Search

El vessament pleural maligne (VPM) es defineix com l'acumulació significativa de líquid pleural acompanyat de cèl·lules tumorals. És una complicació clínica força freqüent associada al càncer de pulmó avançat; en particular, a l'adenocarcinoma. L'aparició del VPM es relaciona amb un mal pronòstic i els tractaments són més aviat pal·liatius. Malgrat disposar de diverses tècniques de diagnòstic, s'estima que al voltant del 20% dels casos queden sense diagnosticar o són classificats erròniament. L'anàlisi de la composició molecular i cel·lular del líquid pleural pot ser útil per a trobar nous marcadors que confereixin un diagnòstic més ràpid i acurat del VPM o ajudin a predir la progressió de la malaltia. El VPM constitueix un medi únic per estudiar les interaccions entre les cèl·lules tumorals i les cèl·lules del sistema immunitari. Hi ha evidències de l'increment de molècules antiinflamatòries en els VPM, com el TGF-B i la IL-10 suggerint un entorn immunosupressor. Els factors secretats per les plaquetes també juguen un paper important promovent el creixement i la disseminació tumoral. L'objectiu general de la tesi ha estat caracteritzar a nivell cel·lular, molecular i funcional els VPMs per identificar molècules implicades en la modulació de la resposta immunitària, en especial aquells factors solubles derivats de la plaqueta. L'objectiu clínic ha estat determinar el valor diagnòstic i/o pronòstic dels factors immunomoduladors alterats en el VPM. Es van recollir líquids pleurals de pacients amb adenocarcinoma pulmonar (VPM; n=47) i líquids pleurals de pacients amb insuficiència cardíaca congestiva (IC) (vessaments pleurals benignes (VPB); n=25), aquest últim com a grup control. Per tal d'estudiar l'efecte del VPM sobre les funcions dels limfòcits T i dels neutròfils es va dissenyar un model de cultiu in vitro amb líquids pleurals que simulés el microambient tumoral del VPM. Els resultats mostren que la composició molecular i les associacions entre els factors immunomoduladors dels VPs varien en funció de l'etiologia. Els VPMs estan enriquit en factors derivats de la plaqueta, com són el TGF-B, el PF4, la P-selectina i el VEGF, en comparació amb els VPBs. En particular, el PF4 es va veure implicat en la supressió de la resposta dels limfòcits T observada en els cultius amb VPMs. Concentracions pleurals elevades d'aquesta molècula es relacionaven amb una menor activació, proliferació, i activitat citotòxica dels limfòcits T CD4+ i CD8+. A més a més, els limfòcits T estimulats en presència de VPMs adquirien un fenotip antiinflamatori, amb un augment de la producció de IL-10. L'elevat contingut de PF4 dels VPMs provenia parcialment d'una major producció local per part de les cèl·lules del líquid pleural, inclosos els limfòcits T activats, tot i no ser-ne la font principal. Malgrat no detectar un nombre significatiu de plaquetes, no es descarta que la principal via d'entrada puguin ser les micropartícules derivades de la plaqueta. Pel que fa als neutròfils, el microambient tumoral del VPM estimulava l'activitat protumoral d'aquesta cèl·lula promovent la desgranulació i la NETosi, mentre que frena l'esclat oxidatiu en comparació amb els VPBs. La NETosi es va associar positivament amb la concentració pleural de P-selectina i PD-L1 soluble en VPMs indicant la participació dels factors derivats de la plaqueta en la modulació de l'activitat del neutròfil. La concentració dels productes de desgranulació (MPO, lactoferrina i MMP-9) i IL-8, eren més elevades en VPMs i permetien distingir-los dels VPBs, convertint-los en possibles marcadors de diagnòstic. Clínicament, la concentració pleural de PF4 i la capacitat del VPM d'induir la NETosis van resultar útils com a variables independents predictores de la supervivència dels pacients amb VPM derivat d'adenocarcinoma pulmonar. En ambdós casos, valors elevats s'associaven a un mal pronòstic. El derrame pleural maligno (DPM) se define como la acumulación significativa de líquido pleural acompañado de células tumorales. Es una complicación clínica bastante frecuente asociada al cáncer de pulmón avanzado; en particular, al adenocarcinoma. La aparición del DPM se relaciona con un mal pronóstico y los tratamientos son mayoritariamente paliativos. A pesar de disponer de diversas técnicas de diagnóstico, se estima que en torno al 20% de los casos quedan sin diagnosticar o son erróneamente clasificados. El análisis de la composición molecular y celular del líquido pleural puede ser útil para encontrar nuevos marcadores que confieran un diagnóstico más rápido y preciso del DPM o ayuden a predecir la progresión de la enfermedad. El DPM constituye un medio único para estudiar interacciones entre las células tumorales y las células del sistema inmunitario. Existen evidencias del incremento de moléculas antiinflamatorias en los DPM, como el TGF-B y la IL-10, sugiriendo un entorno inmunosupresor. Los factores secretados por las plaquetas también juegan un papel importante promoviendo el crecimiento y diseminación tumoral. El objetivo general de la tesis ha sido caracterizar a nivel celular, molecular y funcional los DPMs para identificar moléculas implicadas en la modulación de la respuesta inmunitaria, especialmente aquellos factores solubles derivados de la plaquita. El objetivo clínico ha sido determinar el valor diagnóstico y/o pronóstico de los factores inmunomoduladores alterados en el DPM. Se recogieron líquidos pleurales de pacientes con adenocarcinoma pulmonar (DPM; n=47) y líquidos pleurales de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (IC) (derrames pleurales benignos (DPB); n=25), este último como grupo control. Para estudiar el efecto del DPM sobre las funciones de los linfocitos T y de los neutrófilos se diseñó un modelo de cultivo in vitro con líquidos pleurales que simulara el microambiente tumoral del VPM. Los resultados muestran que la composición molecular y las asociaciones entre los factores inmunomoduladores de los DPs varían en función de la etiología. Los DPMs están enriquecidos en factores derivados de la plaqueta, como son el TGF-β, el PF4, la P-selectina, y el VEGF, en comparación con los DPBs. En particular, el PF4 se vio implicado en la supresión de la respuesta de los linfocitos T observada en los cultivos con DPMs. Concentraciones pleurales elevadas de esta molécula se relacionaban con una menor activación, proliferación y actividad citotóxica de los linfocitos T CD4+ y CD8+. Además, los linfocitos T estimulados en presencia de DPMs adquirían un fenotipo antiinflamatorio, con un aumento de la producción de IL-10. El elevado contenido de PF4 de los VPM provenía parcialmente de una mayor producción local por parte de las células del líquido pleural, incluidos los linfocitos T activados, a pesar de no ser su fuente principal. Pese a no detectar un número significativo de plaquetas, no se descarta que la principal vía de entrada puedan ser las micropartículas derivadas de la plaqueta. En cuanto a los neutrófilos, el microambiente tumoral del DPM estimulaba la actividad protumoral de esta célula promoviendo la desgranulación y la NETosis, mientras que frenaba el estallido oxidativo en comparación con los DPBs. La NETosis se asoció positivamente con la concentración pleural de P-selectina y PD-L1 soluble en DPMs indicando la participación de factores derivados en gran medida de la plaqueta en la modulación de la actividad del neutrófilo. La concentración de los productos de desgranulación (MPO, lactoferrina y MMP-9) e IL-8, eran más elevadas en DPMs y permitían distinguirlos de los DPBs, convirtiéndolos en posibles marcadores de diagnóstico. Clínicamente, la concentración pleural de PF4 y la capacidad del DPM de inducir la NETosis se asociaron independientemente con un un mal pronóstico en pacientes con DPM derivado de adenocarcinoma pulmonar. Malignant pleural effusion (MPE) is defined as the significant accumulation of pleural fluid accompanied by tumor cells. It is a common complication associated with advanced lung cancer; in particular, adenocarcinoma. It is related to a poor prognosis and treatments are rather palliative. Despite having several diagnostic techniques, it is estimated that around 20% of cases remain undiagnosed or are misclassified. The analysis of the molecular and cellular composition of the pleural fluid can be useful to discover new biomarkers that confer a more accurate diagnosis of MPE or predict the progression of the disease. The MPE constitutes a unique milieu for studying the interactions between tumor and immune cells. There is evidence of increased anti-inflammatory molecules in MPE, such as TGF-B and IL-10, suggesting an immunosuppressive environment. Factors secreted by platelets also play an important role in promoting tumor growth and dissemination. The main aim of the thesis was to characterize MPE at a cellular, molecular and functional level to identify molecules involved in the modulation of the immune response, especially those soluble factors derived from platelets. The clinical aim was to determine the diagnostic and/or prognostic value of altered immunomodulatory factors in MPE. We collected pleural fluids from lung adenocarcinoma patients (MPE; n=47) and pleural fluids from patients with congestive heart failure (HF) (benign pleural effusions (BPEs); n=25), as a control group. To study the effect of MPE on T lymphocyte and neutrophil functions, we designed an in vitro culture model with pleural fluids to simulate the MPE tumor microenvironment. The results showed that molecular composition and associations between the immunomodulatory factors of the pleural fluids vary depending on the etiology. MPE is enriched in platelet-derived factors, such as TGF-B, PF4, P-selectin, and VEGF, compared to BPEs. We observed that PF4 was implicated in the suppression of the T lymphocyte response observed in MPE cultures. High pleural levels of this molecule were related to lower activation, proliferation, and cytotoxic activity of CD4+ and CD8+ T lymphocytes. In addition, T lymphocytes stimulated in the presence of VPMs acquired an anti-inflammatory phenotype, with increased IL-10 production. The high PF4 content of MPE was partially due to increased local production by pleural fluid cells, including activated T lymphocytes, although they weren't the main source. Despite not detecting a significant number of platelets, it cannot be ruled out that platelet microparticles could be the main route of entry.

