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Background Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) affects more than 18 million individuals in Germany. Real-world data help to better characterize the natural history of disease and standard of care. Methods The German NAFLD-Registry is a prospective non-interventional study initiated by the German Liver Foundation and aims to describe clinical characteristics and observe outcomes in patients with NAFLD recruited in secondary and tertiary care. Results From this ongoing study, baseline data of the first 501 patients (mean age 54 years, 48% women) were analysed. 13 % of the study population had a high risk for advanced fibrosis (FIB-4 ≥2.67), approximately one-third had a liver stiffness value ≥9.6kPa measured by transient elastography, and the clinical diagnosis of liver cirrhosis was present in 10%. Typical comorbidities were more prevalent in high risk as compared to low risk patients (FIB-4 Conclusion First data of the German NAFLD registry show that approximately every 10th patient has advanced NAFLD, highlights T2DM patients as a high-risk group and gives insights in the use of comedication and life-style interventions in secondary and tertiary care.

Immunotherapy has become the standard of care in advanced HCC but is only approved in first- or second-line treatment. We report a patient with HCC refractory to several lines of tyrosine kinase inhibitors, who was treated with Ipilimumab and Nivolumab (Ipi/Nivo) as the fourth line. The tumor responded profoundly to Ipi/Nivo. Established biomarker-predicting responses to immunotherapy, such as a high PD-L1 staining, a high combined-positive score, microsatellite instability or a high tumor mutational burden, were not detected. Potential negative predictive markers for response to immunotherapy such as CTNNB1 and TERT were present. This constellation puts the spotlight on two mutations observed here in the SET domain-containing 2 (SETD2) and low-density lipoprotein receptor-related protein 1b (LRP1B) genes, which may explain the outstanding response. Our case demonstrates that immunotherapy can be efficient in a late-line scenario, resulting in long-term survival. Further studies should prospectively evaluate the value of SETD2 and LRP1B alterations as predictors for the success of immunotherapy in HCC.Die Immuntherapie wurde der Therapiestandard für die Behandlung des fortgeschrittenen HCC, ist allerdings nur in der Erst- oder Zweitlinie zugelassen. Wir berichten hier über einen Patienten mit HCC, der in einer TKI-refraktären Situation mit Ipi/Nivo in der Viertlinie therapiert wurde. Der Tumor sprach profunde auf die Therapie mit Ipi/Nivo an. Etablierte Biomarker, die ein Ansprechen auf eine Immuntherapie voraussagen können, wie eine hohe PD-L1-Expression, ein hoher

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is increasing globally with an estimated prevalence of approximately 25 %. Nonalcoholic steatohepatitis as the progressive disease entity often leads to fibrosis and end-stage disease. The magnitude of NAFLD patients are not diagnosed and have no access to further clinical assessment. Diagnostic pathways for individual risk evaluation fitting with available resources are of utmost importance in real-world clinical practice. Retrospective analysis of 1346 anonymized outpatient datasets at Würzburg University Hospital, Germany. Transient elastography (TE) with controlled attenuation parameter and laboratory-based risk scores (NFS, FIB-4) were the main diagnostic workup tools for risk stratification. After preselection based on questionnaire information NAFLD still accounts for one-fifth of patients in the liver outpatient service. More than 80 % of NAFLD patients receive their first-time diagnosis in our unit. Laboratory-based risk scores and TE are valuable tools for second-step risk assessment as shown in our clinical data analysis. Moreover, 65 % of NAFLD patients use inpatient services for at least 1 day. The policy to perform liver biopsy in high-risk patients above the recommended threshold of 9.6 kPa if any clinical doubt exists regarding the diagnosis of cirrhosis leads to a histological down staging in almost 80 %. Questionnaire-based referral from primary care followed by broadly available fast-track TE and eventually liver biopsy for selected patients is the standard practice in our unit. This approach represents a feasible model to handle the large gap between availability and clinical need for TE facilities.EINFüHRUNG UND ZIELSETZUNG: Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) nimmt weltweit zu und erreicht mittlerweile eine Prävalenz von etwa 25 %. Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) als fortschreitende Erkrankungsentität führt oft zur Fibrose bis hin zur Zirrhose. Die Mehrheit der NAFLD-Patienten wird weder diagnostiziert, noch haben sie Zugang zu weiteren medizinischen Maßnahmen. Diagnostische Algorithmen zur individuellen Risikoabschätzung, die mit den verfügbaren Ressourcen vereinbar sind, werden im klinischen Ambulanzalltag dringlich benötigt. Es wurde eine retrospektive Analyse von 1346 anonymisierten Ambulanzdatensätzen am Universitätsklinikum Würzburg durchgeführt. Die transiente Elastografie (TE) mit Controlled Attenuation Parameter (CAP) und laborbasierten Risikoscores (NFS, FIB-4) wurde als primäres Diagnoseverfahren zur Risikostratifizierung eingesetzt. Nach Präselektion basierend auf einem Zuweisungsfragebogen umfasst die NAFLD ein Fünftel der Patienten in der Leberambulanz. Über 80 % der NAFLD-Patienten erhalten die erstmalige Diagnose in unserer Abteilung. Laborbasierte Risikoscores und eine breit verfügbare TE sind dabei hilfreiche Methoden der weiterführenden Risikoabschätzung. 65 % der NAFLD-Patienten werden im Verlauf für mindestens einen Tag hospitalisiert. Die Strategie, eine Leberbiopsie bei Hochrisikopatienten über dem Grenzwert von 9,6 kPa durchzuführen, wenn klinisch Zweifel an der Diagnose einer Zirrhose bestehen, führt bei nahezu 80 % zur histologischen Herabstufung des Fibrosegrades. Die auf einem Zuweisungsfragebogen basierende Vorstellung von Patienten aus der Primärversorgung zur breit und rasch verfügbaren TE ist das Standardvorgehen in unserer Abteilung. Für selektionierte Patienten folgt im Einzelfall eine direkt veranlasste Leberbiopsie. Diese Vorgehensweise hat sich als hilfreich erwiesen, um die Lücke zwischen Bedarf und Verfügbarkeit an weiterführender NAFLD-Diagnostik inklusive ambulanter TE zu schließen.

