Search

Posamezniku prilagojeno zdravljenje predstavlja sodoben koncept v medicinski praksi, ki temelji na spoznanju, da se posamezniki različno odzivajo na določeno terapijo. Osrednji element prilagojenega zdravljenja predstavljajo biološki označevalci, med katere uvrščamo tudi genetske. Med najuspešnejše primere uvajanja farmakogenetskih označevalcev v klinično prakso z namenom prilagajati odmerjanje zdravil posamezniku sodi zdravljenje akutne limfoblastne levkemije (ALL). Ta predstavlja približno 80 % vseh oblik levkemije, ki se pojavijo pri otrocih, mlajših od 15 let, kar jo uvršča na prvo mesto po pogostosti raka v otroštvu. V zadnjih desetletjih smo bili priča izjemnemu napredku na področju zdravljenja ALL, kljub temu pa je le-to še vedno neuspešno pri nekaterih bolnikih bodisi zaradi toksičnih stranskih učinkov, bodisi zaradi neučinkovitosti uporabljenih zdravil, kar vodi v ponovitev bolezni. Dodaten problem predstavljajo še dolgoročni toksični učinki kemoterapije, ki se lahko pojavijo tudi več let po zaključenem zdravljenju. Prav iz teh razlogov se je v zadnjih letih veliko študij posvetilo odkrivanju bioloških označevalcev, na podlagi katerih bi lahko zdravljenje prilagodili posamezniku in s tem izboljšali njegovo učinkovitost in varnost. Najbolje proučeni so genetski dejavniki, povezani s toksičnostjo 6-merkaptopurina (6-MP), ki predstavlja temelj vzdrževalnega zdravljenja ALL. Encim tiopurin-S-metiltransferaza (TPMT) igra poglavitno vlogo pri deaktiviranju tiopurinov in v veliki meri vpliva na razlike v odzivu posameznikov na zdravljenje. Znano je, da so za znižane encimske aktivnosti v največji meri odgovorni polimorfizmi v genu za TPMT, vendar je ujemanje med genotipom in encimsko aktivnostjo nepopolno. V zadnjem desetletju so identificirali nove farmakogenetske označevalce, povezane s toksičnostjo 6-MP in drugih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje otroške ALL, vendar se še ne uporabljajo v klinični praksi.

Introduction Increased serum level of low density lipoprotein (LDL) cholesterol is a well established risk factor for atherosclerosis development and progression. Genetic variation in the LDL receptor gene could modulate serum LDL level and response to statin treatment thus affecting atherosclerosis development and progression. The present study was designed to investigate the association between polymorphism AvaII (rs5925) of the LDL receptor gene with serum lipid levels and carotid intima-media thickness (CIMT) in patients with diabetes mellitus type 2 (DM2).Methods 595 patients with DM2 (399 on statin therapy and 196 without) were enrolled in the study. The carotid intima-media thickness was assessed ultrasonographically. Biochemical analyses were performed using standard biochemical methods. AvaII (rs5925) genotypes were determined by real-time PCR. Results Genotype distribution and allele frequencies were not statistically significantly different between DM2 patients with regard to statin therapy. In DM2 patients using statins the highest serum levels of total and LDL cholesterol were observed in homozygous carriers of the A+ allele. After adjustment for well established cardiovascular risk factors homozygosity for the A+ allele (β=0.441 and p=0.04), statin treatment as well as serum levels of HDL, triglycerides, hsCRP and fibrinogen were independently associated with CIMT. Interactions of AvaII genotypes A-A+ and A+A+ with statin treatment were not statistically significant.Conclusion Homozigosity for the A+ allele of the AvaII polymorphism is associated with greater CIMT in DM2 patients.

Izhodišča: Pri zdravljenju z antidepresivi velik problem predstavlja neodzivnost na zdravljenje, ki je ni mogoče vnaprej napovedati, pojavi pa se kar pri tretjini bolnikov. S farmakogenetskim pristopom so v zadnjih letih odkrili številne genetske polimofizme, ki so povezani z učinkovitostjo zdravljenja z antidepresivi in/ali z neželenimi učinki the zdravil. Prispevek prinaša pregled genetskih dejavnikov, ki lahko vplivajo na farmakodinamiko in farmakokinetiko antidepresivov. Med najpomembnejši polimorfizmi, ki vplivajo na farmakodinamiko in na kratkoročno učinkovitost zdravljenja z antidepresivi, so: polimorfizem (insercija/ delecija 44bp) v promoterju gena za serotoninski transporter SERTPR), ki vpliva na hitrost prepisovanja; polimorfizem A218C gena za triptofan hidroksilazo (TPH), polimorfizem T102C gena za serotoninski receptor 2A (5HT2A, polimorfizem C825T gena za beta3podenoto G proteina (Gbeta3), ko-šaperon, ki uravnava glukokortikoidni receptor (FKBP5) in polimorfizmi gena, ki uravnava cirkadiano aktivnost (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput – CLOCK). Na famakokinetiko antidepresivov pa najpomembneje vplivajo citokromi P450, zlasti CYP2D6 preko katerega se presnavlja večina selektivnih zaviralcevi prevzema serotonina (SSRI). Na učinkovitost zdravljenja z antidepresivi pa vpliva tudi polimorfizem gena za pglikoprotein (MDR1 oz. ABCB1), ki transportira antidepresive preko hematoencefalne bariere.Zaključki: Čeprav so farmakogenetske raziskave zdravljenja z antidepresivi še v začetni fazi, so rezultati obetavni in kažejo, da farmakogenetsko testiranje lahko pripomore k individualiziranemu in bolj racionalnemu zdravljenju z antidepresivi in k boljši kvaliteti življenja bolnikov.