[cat] INTRODUCCIÓ: La bronquiolitis és la infecció més comú del tracte respiratori inferior en lactants i principal causa d'ingrés hospitalari en els menors d'1 any. El diagnòstic és fonamentalment clínic. Actualment no hi ha un gold estàndard per valorar el pronòstic ni la gravetat. Per a un correcte maneig d'aquests pacients és necessari una escala clínica de gravetat fiable, de fàcil ús i el més objectiva possible. L'escala de gravetat de bronquiolitis de Sant Joan de Déu (BROSJOD score) es va descriure l'any 1999, però mai havia estat validada en la nostra població. D'altra banda, l'ús generalitzat del tractament antibiòtic en els pacients afectes de bronquiolitis obliga als professionals a buscar la millora de les eines diagnòstiques. Els estudis referents a l'ús de la procalcitonina (PCT) com a marcador diferencial de sobreinfecció bacteriana són encoratjadors per seguir en aquesta línia d'estudi i un protocol basat en aquest biomarcador podria disminuir la taxa de tractament antibiòtic en els pacients afectes de bronquiolitis greu. MATERIAL I MÈTODES: Es van dissenyar 2 estudis prospectius i observacionals, un per a la validació de l'escala BROSJOD i l'altre per veure la disminució de l'exposició a antibiòtics després de l'aplicació d'un protocol basat en la procalcitonina en pacients afectes de bronquiolitis ingressats en una unitat de Cures Intensives Pediàtriques. RESULTATS: Els tests estadístics per a la validació del BROSJOD van resultar molt bons i es van definir uns nous punts de tall que milloraven la capacitat de bona classificació i de predicció de l’estat del pacient. La taxa global d’antibiòtics va ser del 79,9% i va diferir en els 2 períodes, pre i post-implementació del protocol basat en PCT (88,2% vs 72,13%, p=0,003), a pesar de no haver-hi diferències estadístiques en el nombre d’infeccions bacterianes invasives confirmades. En aquestes, el nombre de pacients on es va desescalar el tractament antibiòtic va ser estadísticament superior en el segon període (22,3% vs 34,5%, p=0,005). La durada total del tractament antibiòtic també va ser diferent entre els períodes (8,65 ± 4,8 dies vs 5,05 ± 3,18 dies, p=0,023), sense observar-se complicacions associades. CONCLUSIONS: L'escala de valoració de bronquiolitis de l’hospital Sant Joan de Déu (BROSJOD score) és una eina útil per a la classificació de la gravetat dels pacients afectes de bronquiolitis aguda en la població pediàtrica, amb uns nous punts de tall encara millors. A més, té capacitat pronòstica de l’evolució dels pacients en quant a necessitat de ventilació mecànica i necessitat d’ingrés a la Unitat de Cures Intensives Pediàtriques. La procalcitonina és un biomarcador útil per a guiar el desescalat antibiòtic. El protocol guiat per PCT condueix a un descens en l’administració d’antibiòtics i disminueix també la durada del tractament antibiòtic dels pacients afectes de bronquiolitis ingressats en una Unitat de Cures Intensives Pediàtriques., [eng] INTRODUCTION: Bronchiolitis is the most common lower respiratory tract infection in infants and the main cause of hospital admission in children younger than 1 year. The diagnostic is fundamentally clinical. Currently, there is no gold standard to assess prognosis or severity. For the correct management of these patients, a clinical score of reliable severity is required, which is easy to use and as objective as possible. The Sant Joan de Déu bronchiolitis severity score (BROSJOD score) was described in 1999, but had never been validated in our population. On the other hand, the widespread use of antibiotic treatment in patients with bronchiolitis forces professionals to seek improvement in diagnostic tools. Studies regarding the use of procalcitonin as a differential marker of bacterial superinfection are encouraging to continue in this line of study and a protocol based on this biomarker could decrease the rate of antibiotic treatment in patients with severe bronchiolitis. MATERIAL AND METHODS: Two prospective and observational studies were designed, one to validate the BROSJOD score and the other to see the decrease in exposure to antibiotics after applying a protocol based on procalcitonin in patients with bronchiolitis admitted to a Pediatric Intensive Care Unit. RESULTS: The statistical tests for the validation of BROSJOD were very good and new cut-off points were defined. The global rate of antibiotics differed in the periods studied, pre and post-implementation of the protocol (88.2% vs. 72.13%, p = 0.003) as well as the total duration (8.65 ± 4.8 days vs. 5, 05 ± 3.18 days, p = 0.023), without observing associated complications. CONCLUSIONS: The BROSJOD score is a useful tool for classifying the severity of patients suffering from acute bronchiolitis, with new even better cut points. The antibiotic rate in patients with severe bronchiolitis can be decreased with a protocol based on procalcitonin.

[cat] En la pràctica clínica habitual no és infreqüent trobar pacients pediàtrics amb rinitis al·lèrgica persistent (PER) que són derivats al servei d’ Otorrinolaringologia per manca de resposta al tractament mèdic. Per aquest motiu, es va decidir estudiar els factors de risc associats a la manca de resposta al tractament mèdic en nens i adolescents amb PER moderada i greu, especialment les alteracions anatòmiques intranasals. Segons la resposta al tractament mèdic es van avaluar i comparar dos grups de pacients, els responedors (R) i els no responedors (NR). Els pacients pediàtrics amb PER van ser estudiats prospectivament després de rebre tractament amb corticoides intranasals (fluticasona o mometasona) durant almenys 2 mesos consecutius. La gravetat de la PER va ser estratificada amb la classificació ARIA-m. Segons l'edat, els pacients es van estratificar en nens (6-11 anys) i adolescents (12-17 anys). Els símptomes nasals es van avaluar mitjançant una EVA (0-10 cm) i l’EVA total dels símptomes nasals es va utilitzar per definir la resposta (EVA ≤5 cm) o la resistència (EVA >5 cm) al tractament mèdic. Les alteraciones anatòmiques nasals van ser evaluades mitjançant un endoscopi flexible de 2,4 milímetres i van ser classificades en obstructives o no obstructives. El grup NR va presentar una major prevalença de dismòrfia septal obstructiva (45,3% vs. 11,4%; p=0,0002) i d’hiperplàsia de cornets obstructiva (64,0% vs. 0%; p=0,00001) que el grup R. L’exploració mitjançant endoscòpia nasal demostra que gairebé el 90% dels pacients pediàtrics amb PER que no responen al tractament mèdic tenen algun dels 7 tipus de dismòrfia septal (DS). Les DS anteriors unilaterals i bilaterals estan fortament associades amb una mala resposta al tractament mèdic, una major gravetat de la rinitis i una puntuació superior en EVA d’obstrucció nasal. A més, prevalença de PER greu va ser major en el grup NR que en el grup R i el bon control de l'asma es va associar amb una probabilitat de millora de la PER amb el tractament mèdic. La qualitat de vida (QdV) es va evaluar mitjançant qüestionaris específics per RA, el PRQLQ per als nens i el AdolQRLQ per adolescents. Els pacients NR van presentar una major afectació de la QdV que els responedors tant en adolescents com en nens. Així mateix, la presència d'una dismòrfia septal obstructiva, d'una hiperplàsia de cornets obstructiva i de totes dues alhora es va associar amb una pitjor qualitat de vida en els adolescents. Respecte a les comorbilitats, la presència de conjuntivitis va afectar negativament la QdV dels nens i dels adolescents. Addicionalment, vam trobar una forta correlació entre els símptomes mesurats amb l’EVA i la puntuació global de QdV dels dos grups d’edat. Per últim, la presència d’hipòsmia es va associar amb un major risc de patir PER greu i de resistència al tractament mèdic. D'altra banda, el bon control de la RA es va associar inversament amb la hipòsmia. L’EVA d'olfacte va ser pitjor en els NR o en aquells pacients amb hiperplàsia de cornets obstructiva i amb PER greu. Com a conclusió final, considerem que cal incloure l'endoscòpia nasal, l’escala visual analògica de símptomes nasals, sobretot la pèrdua de l’olfacte, i la classificació de gravetat ARIA modificada tant en la pràctica clínica diària com en els futurs protocols d’estudi clínic de la rinitis al·lèrgica en pediatria així com en les guies nacionals i internacionals. Són eines senzilles, ràpides de fer i molt valuoses per al maneig dels pacients pediàtrics amb rinitis al·lèrgica ja que permeten donar un millor diagnòstic, avaluar la millor opció terapèutica (mèdica i/o quirúrgica) i, en conseqüència, millorar la seva qualitat de vida., [eng] In clinical practice it is common to find pediatric patients with persistent allergic rhinitis (PER) who are referred to Otorhinolaryngology due to lack of response to medical treatment. Our objective was to assess the risk factors associated with the lack of response to medical treatment in children and adolescents with moderate and severe PER, especially nasal obstructive disorders (NOD). According to the response to medical treatment, two groups of patients, the responders (R) and the non-responders (NR), were evaluated and compared. The patients were studied prospectively after receiving treatment with intranasal corticosteroids for at least 2 consecutive months. The severity of the PER was stratified by the ARIA-m classification. According to age, patients were divided into two groups: children (6-11 years) and adolescents (12-17 years). Nasal symptoms were assessed by the visual analogue scale (VAS), and the total VAS of nasal symptoms was used to define the response (VAS ≤5 cm) or resistance (> 5 cm) to medical treatment. NOD were evaluated by flexible endoscopy. The NR group presented a higher prevalence of obstructive septal deformity and severe inferior turbinate enlargement when compared with the R group. Higher septal deformity and turbinate enlargement scores were strongly associated with treatment refractoriness. The prevalence of severe PER was also higher for the NR group. Higher asthma control scores were associated with the probability of treatment-induced improvement. Quality of life (QoL) was assessed using specific questionnaires for RA, the PRQLQ for children and the AdolQRLQ for adolescents. The NR patients presented a greater involvement of the QOL than the R patients in both adolescents and children. Likewise, the presence of obstructive DS, obstructive turbinates hyperplasia and both at the same time was associated with a worse QOL in adolescents. Finally, the presence of hyposmia was associated with an increased risk of severe PER, turbinate hyperplasia and resistance to medical treatment. On the other hand, good control of RA was inversely associated with hyposmia. In conclusion, medical therapy refractoriness in pediatric PER patients was associated with the presence of nasal obstructive disorders, impaired QoL and hyposmia. In those patients, ENT examination will facilitate an early NOD diagnosis in order to indicate potential corrective surgery.

Introducció. Les tècniques quirúrgiques emprades en el tractament de les lesions tumorals benignes de la glàndula paròtide han evolucionat de forma important en els darrers 50 anys, essent actualment diverses i amb una nomenclatura confusa i poc clarificadora respecte a l'extensió de les reseccions dutes a terme. S’identifica per tant la necessitat de plantejar un sistema d'estandarització dels termes i nomenclatura emprats per referir-se a aquests tipus de cirurgia. La classificació "Sant Pau", que segmenta el volum glandular en nivells parotidis, és un sistema informatiu, exhaustiu, additiu i simple que permet definir l'extensió de les reseccions realitzades per aquest tipus de tumors. Objectius. La present tesi doctoral consta de dues parts: l'objectiu principal de la primera part consisteix en la caracterització anatòmica dels nivells plantejats en la classificació Sant Pau, establint-ne el seu tamany i relacions amb altres estructures, principalment el nervi facial. Els objectius principals de la segona part són determinar si exiteix una correlació entre l'extensió de les reseccions (definida a partir de la classificació Sant Pau) i les complicacions postquirúrgiques associades a aquestes tècniques, així com descriure l'evolució en l'extensió de les reseccions realitzades al llarg de les tres darreres dècades. Materials i mètodes. L'estudi anatòmic s'ha realitzat a partir de 19 disseccions en cadàver per tal de determinar les dimensions i paràmetres pertinents. L'estudi clínic s'ha realitzat a partir de l'anàlisi clínica de 248 intervencions sobre lesions tumorals benignes de paròtide, recollides en una base de dades específica de l'Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau de Barcelona. Resultats. S'han descrit les dimensions en alçada, amplada i profunditat dels 5 nivells parotidis, així com el seu pes absolut i relatiu al pes total. El nivell II és el més voluminós, representant el 40-50% del total, seguit dels nivells I i III que suposen al voltant del 20%. Exceptuant les branques bucals, les branques temporofacials es situen sempre entre els nivells cranials, mentre que les branques cervicofacials es situen sempre entre els nivells caudals. Les branques bucals es poden situar entre els nivells cranials, caudals o be entre ambdós. El pla de ramificació del nervi facial és superficial al pla venós en un 73,7 % de les disseccions. El conducte de Stensen es situa sempre més caudal que el tronc del nervi facial. S'ha observat com algunes complicacions postoperatories, com la disfunció del nervi facial, els defectes estètics i l'aparició d'hematomes, presenten una correlació estadísiticament significativa amb la extensió resecada quan aquesta es codifica o defineix a partir del nombre de nivells resecats (Classificació de Sant Pau). Altres complicacions com la formació de seromes o les parestesies del pabelló auricular no han presentat una correlació amb la extensió resectiva. Conclusions. S'han establert els valors mitjos de les dimensions i pesos absoluts, així com el tamany relatiu dels diferents nivells proposats en la classificació. També s'han determinat les relacions d'aquests nivells amb les ramificacions del nervi facial i altres estructures relacionades amb la glàndula. En l'aspecte clínic, s'observa com les indicacións parcials o limitades a un sol nivell (parotidectomies parcials) han augmentat en les darreres dues dècades. S'ha pogut observar una relació entre l'aparició de certes complicacions i seqüeles postquirúrgiques i l'extensió de les parotidectomies quan aquestes es classifiquen segons els nivells parotidis resecats., Introduction. Surgical techniques used in the treatment of benign tumoral lesions of the parotid gland have evolved significantly over the past 50 years, being at the moment quite diverse and named under a confusing nomenclature that does not help in clarifying the extent of resection carried out. The need for a system of standardization of the terminology and nomenclature used to refer to these types of surgery is therefore identified. The "Sant Pau classification", which segments the parotid gland volume in different levels, is an informative, comprehensive and simple system that makes it possible to define the extent of the resections performed for these types of tumours. Objectives. The present doctoral thesis has two parts: the main objective of the first part consists in the anatomical characterization of the levels defined in the Sant Pau classification, describing its size and relationships with other structures, mainly the facial nerve. Two objectives of the second part are to correlate the extension of the resections defined with the "Sant Pau classification" with the surgical complications and sequelae associated with these techniques, as well as to observe the evolution of the extent of resection carried out over the past three decades. Materials and methods. The anatomical study was carried out in 19 cadaver dissections in order to determine the dimensions and relevant parameters. The clinical outcome has been carried out from the clinical analysis of 248 interventions on benign tumours of parotid lesions, with data collected in a specific database of the Hospital de la Santa Creu and Sant Pau in Barcelona. Results. The dimensions in height, width and depth of the 5 parotid levels have been described, as well as their absolute weight relative to the total weight. Level II is the most bulky, representing 40-50% of the total, followed by the levels I and III that account for around 20%. Except buccal branches, the temporofacial branches are always located between the cranial levels, while the cervicofacial branches are always located between the caudal levels. The buccal branches can be placed between the cranial levels, caudal levels or between both. The facial nerve branching plane is superficial to the venous plane in 73,7% of the disections. Stensen's duct is always found caudal to the facial nerve trunk. It has been observed how some postoperative complications, such as dysfunction of the facial nerve, aesthetic defects and post-surgical haematoma, present a statistically significant correlation with the resected extension, when this is coded or defined as number of resected levels (Sant Pau Classification). Other complications such as serome formation or auricular paraesthesiae have not presented a correlation with the resective extension. Conclusions. The average values for the absolute dimensions and weights have been established, as well as the relative size of the different levels proposed in the classification. The relationships of these levels with the ramifications of the facial nerve and other structures related to the gland have been described. In the clinical aspect, it has been observed an increase in the indication of partial resections or those limited to one level (partial parotidectomies) in the last two decades. We observed a relationship between the appearance of some postoperative complications and sequelae and the extension of the parotidectomies when these are classified by the number of parotid levels resected.