Einleitung: Die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) stellt heutzutage in der westlichen Welt die haufigste Ursache einer chronischen Lebererkrankung dar. In der europaischen und US-amerikanischen Bevolkerung liegt die Pravalenz bei bis zu 30 %. Unklar ist die Versorgungssituation deutscher Fettleberpatienten. Methoden: An samtliche universitaren Leberzentren in Deutschland (n = 34) wurden Fragebogen (11 Fragen) zur Versorgungssituation der NAFLD-Patienten verschickt. Gefragt wurde u. a. nach dem Anteil von Fettleberpatienten in den Hochschulambulanzen, metabolischen Begleiterkrankungen und der Art der Zuweisung. Auch wurden die klinikinternen Standards erfasst. Hierbei wurden die Situationen von 2008 und 2013 miteinander verglichen. Ergebnisse: Die Rucklaufquote betrug 65 % (n = 22). Es zeigte sich, dass der Anteil von Fettleberpatienten in den Leberambulanzen zwischen 2008 und 2013 gestiegen war, wobei der uberwiegende Anteil von Patienten in den meisten Zentren von extern und nicht aus der eigenen Klinik uberwiesen worden war. Nur wenige Patienten wurden einem Diabetologen oder Endokrinologen vorgestellt, andererseits wurden aber durch die meisten Leberambulanzen Stoffwechselstorungen abgeklart. Nur gering ausgepragt war die Zusammenarbeit zwischen den Leberambulanzen und anderen Fachdisziplinen, diese wurde nur als mittelmasig bewertet, gemeinsame Besprechungen wurden nur selten abgehalten. Verlaufskontrollen der Patienten finden in allen Zentren regelmasig statt, allerdings nach unterschiedlichen Kriterien. Ein einheitlicher Algorithmus zur Risikobeurteilung und invasiven Diagnostik existiert nicht. Schlussfolgerung: Das Problembewusstsein um NAFLD-Patienten scheint in den letzten Jahren gestiegen zu sein. Dennoch ist die Betreuung dieser Patienten heterogen, einheitliche Standards existieren nicht. Eine gemeinsame Leitlinie ist daher dringend erforderlich.

