)-N-phenylpantolactam, (R)- and (S)-2a , (2) nucleosidation with timine and 5-fluoruracile as nucleobases and the efficiently column cromatography to led the corresponding esters of pantolactam in diasteropure form (dr > 98:2), (3) reduction of transesterification products with Vitride and recovery of (R)- and (S)-N-phenylpantolactam with high yield and in enantiopure form (ee > 99%).

Els 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftols poden considerar-se com anàlegs cíclics semirígids de les ariletanolamines adrenèrgiques, de les que deriven per incorporació de dos àtoms de carboni entre l'anell aromàtic i la posició alfa respecte a l'àtom de nitrogen.En el cas de la noradrenalina, o dels seus derivats N-alquilats, la modificació pot donar lloc a dos tipus d'estructures isòmeres no equivalents, segons quina sigui la posició "orto" de l'anell aromàtic que intervé en la formació del nou anell.Existeixen alguns precedents bibliogràfics de l'aplicació d'aquesta modificació a ariletanolarnines. Aixi, quan es va aplicar a la noradrenalina, o als seus derivats, s'obtingué, en un cas, un producte amb els hidroxils fenòlics situats en les posicions 6 i 7 que va resultar inactiu com a agonista beta-adrenèrgic. En canvi, els productes hidroxilats sobre les posicions 5 i 6 resultaren potents conlagonistes beta-adrenèrgics. Aquests productes estan mancats d'activitat alfa-adrenèrgica. En tots els casos es va veure que els productes d'estereoquímica "trans" eren molt més actius que els "eis".Per tal de determinar la importància de la posició dels grups hidroxil fenòlics per la interacció amb els receptors adrenèrgics, hem aplicat l'anterior modificació a fàrmacs agonistes monofenòlics, com són l'octopanlina i el metaraminol. Amb la síntesi i posterior assaig farrnacològic dels productes "1" a "6" pretenem trobar alguna relació que ens permeti deduir quina serà la disposició adoptada per l'anell aromàtic de la noradrenalina o de la isoprenalina en la interacció amb els receptors alfa i beta, respectivament.En tots els casos s'ha partit de la tetralona amb la substitució adient, obtinguda segons els mètodes ja descrits a la bibliografia. En una primera fase es va procedir a introduir l'àtom de nitrógeno; per fer-ho es disposava de dos mètodes diferents. El primer d'ells consisteix en la transposició denominada de Neber de l'O-tosilat d'oxima de la cetona de partida en medi alcalí d'etòxld potàssic. Després de la hidròlisi de l'azirina que resulta amb àcid clorhídric s'obté una alfa-aminocetona protegida en forma d'hidroclorur. L'altre mètode per a la introducció del nitrogen consisteix en la reacció de la cetona de partida amb un nitrit orgànic en rnedi alcalí de "t"-butòxid potàssic. Així s'obté una oximinocetona.Posteriorment es realitzen les modificacions funcionals convenients fins arribar als aminoalcohols desitjats. Els compostos isopropilats sobre el grup amino s'otingueren per tractament de l'amina primària amb acetona i posterior reducció amb borohidrur sòdic. Els productes finals de tipus fenòlic s'obtingueren per desprotecció dels èters benzílics per hidrogenòlisi en medi neutre a 200 psi de pressió d'hidrogen.La determinació de la configuració dels compostos es va realitzar en base a les dades de RMN. Quant a la conformació dels de l'estudi dels valors de constants d'acoblament protons de la zona alifàtica de la molècula es dedueix que el grup hidroxil es disposa pseudoequatorial i el grup amina equatorial. Aquesta disposició per als grups OH/NH permet l'establiment d'un pont d'hidrogen que estabilitza la conformació. La conformació coincideix amb l'obtinguda a partir d'estudis de difracció de raigs X per la isoprenalina.Com que no s'ha establert inequivocament si ariletanolamines i ariloxipropanolamines interaccionen de la mateixa manera amb el receptor beta, com a segon objectiu de la Tesi es dissenyen les estructures "41" i "42", combinación molecular del prenalterol (ariloxipropanolamina) amb el rimiterol (ariletanolamina) per tal d'estudiar si ambdós tipus de molècules estan sotmesos a les mateixes relacions estructura-activitat. RESULTATS D'ACTIVITAT FARMACOLÒGI('iAEls compostos "32" i "33" s'assajaren com a alfa i beta adrenèrgics en aorta, aurícula esquerra i tràquea de cobai, respectivament. Amb anterioritat als assaigs es reserpinitzaren els animals per evitar el possible efecte indrecte tant de partons com productes problema. Els valors d"activitat obtinguts semblen indicar que el neurotransmissor, la noradrenalina, adoptaria una conformació que disposés un dels hidroxils fenòlics oposat respecte al benzílic en interactuar el receptor beta. Per la interacción amb el receptor alfa, l'anell aromàtic del neurotransmissor hauria de girar 180°. Quant als productes assajats, assenyalen el guany en selectivitat que suposa la pèrdua de l'hidroxil en posició 6 respecte a productes dienòlics ja descrits en la bibliografia. El producte que pot presentar un interès més gran és el "33ª2, que podria constItuir-se en nou cap de sèrie per a l'obtenció de broncodilatadors exempts d'acció sobre el cor.Pel que fa als productes "41" i "42" s'assajaren només com a beta-adrenèrgics. Dels resultats sembla deduir-se que la modificació molecular és vàlida per.a les ariletanolamines, com el rimiterol, i que els comunica selectivitat beta-2, no és aplicable a les ariloxipropanolamines.D'altra banda, amb la síntesi de productes en què el grup hidroxil ocupa diferents posicions en l'anell aromàtic, es pretenia veure si la posició d'aquest és tan important com per als compostos de tipus aminotetrahidronaftol. Si Comparem les activitats dels compostos "eritro-41" i "eritro-42" s'observa la pèrdua d'activitat per canvi de posición del grup, però a més de ser poc significativa té caracter contrari al dels altres compostos en què l'important és l'hidroxil en "meta" respecte a la cadena. Per tant podem afirmar que l'anell aromàtic en ariletanolamines i ariloxipropanolamines agonistes no juga el mateix paper a l'hora d'interactuar amb el receptor beta.