Aquesta tesis doctoral està dividida en tres estudis on s’estudia la PNEUMÒNIA AGUDA DE LA COMUNITAT EN L’ADULT (PAC); des de l’etiologia fins als biomarcadors genètics de l’hoste que l’afavoreixen. ESTUDI 1: «Aetiology of community-acquired pneumonia among adults in an H1N1 pandemic year: the role of respiratori viruses» — El primer objectiu de la tesis doctoral s’avalua la capacitat de millora en el diagnòstic etiològic de la PAC per mitjà de l’ús sistemàtic d’una prova de PCR que permet identificar els principals virus patògens implicats en la PAC. Així mateix es vol descriure l’etiologia i la forma de presentació clínica de la PAC en pacients admesos en un hospital d’aguts, comparant les característiques de la pneumònia bacteriana i les de la pneumònia viral. La primera conclusió es que L’S. pneumoniae segueix sent la causa més freqüent de PAC en el nostre medi a més expliquem com la PCR múltiple augmenta significativament la proporció de diagnòstics microbiològics i permet la identificació d’una infecció viral en més d’un terç dels casos. I finalment definim diferències en la forma de presentació clínica, la gravetat i els valors de la procalcitonina entre els pacients amb pneumònia viral i els que tenen pneumònia bacteriana, fet que podria ajudar a dissenyar les pautes de tractament empíric. ESTUDI 2: «Impact of vaccination on invasive pneumococcal disease in adults with focus on the immunosuppresed» —L’objectiu del segon estudi d’aquesta tesis es estudiar l’evolució de la incidència global i per serotips de la malaltia pneumococicca invasora (MPI) en adults (en especial en els immunodeprimits) abans i després de la introducció de la vacuna conjugada en la població infantil a la nostra àrea. Descrivim que en el nostre medi, caracteritzat per una implementació de la vacunació de la població infantil lenta i progressiva existeix una disminució de la incidència de l’MPI en els adults, tant ens els immunosuprimits com en els no immunosuprimits. Finalment concloem que atesa l’evolució dels serotips vacunals, la cobertura vacunal que ofereix la PCV13 en la població immunosuprimida pot arribar a ser subóptima al llarg dels propers anys. ESTUDI 3: «Genetic susceptibility to invasive pneumococcal disease» — El darrer estudi de la tesis identifica possibles associacions entre polimorfismes genètics en gens involucrats en la resposta immune innata del hoste i la susceptibilitat a la malaltia pneumocòccica invasora en la població adulta. Descrivim una associació entre diferents variants genètiques de citocines clau en la resposta immune innata, com la IL1R1, la IL4 i la IL10, així com els gens de IKB (NFKBIE, NFKBIA i NFKBIZ), i el risc de malaltia pneumocòccica invasora.

[spa] Las agudizaciones de la EPOC (AEPOC) aceleran la pérdida progresiva de función pulmonar, reducen la actividad física, empeoran la calidad de vida y aumentan el riesgo de muerte. Se ha observado que ciertos pacientes con EPOC poseen una susceptibilidad específica a las agudizaciones, presentando episodios recurrentes de AEPOC. Aproximadamente el 20% de los pacientes con EPOC que ingresan en el hospital por AEPOC experimentan un reingreso hospitalario por agudización en el período de 30 días tras el alta hospitalaria. El objetivo de la tesis es describir los factores de riesgo y la respuesta inflamatoria para el fracaso de tratamiento en los pacientes con hospitalización de la EPOC y para el reingreso a los 30 dias, así como evaluar el pronóstico a corto y largo plazo. En pacientes con EPOC agudizada ingresado en el hospital, la presencia de unos niveles elevados de PCR en sangre al ingreso y el uso de penicilinas y cefalosporinas, incrementan el riesgo de fracaso de tratamiento durante la hospitalización. Por otro lado, unos niveles elevados de PCR al alta, la presencia de diabetes y el antecedente de 2 o más agudizaciones el año previo son factores de riesgo para el reingreso hospitalario durante los 30 días posteriores al alta. Además, los pacientes con reingreso precoz presentan un peor pronóstico a corto y largo plazo, con mayor número de reingresos hospitalarios y mayor mortalidad., [eng] Chronic exacerbations of COPD (COPD) accelerate the progressive loss of lung function, reduce physical activity, worsen quality of life and increase the risk of death. It has been observed that certain patients with COPD have a specific susceptibility to exacerbations, presenting recurrent episodes of COPD. Approximately 20% of patients with COPD admitted to hospital due to AEPOC are readmitted for a new exacerbation in the 30-day period after hospital discharge. The objective of our work is to describe the risk factors and the inflammatory response for treatment failure in patients with COPD hospitalization and for patients readmitted at 30 days after discharge, as well as to evaluate the short and long-term prognosis. In patients with exacerbated COPD admitted to hospital, the presence of high levels of CRP in serum at admission and the use of penicillins and cephalosporins, increase the risk of treatment failure during hospitalization. On the other hand, high levels of CRP at discharge, the presence of diabetes and the history of 2 or more exacerbations the previous year are risk factors for hospital readmission during the 30 days after discharge. In addition, patients with early readmission have a worse short- and long-term prognosis, with a higher number of hospital readmissions and higher mortality.

Els pacients amb malaltia respiratòria crònica (MPOC) presenten manifestacions sistèmiques com disfunció muscular i alteracions nutricionals. Aquests tenen impacte en la qualitat de vida i la mortalitat. La seva rellevància en altres patologies cròniques respiratòries com les bronquièctasis és desconeguda. Les bronquièctasis no associades a fibrosis quística (BQnoFQ) comparteixen diversos factors deleteris amb la MPOC. L’objectiu proposat fou descriure les manifestacions sistèmiques i l’estructura del vastus lateralis en pacients amb BQnoFQ. Es va avaluar la relació amb la capacitat d’exercici, l’activitat física i la qualitat de vida. Metodologia: es van incloure 29 pacients BQnoFQ i 8 voluntàries sanes. Es van mesurar variables antropomètriques, composició corporal (bioimpedància) qualitat de vida (qüestionari Quittner), activitat física (acceleròmetres), capacitat d’exercici (prova de marxa de 6 minuts), funció respiratòria i força muscular respiratòria i perifèrica. A més, es van realitzar biòpsies obertes del vastus lateralis en 21 pacients i en les 8 voluntàries sanes per analitzar els signes estructurals de dany-regeneració i determinar el fenotip fibril·lar. Resultats: les pacients presentaven majoritàriament un patró obstructiu moderat, alteracions nutricionals, disminució en la capacitat d’exercici i en l’activitat física comparades amb les controls. També la força dels músculs, sobretot d’extremitats inferiors va ser menors en el grup de les pacients, malgrat que no es van trobar alteracions estructurals rellevants en el vastus lateralis. Conclusió: En pacients amb BQnoFQ s’ha observat disfunció muscular perifèrica que podria limitar les activitats de la vida diària i la capacitat d’exercici. Malgrat això, no s’observen canvis en el fenotip fibril·lar ni signes de dany muscular., Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) show skeletal muscle dysfunction and nutritional disorders. In such patients, systemic manifestations impact on quality of life and mortality. However, its relevance is unknown in other chronic respiratory diseases such as bronchiectasis, which interestingly shares some deleterious factors with COPD. Accordingly, our aim was to describe the systemic manifestations and skeletal muscle structure (vastus lateralis) in patients with non cystic fibrosis bronchiectasis (non- CF BCH), and their relationship with exercise capacity, physical activity and quality of life. Methods: Twenty-nine patients with non-CF BCH (all women) and 8 healthy females with similar age were recruited. Anthropometry, body composition (bioimpedance), health related quality of life (Quittner’s questionnaire), physical activity (accelerometers), exercise capacity (6-minute walking test), lung function, and respiratory and limb muscle functions were assessed in all subjects. In addition, open biopsies of the vastus lateralis were obtained to analyze structural signs of muscle damage/regeneration (McGowan method) and fiber phenotype. Results: Patients with non-CF BCH showed a moderate obstructive pattern, nutritional disorders, decreased exercise capacity and lower physical activity compared to controls. In addition, lower limb muscle strength was reduced in the group of patients. However, no structural changes were observed in their vastus lateralis samples. Conclusion: Patients with non-CF BCH show limb muscle dysfunction that could be involved in limiting their activities of daily living and exercise capacity. However, they do not depict changes in the basic structure of their quadriceps muscles.

L’any 2005 el Servei d’Al·lèrgia de la Fundació Althaia realitza l’activitat assistencial exclusivament a l'Hospital Sant Joan de Déu de Manresa. Davant l’increment de la demanda assistencial es realitza una anàlisi del funcionament del servei i es dissenya un pla estratègic (PE) pel període 2005-2010. Objectiu: L’objectiu principal del treball és valorar l’impacte de l’aplicació del PE a nivell del funcionament i organització del servei així com de la rendibilitat, productivitat i qualitat assistencial. Material i mètodes Estudi descriptiu, retrospectiu que avalua el funcionament del servei d’al·lèrgia. S’analitza la situació inicial i es dissenya el PE. S’estableixen indicadors per realizar una anàlisi comparativa després de l’aplicació del PE. Resultats El PE ha permès crear una xarxa assistencial entre centres (Manresa, Igualada, Andorra) i nivells assistencials (atenció hospitalària/primària). Els indicadors mostren un increment de l’activitat assistencial (primeres visites 34%, visites successives 29%, hospitals de dia 51%), major índex de resolució (de 2.87 a 2.44), reducció del temps d’espera. L’anàlisi econòmica indica un increment dels costos directes que es justifiquen per l’augment d’activitat i del territori al que es dóna assistència així com de la complexitat dels pacients atesos. Conclusions Amb l’aplicació del PE s’ha establert un sistema de treball en xarxa que ha permès: 1) ampliar el territori al que es dóna assistència, augmentat l’activitat total i la capacitat de resolució, 2) ajustar la patologia atesa segons complexitat/gravetat en diferents nivells assistencials, 3) optimitzar els recursos humans existents, 4) millorar la qualitat assistencial, 5) racionalitzar la despesa i 6) crear un nucli de coneixement amb la centalització d’al·lergòlegs que possibilita realitzar a més a més d’activitat assistencial, activitat investigadora i docent .