Fallbericht: Der 18-jahrige Patient stellte sich in der internistischen Notaufnahme mit Ubelkeit und Erbrechen vor, die Beschwerden wurden seit einer Woche bestehen. Auserdem klagt er uber entfarbte, wassrige Stuhlgange sowie dunklen Urin. Ein bis zwei Tage zuvor sei ihm zudem eine Gelbfarbung der Haut aufgefallen. Der Appetit sei schlecht, das Gewicht jedoch stabil geblieben. Im Alter von 18 Jahren war bei dem Patienten aufgrund eines akuten Leberversagens bei M. Wilson eine Split-Lebertransplantation mit Rechtssplit (Segmente V-VII) erfolgt. Die aktuelle Immunsuppression bestand aus Cyclosporin A (50 – 0-75 mg taglich) und Mycophenolat-Mofetil (2 × 750 mg taglich), der Cyclosporin Talspiegel war mit 53 µg/l angesichts der Kombination mit MMF im Zielbereich. Zu einer Abstosung war es bisher nicht gekommen. Klinisch prasentierte sich ein ikterischer Patient, der ubrige Befund war unauffallig. Laborchemisch fanden sich deutlich erhohte Werte fur Bilirubin und Transaminasen, die Gerinnung war geringgradig kompromittiert (Labor siehe Tab. 1). Das CT Abdomen zeigte bei Z.n. Lebertransplantation geringe Mengen freier Flussigkeit perisplenisch und perihepatisch, Thrombosen von Pfortader und Lebervenen konnten ausgeschlossen werden. Die unmittelbar am Aufnahmetag durchgefuhrte Leberbiopsie zeigte eine akute zellulare Abstosung (RAI 7) mit fokalen hepatozellularen Einzelzelluntergangen, (peri)portaler lymphohistiozytarer Entzundung mit wenigen eosinophilen Granulozyten und Ubergreifen in das angrenzende Leberparenchym, eine lymphohistiozytare Cholangitis mit fokaler Destruktion des Gallengangsepithels sowie eine mehrherdige venose Endothelialitis neben einer zumindest geringgradigen Cholestase. Am Folgetag gingen die immunologischen und serologischen Befunde ein: Es fand sich ein unauffalliges Profil der Autoantikorper, Virusserologisch zeigten sich sowohl IgG als auch IgM Antikorper gegen Hepatitis E Virus positiv, auch Hepatitis E Virus RNA war nachweisbar. In der Zusammenschau der Befunde erscheint als Ursache der akuten Transplantatabstosung die akute Hepatitis E am wahrscheinlichsten. Wir behandelten initial mit hochdosiertem Methylprednisolon (1000 mg intravenos) in absteigender Dosierung, aufgrund der nachfolgend diagnostizierten Hepatitis E erfolgte ab Tag 2 die Gabe von 600 mg Ribavirin taglich. Unter diesem Therapieregime kam es zu einem kontinuierlichen Abfall der Transaminasen, die knapp 2 Monate nach der Erstvorstellung wieder normale Werte erreicht hatten. Das Bilirubin blieb bei V.a. antransplantierten M. Meulengracht wie auch schon in der Vergangenheit masig erhoht. In der Folge konnte Prednisolon weiter reduziert werden, der Cyclosporin-Spiegel lag zwischen 80 und 90 µg/l. Knapp zwei Monate nach Beginn der Ribavirin-Gabe war HEV RNA nicht mehr nachweisbar. Diskussion: Es existieren bisher keine Berichte in der Literatur uber eine durch HEV getriggerte akute Transplantatabstosung. Generell ist der Verlauf einer HEV Infektion bei Organtransplantierten nicht in allen Fallen selbstlimitierend und chronische Verlaufe wurden beschrieben [1]. Neben der Reduktion der Immunsuppression, die oft zur spontanen Elimination des HEV fuhrt, wurde bei Persistenz des Virus eine Therapie mit Ribavirin als Monotherapie etabliert (alternativ auch Serien mit Peg-Interferon) [2, 3]. Immunologische Phanomene einer HEV Infektion sind weit verbreitet und schliesen insbesondere neurologische Manifestationen mit ein [4]. Aus dem klinischen Ablauf kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die HEV Infektion im genannten Fall moglicherweise der Trigger der akuten Abstosungsreaktion war. Die kombinierte Therapie mit Methylprednisolon und Ribavirin fuhrte zur Kontrolle der Abstosung und Viruselimination. Literatur: [1] Kamar N et al.: Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ -transplant recipients. N Engl J Med 2008; 358: 811 – 7; [2] Kamar N et al.: Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. N Engl J Med 2014; 370: 1111 – 20; [3] Behrendt P et al.: The impact of hepatitis E in the liver transplant setting. J Hepatol 2014; 61: 1418 – 1429; [4] Dalton HR et al.: Hepatitis E virus and neurologic injury. Nat Rev Neurol 2016; 12: 77 – 85

Background: The prevalence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) ranges between 20 – 35% in Europe. In 5 to 20% there is a progression from non-alcoholic fatty liver (NAFL) to a non-alcoholic steatohepatitis (NASH) but it is still not understood why some people develop NASH. The current hypothesis about the pathogenesis is a two hit theory. The “first hit” causes a steatosis and the “second hit” in form of bacterial translocation leads to an inflammation and the development of NASH. Hepatic Th17 cell infiltration was observed in a NASH mouse model and higher IL-17 and IL-21 gene expression in human liver of NASH patients. We hypothesized that the phenotype of peripheral CD4+ T cells might be predictive for the degree and quality of hepatic T cell infiltration and histopathology. Aims: Characterization of CD4+ regulatory T cells (Tregs) and conventional CD4+ T cells in peripheral blood and hepatic tissue in patients with NAFL and NASH. Methods: 50 patients with histology-proven NAFL or NASH and 44 healthy controls (HC) were included in this study. PBMCs of peripheral blood and hepatic tissue were characterized by multi-colour FACS analysis. CD4+ T cells were stimulated with PMA and ionomycin for intracellular detection of cytokine production (IL-17, IL-4, INF-g, IL-21). Results: Patients were older and had a higher BMI in comparison to HC. In patients with NAFL and NASH a lower frequency of resting Tregs (CD4+CD45RA+CD25++) was observed in peripheral blood. We found changes in effector CD4+ T cells with higher frequencies of IFN-g+, IL-21+ and IL4+ cells among CD4+ T cells of the peripheral blood of patients. In hepatic tissue, higher frequency of IL17+, IFN-g+, IL21+ and IL4+ cells were measured among CD4+ T cells than in the peripheral blood. CD4+ T cells in peripheral blood and hepatic tissue contained higher frequencies of HLA-DR+, i.e. activated cells. Conclusions: The peripheral blood and hepatic tissue of patients with NAFLD contained higher frequencies of activated effector cells among CD4+ T cells. NAFL patients show a “prehepatitic” immune cell profile very similar to that seen in NASH. Our data suggest that interfering with the effector CD4+ T cell response might prevent progression from NAFL to NASH.