Upper respiratory tract infections (URTIs) are the most common infections in children, their aetiology is mostly viral and their evolution is self-limiting. Antibiotic prescription is still very high in these infections, increasing the risk of resistance and secondary effects. Several studies have shown that certain signs and symptoms, as well as features from the physician, the patient and their family, can influence in antibiotic prescription. Objectives: To determine if clinical criteria such as high fever or tonsillar exudate increase antibiotic prescription in children. Social and economical factors that could lead to higher prescription will also be assessed. Participants: Children from 0 to 14 years with an URTI, visited at any Primary Health Care Centre in Tarragona, Spain, from October 2015 to March 2016. Children diagnosed with epiglottitis, or children with either symptoms or a diagnosis of a lower respiratory tract infection will not be included. Methods: This is a cross-sectional study in which the physician uses a template to fill in the clinical criteria observed on each patient. Other questionnaires are also used, filled in by the child’s family and by the own physician. Expected results: A positive association between high fever, tonsillar exudate and higher antibiotic prescription is expected. Expectation of antibiotics by the child’s family and persistence of symptoms are other criteria expected to increase antibiotic prescription. Key words: Upper respiratory tract infection, antibiotics, antibiotic use, children, paediatrics. Les infeccions de vies respiratòries altes (IVRA) són les infeccions més freqüents en l’edat pediàtrica, d’etiologia majoritàriament vírica i d’evolució autolimitada. La prescripció antibiòtica segueix sent molt elevada en aquest grup d’infeccions, augmentant el risc de resistències i els efectes secundaris. Diversos estudis han mostrat que hi ha certs signes i símptomes, 4 així com característiques del metge prescriptor o del pacient i la seva família, que poden influir en que s’acabi prescribint un antibiòtic. Objectius: Determinar si certs criteris clínics com la febre alta o l’exudat amigdalar incrementen la prescripció antibiòtica en el pacient pediàtric. També s’analitzaran factors econòmics i socials que poguessin portar a un augment de la prescripció. Participants: Nens i nenes de 0 a 14 anys que presentin una IVRA, visitats a qualsevol Centre d’Atenció Primària de la ciutat de Tarragona entre octubre de 2015 i març de 2016. No s’inclouran a l’estudi els nens amb símptomes o diagnòstic d’infecció de vies respiratòries inferiors, o els nens amb diagnòstic d’epiglotitis. Mètodes: Es tracta d’un estudi transversal en el que el metge ha d’omplir una plantilla amb criteris clínics observats en cada pacient. També s’utilitzen un qüestionari pels familiars del nen i pel metge. Resultats esperats: S’espera trobar una associació positiva entre la febre alta i l’exudat amigdalar i l’augment de prescripció d’antibiòtics, així com un augment de prescripció amb altres criteris, com la demanda d’antibiòtic per part dels acompanyants o la persistència dels símptomes.

Introducció: Avui en dia, el diagnòstic de FQ es basa fonamentalment en la prova de la suor i l’estudi de les mutacions CFTR. Les formes no clàssiques i les formes monosimptomátiques de FQ com les bronquièctasi poden tenir una prova de la suor normal o dubtosa i una o cap mutació de la CFTR. Per poder realitzar el diagnòstic de FQ en aquests malalts, s’aconsella utilitzar una prova funcional de la CFTR que demostri “in vivo” de manera fiable el funcionament de la CFTR. La prova descrita darrerament i més fiable es la mesura de la diferència de potencial nasal (DPN). Objectius: s’han dividit en dos grans grups. En primer lloc establir els criteris de formació d’un tècnic, constatar la repetibilitat de la prova, determinar la sensibilitat (S), especificitat (E), valor predictiu positiu (VPP) i valor predictiu negatiu (VPN), establir i determinar els valors de referència en el nostra medi. El següent gran objectiu es establir si la DPN pot confirmar o excloure el diagnòstic de FQ o disfunció de CFTR en els malalts amb bronquièctasis difuses i prova de la suor no patològica i si la DPN basal pot ser útil com a prova de cribratge en pacient s amb bronquièctasi difuses. Material i Mètodes Poblacions estudiades: Controls sans no portadors de mutacions CFTR; Fibròtics quístics (FQ clàssica); Pacients adults amb bronquièctasis ; Individus sans portadors d’una mutació de CFTR. Instrumentalització: prova de la suor, mesura de la diferència de potencial nasal (basal i després de la irrigació amb diferents solucions- amilorida, solució lliure de clor i isoproterenol), estudi genètic. Resultats: població: es varen estudiar respectivament 14, 17, 112 i 30 individus Primer estudi: El nostre tècnic ha fet 352 determinacions; repetibilitat de la tècnica: s’ha obtingut un coeficient de correlació intraclasse de 0.857. Comparant amb la prova de la suor, la DPN va mostrar una S: 91.7%; E: 80%; VPP: 78%; VPN: 92,3% i es van establir els valors de referència pel nostre laboratori. L’estudi de la DPN (basal més irrigació amb les diferents solucions) va mostrar que la darrera mesura, després de la irrigació amb isoproterenol un increment de DPN entre 1 i 11 mV,permetia diagnosticar de FQ malalts amb BD i prova de la suor no patològica. Un 82% d’aquests malalts tenien mutacions considerades de menor severitat. Conclusions: Hem comprovat que un tècnic que relaitzi 350 mesures està ensinistrat per fer la tècnica. La repetibilitat de la tècnica fou excel·lent, la qual cosa permet establir valors de referència per un laboratori en concret. La determinació de la DPN en pacients afectes de BD no filiades permet el diagnòstic de FQ. Els nostres resultats aconsellen la implementació de la mesura de la DPN basal en el algoritme diagnòstic de la FQ., Introduction: nowadays, the diagnosis of Cystic Fibrosis (CF) is based on the sweat test and the presence of characteristic mutations. Non classical forms as well as monosymptomatic patients of CF such as difuse bronchiectasis can have a sweat test normal or mildly altered and one or none mutation of the CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) gen. To achieve a diagnosis of CF, a functional test that shows “in vivo” the activity of the CFTR is recommended. The most recent and reliable test implemented is the measurement of the nasal potential difference (NPD). Objectives: they were divided into two groups. The first one pretended to establish the criteria for the training of a technician to state the repeatability of the test, determine the sensitivity (S), specificity (E), positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV) and establish the reference values of the technique in our environment. The second objective was to evaluate whether the NPD meaurement can confirm or exclude the diagnosis of CF and/or CFTR dysfunction in patients with diffuse bronchiectasis and normal sweat test as well as to establish its usefulness as a screening test in patients with diffuse bronchiectasis. Material and Methods: Population: controls healthy without any mutation of the CFTR; Classic CF (carrying two CFTR mutations); Adult patients with diffuse bronchiectasis; Healthy individuals carrying a mutation of CFTR. Interventions: sweat test, measurement of nasal potential difference (baseline and after irrigation with different solutions: amiloride, chlorine-free solution and isoproterenol), genetic study. Results: population: 14, 17, 112 and 30 individuals were respectively studied. First study: Our technician performed 352 determinations; Repeatability of the technique: an intraclass correlation coefficient (ICC) of 0.857 was obtained. Comparing with the sweat test, the DPN showed a S: 91.7%; E: 80%; PPV: 78%; NPV92.3%. We could establish the reference values of the NPD technique for our laboratory. Second study: the different NPD measurements (the baseline and those obtained after irrigation with different solutions) showed that the last measurement, the one obtained after irrigation with isoproterenol, in the group of patients with and increment of NPD values between 1 and 11 mV allowed a diagnosis of CF in patients with diffuse brionchiectasis and a normal sweat test. Eighty two percent of this group of patients had CFTR mutations, most of which considered of less severity. Conclusions: We have found that a technician training is achieved after 350 NPD measurements. The repeatability of the technique was excellent, allowing to establish reference values for a particular laboratory. The measurement of NPD in patients with diffuse bronquiectasis allows a diagnosis of CF. Our results recommend the implementation of the NPD measurement for the diagnosis of CF.

INTRODUCCIÓ: L’hèrnia diafragmàtica congènita (HDC) és una malformació molt greu, amb una mortalitat que supera el 50% de tots els casos. Les causes principals de mort són la hipoplàsia pulmonar i la hipertensió pulmonar persistent. La hipoplàsia pulmonar es deu a un compromís en el desenvolupament del pulmó, que és més petit, té menys ramificacions bronquials i unitats alveolars. La hipertensió pulmonar es produeix perquè el nombre de vasos pulmonars està disminuït, són més gruixuts i muscularitzats i més sensibles als diferents estímuls, com ara la hipoxèmia. Els models animals d’HDC han demostrat que el tractament fetal de la malformació indueix la maduració dels espais aeris i l’estructura vascular del pulmó. Aquests dos efectes, s’assumeix, tindrien lloc en paral·lel. El mal pronòstic de molts fetus amb HDC ha fet que el tractament prenatal de la malformació ja sigui una realitat. L’únic tractament fetal de l’HDC acceptat en aquests moments és l’oclusió traqueal (OT). HIPÒTESIS I OBJECTIU: Aquest treball parteix de la hipòtesi que, en un model d’hèrnia diafragmàtica en conill, el tractament amb OT traqueal tardana reverteix la hipoplàsia pulmonar i disminueix la hipertensió pulmonar que presenten els fetus amb HD no tractats. De forma més concreta pretenem demostrar que en el model d’HD en conill: 1. L’OT tardana millora el tant desenvolupament dels espais aeris com el vascular. En conseqüència, els nounats amb una HD tractada amb OT presentaran una situació neonatal inicial més satisfactòria. 2. Hi ha una correlació entre els valors dels paràmetres morfològics que estimen la hipoplàsia pulmonar, els paràmetres histològics suggestius d’hipertensió pulmonar, les mesures hemodinàmiques sobre els fetus vius i l’avaluació funcional neonatal. MATERIAL I MÈTODE: S’ha emprat el model d’HDC en conill, en què l’HD es crea el dia 23 de gestació i l’OT, el 28 (la gestació del conill dura 31 dies). S’han definit dos grups d’estudi: HD (hèrnia diafragmàtica) i OT (HD tractats amb OT). El dia 30 de gestació es van fer mesures hemodinàmiques de l’artèria pulmonar sobre els fetus vius (índex de pulsatilitat i fracció de sang en moviment). Els animals es recolliren poc després per cesària. S’ha estudiat la morfometria dels pulmons (quocient entre el pes pulmonar i el fetal i recompte alveolar radial) i s’ha mesurat el gruix de la capa muscular de les arterioles. També s’han recollit animals no tractats perquè serveixin com a estàndard de normalitat. RESULTATS: Els animals del grup HD (n=9) tenen els pitjors paràmetres hemodinàmics. Alhora, els seus pulmons són els més hipoplàstics i els que tenen les arterioles més gruixudes. Els animals del grup OT (n=10) reverteixen tots aquests efectes. Llevat d’una correlació entre el recompte alveolar radial (mesura d’hipoplàsia pulmonar) i l’índex de pulsatilitat destaca un patró d’absència de correlació entre les respostes vasculars i de maduració dels espais aeris després de l’OT. CONCLUSIONS: 1. En els fetus amb HD tractada amb OT milloren les característiques del flux vascular pulmonar (disminueixen les resistències i augmenta la perfusió pulmonar); els espais aeris pulmonars maduren; paral·lelament, també s’observa una maduració vascular pulmonar. Per tot plegat, els nounats amb HD sotmesos a OT neixen amb avantatge respecte els que no s’han tractat. 2. L’OT és el gatell que desencadena tots aquests efectes. Hi ha una correlació pobra entre ells, ja que les respostes no són proporcionals entre si. És més, en bona part, es produeixen de forma independent les unes de les altres. El mecanisme subjacent que permet explicar la manca de correlacions ha de ser l’estimulació de vies metabòliques reguladores independents per a la maduració vascular pulmonar, la maduració de les vies respiratòries i potser la resposta hemodinàmica dels vasos pulmonars., BACKGROUND: In animal models of congenital diaphragmatic hernia (CDH), tracheal occlusion (TO) has induced maturation of both airway spaces and vascular structures. Airway and vascular response to TO are assumed to occur in parallel. This study aims to describe and measure the relationship between airway and vascular maturation induced by TO. MATERIALS AND METHODS: A rabbit model of CDH on gestational day (GD) 23 and TO on GD28 (term=GD31) has been used. Two study groups have been defined: DH (diaphragmatic hernia) and TO (DH treated with TO). Blood flow data of the pulmonary artery (pulsatility index and fractional moving blood volume) were ultrasonographically measured at GD30. Animals were collected on GD30. Lung morphometry consisted of radial alveolar count (RAC) and arterial muscular thickness (AMT). RESULTS: Animals in group DH (n=9) had the worst hemodynamic parameters; their lungs were hypoplastic and had the thickest arterial muscular layer. Animals in group TO (n=10) had reversed all these effects. There were no correlations among hemodynamic, airway and vascular parameters, except for RAC and pulsatility index (r=-0.528, p=0.043). CONCLUSION: Airway and vascular maturation after TO appear to be independent effects. Tracheal occlusion could trigger several pathways that would separately regulate airway and vascular response.

El treball d’aquesta tesi consisteix en proporcionar una visió global dels pacients amb Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica (MPOC) i avaluar l’efectivitat d’un programa d’educació mèdica integral dirigit als professionals sanitaris d’Atenció Primària de Salut (APS) comparat amb la pràctica habitual. Aquesta tesi fa una incursió en el diagnòstic, el maneig i l’estat de salut dels pacients amb MPOC i pretén aportar a través de tres estudis publicats en revistes d’impacte un coneixement més profund sobre l’ús de l’espirometria, l’impacte de programes d’educació integral en metges i infermeres dels pacients amb MPOC i l’evolució de la qualitat de vida dels pacients MPOC al llarg del temps dins l’àmbit d’APS. El primer estudi es dedica a conèixer l’estat d’utilització de l’espirometria en l’atenció dels malalts amb MPOC. Com a aportació més important indica la infrautilització de l’espirometria dins l’àmbit d’APS. La seva realització durant el seguiment no es va associar a unes pautes diferents de tractament ni a un abordatge més complet de la malaltia. A més, es va observar variabilitat significativa en la realització d’espirometries diagnòstiques entre els diferents centres d’APS. Tot i que darrerament s’ha difós molt l’ús de l’espirometria en el primer nivell assistencial, aquests resultats posen de manifest que l’espirometria continua sent infrautilitzada i que hi ha una necessitat d’Implementar programes per millorar l’ús de l’espirometria a l’APS. El segon estudi mostra que la implementació d’un programa d’educació integral en Atenció Primària dirigida als professionals de la salut, basat en l’aplicació de diferents estratègies i focalitzat en aspectes d’educació sanitaria recomanats per les Guies de Pràctica Clínica no va aconseguir els canvis esperats en la qualitat de vida dels pacients MPOC a l’any de seguiment. No obstant això, en aquest estudi es va observar un canvi de conducta en els professionals i en conseqüència una millora en el maneig clínic i en els estils de vida dels pacients tot i que no es va acompanyar de cap millora ni en l’evolució clínica ni en l’estat de salut dels malalts MPOC al cap d’un any de seguiment. Aquets resultats controvertits proporcionen nova evidencia sobre l’impacte en els pacients MPOC d’un programa d’intervenció dels metges i infermeres, i poden ajudar en el desenvolupament de futurs programes educatius per professionals sanitaris i pacients amb MPOC més efectius. Els resultats del tercer estudi indiquen que els pacients amb MPOC atesos a l’APS no presenten un deteriorament important en el seu estat de salut després d’un any de seguiment, quan es consideren globalment. Tot i així, hem detectat una gran variabilitat a nivell individual. Un terç dels pacients (36,7%) van presentar una millora clínicament rellevant de la seva QVRS, associada a l’inici de la polimedicació, visites al pneumòleg, dieta equilibrada, deixar de realitzar rehabilitació respiratòria, deixar de fumar, i no ser un exacerbador freqüent. D’altra banda, un altre terç (29,2%) dels pacients amb MPOC van presentar un empitjorament clínicament rellevant de la seva QVRS, associat a un increment dels símptomes i dels ingressos hospitalaris. El disseny de l’estudi va permetre observar que la incidència de determinats factors clínics i de tractament durant el seguiment influenciaven més la QVRS que no la seva persistència La valoració d’aquests canvis pot ajudar als professionals sanitaris a millorar l’atenció i satisfacció del pacient., The main aim of this PhD Thesis is to provide an overview of the patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and to evaluate the effectiveness of a comprehensive health education programme for primary health care (PHC) professionals compared with standard clinical practice. This thesis includes the results from 3 published articles that analyze three essential elements of COPD: diagnosis, management and health status of patients with COPD. The articles evaluate the actual use of spirometry, the impact on patients with COPD of comprehensive education programmes for health professionals and the progression of quality of life (QoL) of patients with COPD in the PHC setting. The main observation of the first study, which examined the actual use of spirometry for patients with COPD, is the underuse of spirometry in PHC. Moreover, the use of spirometry during follow up was not associated with changes in clinical management or with a more comprehensive approach to the disease. Also, a significant variability in the use of diagnostic spirometry was observed between primary care centres. Despite the recent expansion in the use of spirometry in PHC, the results of this study highlight the underuse of this technique and the need to implement programmes to improve the use of spirometry in PHC. The results of the second study show that the implementation of a comprehensive education programme for PHC professionals based on different strategies and health education as recommended in the clinical practice guidelines did not achieve the expected improvement in QoL for patients with COPD at 1-year follow up. Indeed, the change in attitudes of professionals that resulted in better clinical care and better patient lifestyle was not associated with significant improvements in the clinical progression or health status of patients with COPD. These conflicting results underline the need for more effective educational programmes for health professionals and COPD patients. The results of the third study indicate that the health status of patients with COPD does not significantly deteriorate after a year of follow up in PHC. However, a great individual variability was detected. Indeed, a third of the patients showed a significant improvement in their health-related quality of life (HRQoL), which was associated with the start of polymedication, visits to the respiratory medicine specialist and of a balanced diet and with stopping respiratory rehabilitation, quitting smoking and not being a frequent exacerbator. Another third of COPD patients showed a significant worsening in their HRQoL associated with an increase in symptoms and hospital admissions. The design of the study demonstrated that the incidence of some clinical symptoms had a greater impact on the HRQoL than their persistence. The results of this study will help health professionals to improve care and satisfaction for the patient with COPD.

El trabajo de tesis se presenta en la modalidad de publicación y compendio resumen de las investigaciones de las cuales ha formado parte el doctorando. Las publicaciones cumplen los criterios de inclusión para su presentación relacionados con el Factor de Impacto y en concordancia con las reglas en uso del Programa de Doctorado.1) Diaz-Conradi A, Calbo A, Cuchí E, Puig RG, Garcia-Rey C, Boada LT, et al. Impact of amoxicilin, associated or not with clavulanic acid, on pharyngeal colonization and selection of Streptococcus pneumoniae resistance in children under 5 years of age. Eur J Pediatr 2007; 166(5): 467-471El primer trabajo estudia la colonización nasofaríngea por Streptococcus pneumoniae y el impacto que la amoxicilina puede tener sobre ella. Para ello se elabora un estudio prospectivo en el que se recogen tres muestras de frotis nasofaríngeo a 134 niños menores de 5 años que acuden a urgencias con clínica de infección por S. pneumoniae.La colonización desciende a la mitad en la segunda muestra tras el tratamiento antibiótico, prevaleciendo serotipos resistentes a la penicilina, pero asciende en la 3ª muestra debido a recolonización, en la mitad de los casos por cepas "de novo". También observamos que a medida que aumenta la edad predominan los serotipos no vacunales que son, en general, sensibles a penicilina.2)E. Calbo, A, Díaz, E, Cañadell, F. Fábrega, S. Uriz, M. Xercavins, M.A. Moreno, E. Cuchi, M. Rodríguez-Carballeira and J. Garau. Invasive pneumococcal disease among children in a health district of Barcelona: early impact of pneumococcal conjugate vaccine. Clin Microbiol Infect 2006; 12: 867-872El segundo estudio se decidió iniciarlo tras detectar enfermedad invasiva neumocócica (EIN) en niños que habían recibido 2 ó más dosis de vacuna antineumocócica heptavalente conjugada. Se decidió estudiar los casos de EIN en la población infantil de Terrassa diagnosticados en los dos hospitales adscritos a la población. Para ello se dividió en 2 periodos, uno prevacunal (1999-2001) y otro posterior a la introducción de la vacuna (2002-2004). Se describen detalladamente 7 casos de EIN en niños menores de 5 años correctamente vacunados. Todos los serotipos aislados eran no vacunales salvo uno relacionado con la vacuna. Durante el periodo vacunal se observa un descenso de los serotipos vacunales así como un aumento de las neumonías bacteriémicas y empiemas.INTRODUCCIÓN:El principal reservorio de S. pneumoniae es la nasofaringe de los niños. Ello conlleva un alto índice de contagio en colegios y guarderías y la posibilidad de producir enfermedad neumocócica cuando se altera el balance huésped-patógeno(1,2) Algunos estudios hablan hasta de un 90% de colonización debido a la alta susceptibilidad en niños pequeños debido a las condiciones higiénicas propicias así como las sobreinfecciones respiratorias virales que alteran la inmunidad del huésped(3). De todos ellos el 40% son resistentes a penicilina(4,5). El tratamiento antibiótico es capaz alterar la flora nasofaríngea y seleccionar cepas resistentes al tratamiento empleado que a su vez pueden producir enfermedad neumocócica o contagiar a otro huésped(6). Desde el año 2001 la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente (VACH) está disponible en España. En otros países ha conseguido reducir la incidencia de enfermedad invasiva neumocócica (EIN) causada por los serotipos incluidos en su formulación en niños menores de 2 años así como disminuir el porcentaje de portadores nasofaríngeos por cepas resistentes a penicilina (7-9). La eficacia de esta vacuna en nuestro país dependerá de la tasa de vacunación, de la incidencia de serotipos no vacunales y probablemente se vea influenciada también por el uso de antibióticos en un área específica(7)HIPÓTESIS:1. El tratamiento antibiótico puede alterar la flora de la nasofaringe seleccionando los patógenos resistentes que pueden infectar al huésped y contagiar a la comunidad. 2. Los niños con 2 ó más dosis de VACH pueden desarrollar EIN.OBJETIVOS:1. Evaluar el impacto de la amoxicilina asociada o no al ácido clavulánico en la colonización nasofaríngea y la sensibilidad del S. pneumoniae a penicilina y eritromicina en niños menores de 5 años.2. Evaluar el impacto de la vacuna antineumocócica conjugada sobre la EIN en la población pediátrica de dos hospitales de Terrassa.METODOLOGIA:En el primer trabajo es un estudio prospectivo realizado en el Servicio de Urgencias del Hospital Mutua de Terrassa entre diciembre 2001 y febrero de 2004. Aceptado por el Comité de Etica del hospital, se solicitó el consentimiento escrito por la familia . Se incluyeron todos los niños menores de 5 años que acudieron al Servicio de Urgencias del hospital diagnosticados de faringoamigdalitis aguda, otitis media aguda, neumonia o sinusitis y que recibieron tratamiento empírico con 40-90 mg/Kg/día amoxicilina (+/-clavulánico). Se obtuvieron tres muestras de frotis nasofaringeo de cada paciente: La primera antes de iniciar el tratamiento antibiótico, la segunda muestra después de acabar el tratamiento y una tercera muestra al mes de finalizar el tratamiento. La muestra se procesa de inmediato tras la llegada al laboratorio de Microbiologia Se procedió a la identificación de serotipos en el Centro Nacional de Microbiologia (Majadahonda, Madrid).La sensibilidad a penicilina se estableció según los puntos de Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Se consideran resistentes aquellas cepas con CMI > 0.12 microgr/mlSe consideran serotipos vacunales (STV): 4,14,6B,9V,23F,18C y 19F y serotipos relacionados con la vacuna (STRV): 6A,19A y 23A.Se estudia el genoma de las cepas aisladas y se separa en fragmentos (PFGE). Se compara con los 26 clones más representativos a nivel internacional (Pneumococcal Molecular Epidemiology Network). Aquellas PFGE que representan menos de 3 bandas se consideran idénticas.Estudio estadístico: Se realizó un cálculo de la muestra aceptando un riesgo α=10%El test de Fisher se usó para comparar la prevalencia de los STV y las cepas penicilin-resistentes en la 1ª visita. El test de Mantel-Haenstel se utilizó para comparar la evolución de las diferentes variables entre las tres muestras consecutivas y test de Chi-cuadrado se usó para comparar proporciones.En el segundo estudio se revisaron todos los casos de EIN en una población concreta de Barcelona. La población estudiada pertenece al distrito de Terrassa, Barcelona, que tiene censados 23.000 niños entre 0 y 5 años de edad. atendidos en los dos hospitales de referencia: Hospital Mutua de Terrassa y Consorci Sanitari de Terrassa. El periodo estudiado comprende 6 años de 1999 a 2004 distinguiendo dos periodos a partir del momento de la comercialización de la VACH: Periodo prevacunal: 1999-2001 y vacunal: 2002-2004. Se incluyeron todos los casos en los que se aisló S pneumoniae en líquidos estériles en niños < 5 años .Se revisaron las historias clínicas de los niños con EIN documentada vacunados con al menos 2 dosis de la vacuna .Se analizaron variables demográficas, diagnóstico clínico, presencia de inmunodeficiencias, tratamiento y resultado clínico y microbiológico. Al no ser una vacuna obligatoria en el calendario vacunal la tasa de vacunación se calculó de tres maneras: Encuesta a 181 niños menores de 5 años que acudian a Urgencias por cualquier motivo, revisión del carnet vacunal de 1742 niños menores de 5 años en varios centros de atención primaria del distrito y por el número de dosis dispensadas de vacuna en 4 municipios dependientes de los 2 hospitales.Para calcular la incidencia anual de EIN se dividió los casos anuales de EIN entre el número de pacientes de 0 a 5 años censados en el distrito de Terrassa. Se dividió en dos periodos: Prevacunal y vacunal.RESULTADOS:En el primer estudio se incluyeron 134 niños que cumplieron los criterios de inclusión. 49 niños acudieron a todas las visitas de control. La mitad de los niños estaban colonizados por S. pneumoniae antes de iniciar el tratamiento, predominando los serotipos vacunales en los niños menores de 1 año (80%) y resistentes a penicilina (60&). La colonización desciende a la mitad en la segunda muestra debido al tratamiento antibiótico, prevaleciendo serotipos resistentes a la penicilina, pero asciende en la 3ª muestra debido a recolonización , en la mitad de los casos por cepas "de novo". En esta 3ª muestra disminuye la proporción de serotipos penicilina-resistente.Se observa que a medida que aumenta la edad disminuyen los serotipos resistentes a penicilina, estableciendo una relación con los serotipos no vacunales que son generalmente sensibles a penicilina (p>0.05). En cuanto al segundo estudio la tasa de vacunación con la VACH en niños menores de 5 años en el distrito de Terrassa calculada en 2004 oscilaba entre 14 y 34%.La incidencia global de EIN no habia descendido en el periodo vacunal respecto al prevacunal (91.2 vs 96.9 casos /100.000 niños menores de 5 años) . En el periodo vacunal se observa un aumento de las neumonias bacteriemicas (NS) así como de los empiemas (p=0.06) y un descenso no significativo de los casos de meningitis neumocócica.Se describen 7 pacientes con edades comprendidas entre 6 y 36 meses que han sufrido enfermedad invasiva neumocócica entre 2002 y 2004 tras haber recibido 2 ó más dosis de vacuna conjugada heptavalente. Ninguna presentaba ningún tipo de inmunodeficiencia humoral o celular. Salvo un serotipo relacionado con la vacuna (ST 6A) el resto son serotipos no vacunales (SNV). Durante el periodo vacunal se observa un descenso de los serotipos vacunales (SV) así como un ascenso de los SNV (p=0,01; OR= 2,9:1,2-7). El serotipo 1 resultó ser el más prevalente seguido de los serotipos 14, 19, 6A, 6B y 23F. Las cepas resistentes a penicilina disminuyen de 49% en 1999-2001 a 42% en 2002-2004 (OR 1.3, 95% CI 0.6-2.9, p 0.56).CONCLUSIONES:· Se aprecia una elevada tasa de colonización basal por neumococo en niños, así como alta resistencia a penicilina y a eritromicina.· Se ha observado el profundo impacto que sobre la dinámica de colonización nasofaríngea tiene la administración de amoxicilina, aunque se vuelve a niveles basales merced a la colonización "de novo" en la mitad de los casos.· En los menores de 1 año predominan serotipos vacunales o relacionados con la vacuna conjugada con una resistencia elevada a penicilina.· A diferencia de lo comunicado por otros autores, el empleo de amoxicilina (+/- clavulánico) en nuestra serie no conlleva un aumento en la proporción de portadores de neumococo resistente al mes de haber iniciado el antibiótico.· Los niños con dos o más dosis de VACH pueden desarrollar EIN por serotipos no incluidos en la vacuna· La eficacia de la vacuna está condicionada entre otras, por la tasa de vacunación y la frecuencia relativa de los serotipos vacunales en un área determinada.· El índice de enfermedad invasiva neumocócica no desciende en el periodo vacunal. La baja tasa de vacunación (< 35%) y una gran proporción de serotipos no vacunales explicarían este hecho.BIBLIOGRAFIA1. Faden H, Duffy L,Wasielewski R, Wolf J, Krystofik D, Tung Y. Relationship between nasopharyngeal colonization and the development of otitis media in children. J Infect Dis. 1997;175:1440-452. Sleeman KL, Griffiths D, Shackley F, et al. Capsular serotype-specific attack rates and duration of carriage of Streptococcus pneumoniae in a population of children. J Infect Dis. 2006;194:682-6883. Dagan R, O'Brien. Modelind the association between pneumoccocal carriage and chid care attendance. Clin Infect Dis. 2005; 40:1223-264. Nasrin D, Collignon PJ, Roberts L, Wilson EJ, Pilotto LS, Douglas RM. Effect of betalactam antibiotic use in children on pneumoccocal resistance to penicillin:prospective cohort study. BMJ 2002;324:28-30.5. Yagupsky P, Porat N, Fraser D, Prajgrod F, Merires M, McGee L, Klugman KP, Dagan R. Acquisition, carriage and transmission oj pneumoccoci with decreased antibiotic susceptibility in young children attending a day care facility in southern Israel. J Infect Dis 1998;177:1003-10126. Schrag SJ, Pena C, Fernandez J, Sanchez J, Gomez V, Perez E, Feris JM, Besser RE. Effect of short-course, high-dose, amoxicilin therapy on resistant pneumococcal cariage: a randomized trial. JAMA 2001;286:49-567. Whitney C, Farley M, Hadler J et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J Med 2003; 348:1737-1746.8. Kaplan S, Mason E, Wald ER et al. Decrease of invasive pneumococcal infections in children among 8 children's hospitals in ten United States after the introduction of the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 2004; 113: 443-449.9. Grivea IN, Panagiotou M, Tsantouli AG, Syrogiannopoulos GA. Impact of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine on nasopharingeal carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae among day-care center attendes in Central Greece. Pediatr Infect Dis J 2008;27:519-52510. Bernaola E, de Arístegui J, Herranz M, Fernández C, et al. Incidencia y características de la neumonía neumocócica bacteriémica en niños entre 0 y 5 años en el País Vasco y Navarra. An Pediatr (Barc) 2004; 61:74-7511. Muñoz-Almagro C, Jordan I, Gene A, Latorre C, Garcia-Garcia J, Pallares R. Emergence of invasive pneumococcal disease caused by nonvaccine serotypes in the era of 7-valent conjugate vaccine. Clin Infect Dis 2008; 46:174-82ASPECTOS ÉTICOSEl primer trabajo fue presentado y aprobado por el Comité de Etica del Hospital Mutua de Terrassa. Cada familia fue informada y dio su consentimiento por escrito de forma individual.BENEFICIOS DE LA INVESTIGACIÓN, APLICABILIDAD Y VALIDEZAsí como en otros países se ha demostrado de forma ampliamente reconocida la validez de la vacuna antineumocócica conjugada, en el nuestro hay trabajos a favor como el de Bernaola et al10 en el que demuestran que tras el inicio de la vacunación ha descendido la tasa de enfermedad invasiva neumocócica en Navarra pero también hay trabajos que indican lo contrario como el Muñoz-Almagro et al11 en el que demuestran que la EIN ha aumentado en el periodo vacunal en Cataluña.En nuestro país la VACH no está financiada por el Sistema Nacional de Salud, salvo en una comunidad autónoma de la que se desconoce todavía su impacto, por lo que la tasa de vacunación es variable y no alcanza las cifras de otros países en los que la vacuna ha tenido efectos muy positivos.El beneficio de estos dos trabajos es valorar el impacto del tratamiento antibiótico sobre la flora nasofaríngea así como demostrar que puede existir enfermedad invasiva neumocócica por serotipos no vacunales en niños correctamente vacunados. La aplicabilidad es que gracias a éste y a otros trabajos11 ,desde el 1 de enero de 2009 se está realizando un estudio multicéntrico en hospitales de Cataluña con el fin de realizar una vigilancia epidemiológica molecular de la EIN . Con ello se logrará identificar los serotipos así como las clonas causantes de EIN para así poder implementar la vacuna adecuada en la que se incluyan los serotipos más virulentos.

Es va determinar el risc d'asma i la seva associació amb les exposicions laborals, així com la càrrega d'asma relacionat amb el treball, entre professionals sanitaris. Després de validar un qüestionari nou, es va administrar una enquesta a 5600 metges, infermers, i tècnics en teràpia respiratòria i ocupacional a Texas (tasa de resposta-66%). S'evidencia un risc elevat d'asma desprès d'haver començat a treballar per tasques de neteja general, desinfecció d'instruments mèdics, l'ús de guants de làtex i l'administració de medicaments en aerosol. També s'evidencien associacions significatives entre símptomes de hiperreactivitat bronquial i l'ús de productes generals de neteja, l'administració de medicaments en aerosol, l'aplicació de productes adhesius/dissolvents, i en persones amb antecedents d'exposició a un vessament químic. El risc per làtex desaparegué desprès de l'any 2000. Les exposicions laborals contribueixen de manera important a l'asma en el personal sanitari, justificant tant la implementació de controls adequats com la recerca addicional., The magnitude of asthma risk, its associations with occupational exposures, and the burden of work-related asthma was estimated in healthcare professionals. After validating a new asthma questionnaire, a cross-sectional survey was conducted among 5600 Texas physicians, nurses, respiratory therapists and occupational therapists (response rate, 66%). Elevated risks of asthma after entry into the profession were found for general cleaning tasks, medical instrument cleaning, use of powdered latex gloves, and administration of aerosolized medications. Significant associations were also found between bronchial hyperresponsiveness-related symptoms and use of general cleaning products, administration of aerosolized medications, use of adhesives or solvents as products in patient care, and with a history of acute exposure to a chemical spill. The risk associated with latex disappeared after the year 2000. Occupational exposures contribute importantly to asthma among healthcare professionals and are not trivial, meriting both further study and implementation of appropriate controls.

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), presenta signos y síntomas sistémicos que se han venido explorando desde hace algún tiempo. La presente Tesis Doctoral estudia la disfunción que presentan los músculos respiratorios y periféricos, específicamente el cuádriceps de los pacientes con EPOC. Esta disfunción muscular afecta las actividades de la vida diaria, la tolerancia al ejercicio, limita la calidad de vida y disminuye la expectativa de vida de estos pacientes. Una de las posibles causas de disfunción muscular en los pacientes con EPOC puede ser la pérdida de masa muscular; por eso nos dedicamos a evaluar, los datos antropométricos de los pacientes con EPOC que asistieron durante 2 años a nuestro Laboratorio de Función Respiratoria del Hospital del Mar de Barcelona. La prevalencia de bajo peso en pacientes con EPOC en un hospital con predominante población mediterránea con, índice de masa corporal (IMC) por debajo de 20 Kg/m2, fue de tan sólo 6,6%, cifra que se reducía al 3,1% si el dintel escogido era de 18 Kg/m2. Estas cifras van claramente en oposición a la prevalencia referida en el mundo anglosajón y del norte-centro europeo, que muestra una prevalencia de bajo peso en pacientes con EPOC que oscila entre el 25 y el 35%. Teniendo en cuentas estos datos de baja prevalencia de bajo peso en nuestros pacientes con EPOC, no se explica la alta prevalencia de disfunción muscular en ellos. Por ello evaluamos variables de función muscular en pacientes con EPOC grave, específicamente del músculo cuádriceps y encontramos que los pacientes con EPOC tenían una disminución tanto de la fuerza muscular (43%), como de la resistencia muscular (77%), al compararlos con controles del mismo grupo etáreo.Tratando de profundizar en la causa de la disfunción muscular periférica en los pacientes con EPOC, hicimos a continuación otro estudio donde evaluamos el daño sarcoplásmico y sarcomérico mediante inmunohistoquímica y microscopía electrónica. Este trabajo demostró por primera vez que los pacientes con EPOC presentan mayor daño a nivel del músculo cuádriceps que los controles sanos.Debido a que en la EPOC los músculos periféricos, específicamente los de las extremidades inferiores, pudieran estar afectados por el sedentarismo, decidimos estudiar otras causas de disfunción muscular en un grupo de músculos en que este factor se hallara ausente, como son los músculos respiratorios. Estos mantienen su nivel de actividad normal o incluso aumentada. Para ello tomamos un músculo como el intercostal externo, que es fácilmente accesible a la biopsia, siguiendo un modelo mínimamente invasivo descrito por nuestro grupo. Como en trabajos precedentes ya habíamos valorado el daño sarcomérico, el estrés oxidativo o la actividad enzimática, en esta ocasión el trabajo se centró en la evaluación de la actividad inflamatoria. En él se ha demostrado que las citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-6 se encuentran aumentadas en los músculos intercostales externos de los pacientes con EPOC al compararlo con los controles sanos., Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), shows systemic sign and symptoms that have been studied for some time. The present Doctoral Thesis studies the dysfunction shown by the respiratory and peripheral muscles, specifically the quadriceps muscle of patients with COPD. This muscle dysfunction affects the activities of daily living, tolerance to exercise, limits quality of life and diminishes life expectancy of these patients. One of the possible causes of muscle dysfunction in the patients with COPD could be the loss of muscle mass; for that reason we evaluated, the anthropometrics data of the patients with COPD that attended during 2 years our Respiratory Function Laboratory, Hospital del Mar of Barcelona. The prevalence of low weight in patients with COPD in a hospital with a predominantly Mediterranean population with an Body Mass Index (BMI) below 20 Kg/m2, was only 6.6%, a figure that was reduced to 3.1% if the chosen threshold was 18 Kg/m2. These numbers starkly contrast to the prevalence in Northern Europe, with a low weight in patients with COPD raging from 25 to 35%. Considering these data of low prevalence of low weight in our patients with COPD, the high prevalence of muscle dysfunction is not explained. We evaluated variables of muscle function in patients with severe COPD, specifically the quadriceps muscle and we found that the patients with COPD had a decreased muscle strength (43%), and muscle endurance (77%), when comparing with healthy age matched. To study the cause of the peripheral muscle dysfunction in patients with COPD, we began another study where we assessed sarcoplasmic and sarcomeric damage by immunohystochemical methods and electronic microscopy. This work demonstrated for the first time that patients with COPD show greater muscle injury at the quadriceps muscle level that healthy age matched controls.Because in COPD, peripheral muscles, specifically those of the lower limbs, could be affected by sedentarism, we decided to study other causes of muscle dysfunction in a muscle group in which this factor was absent, as they are the respiratory muscles. These maintain their level of normal activity or activity is even increased. For this we chose a respiratory muscle like the external intercostal muscle, that is easily accessible by biopsy, following a minumum invasive model described by our group. As in preceding works of our group we evaluated the sarcomeric damage, oxidative stress or the enzymatic activity, the present work was focused in the inflammatory activity evaluation. We demonstrated that proinflammatory cytokines such as TNF-α and IL-6 are increased in the external intercostal muscles of patients with COPD when comparing with healthy age matched controls.

Tesi presentada com a compendi de quatre publicacions realitzades entre els anys 2000 i 2002. Es tracta d'un estudi multicèntric que inclou quatre països europeus, Suïssa, Alemanya, Dinamarca i Espanya. En primer lloc (en els dos primers treballs) s'ha analitzat la prevalença de malalties respiratòries obstructives així com els factors de risc ocupacionals de presentació de simptomatologia respiratòria obstructiva, en els agricultors i ramaders d'Espanya i en els agricultors dels quatre països esmentats. En segon lloc (en la tercera i quarta publicacions) l'estudi es focalitza en l'anàlisi de la prevalença d'asma ocupacional en els treballadors de l'entorn agropecuari que realitzen la seva tasca en edificis tancats, i valora els contaminants ambientals, així com la prevalença de sensibilització als diferents al·lergens del lloc de treball. Això es fa d'una banda, mitjançant un estudi realitzat en els edificis de confinament de l'aviram i d'altra banda, amb un treball dut a terme en hivernacles, que analitza aquestes variables en el col·lectiu de cultivadors de flors i plantes ornamentals.El disseny de l'estudi es de tipus transversal i es realitza mitjançant la tramesa de qüestionaris validats i mitjançant la realització de proves funcionals respiratòries i prick testos de sensibilització a diversos al·lèrgens, comuns i propis del lloc de treball.Els resultats s'emmarquen en dues aproximacions epidemiològiques complementàries: 1) determinació de la prevalença i els factors de risc ocupacionals per a les diferents malalties respiratòries obstructives estudiades en els treballadors de l'entorn agropecuari i comparació amb els d'estudis realitzats a la població general i ja publicats a la literatura. En aquest sentit, es defineixen específicament diverses exposicions laborals, tant ramaderes com agrícoles, en les quals s'ha objectivat un risc ben clar de presentació de símptomes principalment d'asma i d'al·lèrgia nasal, però també d'expectoració crònica, de síndrome tòxica per pols orgànica i de símptomes a la feina, en especial en la producció avícola i en el cultiu de flors, i 2) determinació de la prevalença de simptomatologia respiratòria obstructiva en els treballadors dels hivernacles i en els treballadors dels edificis de confinament de l'aviram, demostrant, en certs casos, el desenvolupament d'asma ocupacional per la sensibilització als antígens del lloc de treball, la qual cosa justifica en part l'increment de la prevalença de simptomatologia respiratòria que s'observa en determinades exposicions. En conclusió es demostra que determinades exposicions ocupacionals, tant de l'àmbit agrícola com del ramader, són responsables d'algunes de les malalties respiratòries obstructives que es manifesten en el col·lectiu de treballadors d'aquest entorn i això és atribuïble a agents presents en l'àmbit laboral. En concret, 1) en els productors d'aviram es demostra una associació clara amb la presència de símptomes d'asma (OR 2,1), però també de pràcticament tots els símptomes analitzats, 2) en el col·lectiu dels treballadors que cultiven flors s'estableix per primer cop un clar increment del risc d'asma bronquial (OR 2,1) i 3) en els treballadors d'hivernacles que conreen flors i plantes ornamentals, s'observa una prevalença del 8% d'asma ocupacional deguda a sensibilització a fongs i flors del lloc de treball., Tesis presentada como compendio de cuatro publicaciones realizadas entre los los años 2000 y 2002. Se trata de un estudio multicéntrico que incluye cuatro paises europeos, Suiza, Alemania, Dinamarca y España. En primer lugar (en los dos primeros trabajos) se analiza la prevalencia de enfermedades respiratorias obstructivas así como los factores de riesgo ocupacionales de presentación de sintomatología respiratoria obstructiva en los agricultores y ganaderos de España y en los agricultores de los cuatro paises citados. En segundo lugar (en la tercera y cuarta publicaciones) el estudio se focaliza en el análisis de la prevalencia de asma ocupacional en los trabajadores del entorno agropecuario que realizan su labor en edificios cerrados y valora los contaminantes ambientales así como la prevalencia de sensibilización a los diferentes alérgenos del lugar de trabajo. Esto se hace, por un lado, mediante un estudio realizado en los edificios de confinamiento para aves y por otro, con un trabajo llevado a cabo en invernaderos, que analiza estas variables en el colectivo de cultivadores de flores y plantas ornamentales.El diseño del estudio es de tipo transversal y se realiza mediante el envio de cuestionarios validados y mediante la realización de pruebas funcionales respiratorias y prick test de sensibilización a diversos antígenos comunes y propios del lugar de trabajo.Los resultados se enmarcan en dos aproximaciones epidemiológicas complementarias: 1) determinación de la prevalencia y los factores de riesgo ocupacionales para las diferentes enfermedades respiratorias obstructivas estudiadas, en los trabajadores del entorno agropecuario y comparación con los de estudios realizados en la población general y ya publicados en la literatura. En este sentido, se definen específicamente diversas exposiciones laborales, tanto ganaderas como agrícolas, en las cuales se ha objetivado un un riesgo claro de presentación de síntomas, principalmente de asma y de alergia nasal, pero también de expectoración crónica, de síndrome tóxico por polvo orgánico y de síntomas en el trabajo, en especial en la producción avícola y en el cultivo de flores, y 2) determinación de la prevalencia de sintomatología respiratoria obstructiva en los trabajadores de invernaderos y en los trabajadores de edificios de confinamiento para aves, demostrando, en ciertos casos, el desarrollo de asma ocupacional por sensibilización a los antígenos del lugar de trabajo, lo cual justifica en parte el incremento de la prevalencia de sintomatología respiratoria que se observa en determinadas exposiciones.En conclusión se demuestra que determinadas exposiciones ocupacionales, tanto del ámbito agrícola como del ganadero, son responsables de algunas de las enfermedades respiratorias obstructivas que se manifiestan en el colectivo de trabajadores de este entorno y esto es atribuible a agentes presentes en el ámbito laboral. En concreto, 1) en los productores de aves se demuestra una asociación clara con la presencia de síntomas de asma bronquial (OR 2,1), pero también de prácticamente todos los síntomas analizados, 2) en el colectivo de trabajadores que cultivan flores se establece por vez primera un claro incremento del riesgo de asma bronquial (OR 2,1) y 3) en los trabajadores de invernaderos que cultivan flores y plantas ornamentales, se observa una prevalencia del 8% de asma ocupacional debida a sensibilización a hongos y flores del lugar de trabajo., Thesis presented as a compendium of four publications between the years 2000 and 2002. It is a multicentre study encompassing four European countries, Switzerland, Germany, Denmark and Spain. First (in the first two papers) is the analysis of the prevalence of obstructive respiratory diseases as well as the occupational risk factors presenting obstructive respiratory symptomatology in both agricultural and livestock farmers in Spain and in agricultural workers in all four aforementioned countries. Secondly (in the third and fourth publications) the study focuses on the analysis of the prevalence of occupational asthma in workers in the farming sector who work in enclosed buildings and assesses environmental contaminants and the prevalence of sensitisation to the different allergens in the workplace. This is done, on the one hand, by means of a study carried out in poultry sheds, and on the other, with work done in greenhouses analysing these variables in the group of flower and ornamental plant growers.This transversal study is carried out through the sending of validated questionnaires, performing pulmonary function tests and a prick test for sensitisation to several common and specific antigens found in the workplace.The results give rise to two complementary epidemiological data sets: 1) determining the prevalence and occupational risk factors for the different obstructive respiratory diseases studied in agricultural workers compared with those of studies done on the general population that have previously been published in literature. To this end, different occupation-related exposures are defined, both for livestock and agriculture, in which a clear risk of presenting symptoms has been identified, principally asthma and nasal allergy, but also chronic phlegm, organic dust toxic syndrome, and work-related symptoms, especially in poultry production and the cultivation of flowers, and 2) determining the prevalence of obstructive respiratory symptomatology in greenhouse workers and those working in poultry sheds, in some cases showing the development of occupational asthma due to sensitisation to workplace antigens, which would partly justify the increased prevalence of respiratory symptomatology observed in certain types of exposure.In conclusion, it is shown that certain occupational exposures, both in the agricultural and livestock sectors, are responsible for some of the obstructive respiratory diseases that are manifested in workers in these environments and may be attributed to agents that are present in the workplace. More specifically, 1) among poultry breeders, a clear association is made with the presence of bronchial asthma symptoms (OR 2,1), but also of practically all of the symptoms analysed, 2) among workers who grow flowers, for the first time a clear increase in the risk of bronchial asthma is established (OR 2,1) and 3) in greenhouse workers growing flowers and ornamental plants, a prevalence of 8% of occupational asthma is observed due to sensitisation to moulds and flowers in the workplace.

Introducció: La malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) produeix un deteriorament important de la qualitat de vida, per una baixa capacitat per a realitzar les activitats de la vida diària. La rehabilitació respiratòria (RR) ha demostrat millorar la capacitat per a realitzar aquestes activitats. No es coneix quant temps es mantenen aquests beneficis obtinguts inicialment després d'un programa de RR ni si la RR és capaç de millorar-ne la supervivència en els pacients amb MPOC. Tampoc coneixem quina és la variable que permet predir millor el pronòstic vital d'aquests malalts.Objectius: 1) a. Avaluar si la RR pot millorar la supervivència, b. Avaluar quines variables poden predir-la millor. 2) Avaluar fins quan es mantenen els efectes inicialment aconseguits després d'un programa de RR.Pacients i mètodes: Es van reclutar de forma consecutiva 60 pacients aleatoritzats en dos grups: un grup control (GC), que va seguir el tractament mèdic habitual, i un grup que va entrar en un programa de RR de 6 mesos de durada i 6 mesos de manteniment (GR). Ambdós grups van venir al nostre centre per a dur a terme les avaluacions inicial i anuals, i es van seguir durant un període de 7 anys o fins a la seva defunció.Les variables que es van enregistrar van ser: edat, talla, pes, hàbit tabàquic, proves funcionals respiratòries: espirometria pre i postbroncodilatador, volums estàtics, capacitat de difusió, pressions respiratòries màximes, ventilació voluntària màxima i gasos arterials, proves d'esforç màxim amb un cicloergòmetre i submàxim amb la prova dels 6 minuts de la marxa (6MWT) i es va administrar el qüestionari de la malaltia respiratòria crònica (CRQ). Resultats: La supervivència global va ser del 53% (44% pel GC i 61% el GR). Aquestes diferències no varen resultar estadísticament significatives. Es va fer una anàlisi de supervivència entre grups prenent com a esdeveniment final la mort per insuficiència respiratòria. En aquest cas, però, tampoc es van trobar diferències significatives entre grups. Pel que fa a la variable que millor ens podia predir la supervivència d'aquests malalts, van ser les de la prova d'esforç màxim i més concretament la ventilació minut màxima (VEmax) assolida en la prova. Aquells individus que aconseguien una VEmax < a 30 L/min la supervivència als 7 anys era del 20%, mentre que aquells que aconseguien una VEmax > 38 L/min la supervivència era del 80%. Pel que fa al comportament de les variables les proves de funció pulmonar no van millorar després del programa, la prova d'esforç màxim va millorar el primer any i després els efectes es van perdre. En la prova dels 6MWT els efectes es van observar fins als 5 anys. Les àrees de dispnea i fatiga del CRQ van mantenir els efectes fins a un any després del programa i les àrees emocional i de control de la malaltia, els efectes sols van ser palesos al finalitzar el programa i el següent any ja no es van observar.Conclusions: La RR no va demostrar millorar la supervivència dels malalts amb MPOC. Les variables que millor podien predir la supervivència als 7 anys van ser les relacionades amb la prova d'esforç màxim. La RR va demostrar millorar les variables de qualitat de vida i de proves d'esforç màxim i submàxim, però aquests efectes es van perdre més o menys ràpidament en funció de la variable analitzada., Introduction: The chronic obstructive pulmonary disease (COPD) produces an important impair on the quality of life. The pulmonary rehabilitation (PR) has shown an improvement in the exercise capacity. It's unknown how long the benefits of PR are maintained and we didn't know either what is the variable which let us to predict the vital prognostic in COPD.Aims: 1) To evaluate if PR can improve the survival in COPD and To analyze which are the variables that can better predict this survival.2) To evaluate how long the effects of PR are maintained.Patients and methods: 60 consecutive patients with COPD were recruited and randomized in two groups: a control group (CG) who followed the usual medical treatment and a rehabilitation group (RG) who also entered in a PR program. Both groups came up to hospital in order to carry out the initial and consecutive annual evaluations. The patients were followed during 7 years or until the date of death.The variables examined were: age, height, weight, tabbacco, functional respiratory test: basal spirometry and postbronchodilator, static volumes, diffusion capacity, maximal respiratory pressures, maximal voluntary ventilation and arterial gases, maximal effort test with a cicloergometer and submaximal effort test with the 6 minute walking test (6MWT), and in order to asses the quality of life, the chronic respiratory questionnaire (CRQ) was run.Results: The global survival was about 53% (44% in CG and 61% in RG). This difference between both groups wasn't statistically significant. We also analyzed the survival between groups taking as the last event the death caused by respiratory failure. There were not differences statistically significant neither. The best predictor factor was the maximal effort test, to be precisely the maximal minute ventilation (VEmax) achieved in this test. The patients who achieved a value of VEmax lower than 30 L/min the survival after 7 years was 20% and those patients who achieved a value of VEmax higher than 38 L/min this survival was above 80%.Regarding the PR effects maintenance the functional respiratory test didn't improve after program. The maximal effort test only improved the first year and then the effects were lost. We detected differences between groups in the 6MWT until 5 years. The dyspnea and fatigue domains achieved benefits until one year post program and emotional and mastery domains only at the end of the program and then the effects were lost.Conclusions: The PR didn't improve the survival to the patients with COPD. The best variables to predict the survival after 7 years were related to maximal effort test. The PR improved the quality of life, maximal and submaximal effort test, but these gained effects were lost quicker or slower depending on the variable analyzed.

La pneumònia adquirida a la comunitat (PAC) segueix essent una causa important d'hospitalització i mortalitat. Encara que més del 50% dels casos es tracten ambulatòriament, existeixen pocs estudis en els que s'incloguin aquests casos. Encara menys són els estudis que avaluen el consum de recursos a nivell de l'atenció primària. Es realitza el present estudi a la comarca d'El Maresme (Barcelona, Catalunya) amb la finalitat de conèixer el consum de recursos per la PAC, saber-ne el cost i elaborar una proposta de reducció de costos. Durant dos anys, i des d'una perspectiva poblacional, es recolliren tots els casos sospitosos de PAC amb confirmació radiològica, essent 224 d'ells inclosos en l'estudi, amb un 19% d'errors diagnòstics. La incidència obtinguda va ser de 1,51 casos per 1000 habitants i any, amb una taxa d'hospitalització del 59,8%. Es realitzaren una mitjana de 4,5 visites per pacient, de les quals la majoria a l'atenció primària. El diagnòstic s'efectuà majoritàriament al servei d'urgències hospitalàries. Encara que la millora clínica es va produir als 3-5 dies, l'estada hospitalària mitjana fou de 10 dies y la mitjana de dies de treball perduts va ser de 20. El cost del a PAC ingressada fou de 1.553 , dels quals el 84% fou degut a l'estada hospitalària. El tractament ambulatori de la PAC fou de 196 , representant el cost de les visites a l'atenció primària el 46%, les visites hospitalàries el 32% i el tractament antibiòtic el 20%.El 15,7% dels ingressos foren considerats inadequats i 242 dies d'estada hospitalària es consideraren també innecessaris, amb el qual el cost de la APC es podria reduir en un 17%.La PAC en aquesta zona presenta una incidència baixa, però un elevat grau d'hospitalització que condiciona un cost considerable, part del qual es podria reduir amb una millor coordinació entre els diversos nivells assistencials i l'aplicació de guies de pràctica clínica., Community acquired pneumonia (CAP) remains a major cause of hospitalization and death. Although more than 50% of cases are treated as outpatients, these are rarely included in studies. Few studies evaluate the resource consumption at primary care. This study was performed in the El Maresme County (Barcelona, Catalonia) to assess the resource consumption for CAP, calculating its cost and elaborating a cost-reduction proposal. In this population-based study, conducted during two years, all suspected cases of CAP with radiological confirmation were included, obtaining 224 cases, with a 19% of misdiagnoses. The annual incidence obtained was 1,5 cases per 1000 inhabitants, and the hospitalization rate was 59,8%. A mean of 4,5 visits per patient were performed; being 72% of them primary care visits. Most cases were diagnosed at the hospital emergency departments. Although the clinical healing occurs between 3 and5 days, the mean length of hospital stay was 10 days and the mean days of work lost was 20 days.Hospitalized CAP cost 1.553 ; the 84% of this cost was due to hospital stay. The outpatient treatment of CAP cost 196 , representing the cost of primary care visits the 46% of this cost, hospital visits 32% and antibiotic treatment 20%.15,7% of hospitalizations were considered inadequate, and 242 hospitalization days were also considered unnecessary, so the cost of CAP could be reduced in 17%.CAP in this area presents a low incidence with high hospitalization rates that lead to considerable costs, which could partially be reduced by establishing a better coordination between different assistance levels and applying practice guidelines.

El manteniment de la via aèria en el paciente de Cures Intensives amb intubació i traqueotomia pot comportar complicacions i lesions que en algun cas poden condicionar el seu futur. A més de salvar la vida, cal retornar aquests pacients a una vida social i profesional el més propera posible al seu estat previ a l'ingrés.Aquesta tesi és un estudi prospectiu observacional dels pacients sotmesos a aquests accesos instrumentals per un període superior o igual a 48 hores i basat en un protocol de consens entre Otorrinolaringología i Cures Intensives., Maintaining the functioning of the airways of intubated, tracheotomised patients in intensive care may lead to complications and lesions which, in certain cases, may condition the patient's future. Not only should we focus on saving the patient's life, we should also strive to return him/her to a quality of social and profesional life as similar as posible to what it was like prior to admisión.The present thesis is a prospective observational study of patients sujected to such instrumental procedures for a period of 48 hours or over, built around a protocol consensuated by the ENT and Intensive Care Departments.