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Introduction Les pneumopathies interstitielles diffuses de l’enfant (PID) sont un groupe heterogene de maladies respiratoires rares ou une cause genetique est retrouvee dans 20 % des cas. Methodes Nous rapportons l’observation d’un nourrisson de 11 mois hospitalise pour dyspnee et toux chronique associee a une stagnation ponderale. Il ne presentait pas d’antecedent particulier hormis une detresse respiratoire neonatale transitoire chez un nouveau-ne a terme et eutrophe. L’examen retrouvait un tirage intercostal, un balancement thoraco-abdominal, une frequence respiratoire a 60/min. L’auscultation montrait un frein expiratoire et des crepitants diffus bilateraux. Une hypoxemie pendant le sommeil etait observee et avait necessite la supplementation nocturne en oxygene. Les explorations infectieuses, immunitaires, metaboliques et cardiologiques etaient normales. Un scanner thoracique haute resolution retrouvait des opacites en verre-depoli bilaterales predominantes au niveau des apex, en para-mediastinale, au lobe moyen et au niveau de la lingula ainsi qu’une distension thoracique. L’ensemble de ces elements cliniques et radiologiques nous orientait vers un diagnostic d’hyperplasie neuroendocrine du nourrisson pour lequel une corticotherapie avec bolus de methylprednisolone mensuels a ete initiee. Resultats Une analyse genetique a ete realisee et ne retrouvait pas d’anomalie dans les genes codant pour les proteines du metabolisme du surfactant. Dans le cadre de la recherche de mutations du gene NKX2-1, la technique MLPA etait utilisee avec des sondes controles des chromosomes X et Y. Celle-ci a pu montrer un exces de materiel genetique suggerant un caryotype anormal : 48, XXYY confirme par cytogenetique. Apres 16 mois de corticotherapie, la fonction respiratoire et l’imagerie s’etaient ameliorees alors que des troubles cognitifs apparaissaient. Conclusion C’est le premier cas decrit a notre connaissance de syndrome 48 XXYY associee a une hyperplasie neuroendocrine du nourrisson. Une surexpression du gene CSF2RA codant pour la chaine α du recepteur GMCSF dans les regions pseudo-autosomales (PAR) des chromosomes X et Y pourrait entrainer une accumulation de proteines du surfactant et expliquerait le phenotype respiratoire.

Introduction Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) liees aux mutations du gene NKX2-1, de transmission autosomique dominante ou sporadique, sont classiquement associees a des symptomes neurologiques et une hypothyroidie (syndrome cerveau-poumon-thyroide). Recemment, des atteintes pulmonaires isolees ont ete reportees mais leurs mecanismes n’ont pas ete etudies ( Figure 1 ). Methodes Nous avons etudie deux mutations, DUP et DEL. La mutation DEL a ete identifiee chez une enfant et son pere et est responsable d’une PID isolee. La mutation DUP a ete identifiee chez un patient presentant un syndrome cerveau-poumon-thyroide caracterise par une detresse respiratoire neonatale, une hypothyroidie congenitale et un retard du developpement moteur associe a une ataxie motrice. Les mutations ont ete introduites par mutagenese dirigee dans le vecteur contenant l’ADNc sauvage de NKX2-1. Deux lignees cellulaires issues de tissu pulmonaire (A549) et thyroidien (Nthy) ont ete transfectees par les plasmides NKX2-1 sauvage ou mutes. Les proteines obtenues ont ete analysees par Western blot et la localisation subcellulaire a ete determinee par microscopie confocale. L’etude de la regulation transcriptionnelle sur les promoteurs d’ABCA-3, SFTPA, SFTPB, SFTPC, et thyroglobuline a ete faite en utilisant les plasmides rapporteurs luciferase des promoteurs co-transfectes avec le vecteur de NKX2-1 vide, sauvage ou mute. Resultats Les mutations DUP et DEL de NKX2-1 entrainent un decalage du cadre de lecture conduisant a une perte de l’homeodomaine et produisant, pour les deux mutants, une proteine plus longue (408 acides amines au lieu de 371). Cette proteine anormale est localisee a la fois dans le cytoplasme et dans le noyau mais avec un pattern intranucleaire tres different de celui de la proteine sauvage. Du point de vue fonctionnel, les proteines DUP et DEL n’activent significativement pas les promoteurs des genes cibles pulmonaires. Au niveau thyroidien, la proteine DUP n’active significativement pas le promoteur de la thyroglobuline alors qu’aucune difference significative n’est observee entre la proteine sauvage et la proteine DEL. Conclusion Nos resultats d’etude fonctionnelle pour les mutants DUP et DEL sont concordants avec les phenotypes des patients. Nous etudions actuellement des mutations associees a un phenotype pulmonaire isole afin d’elucider les mecanismes moleculaires conduisant aux phenotypes tres differents associees aux mutations de ce gene.

Introduction Les anomalies hereditaires du metabolisme du surfactant representent 15 % des causes de syndrome respiratoire associees a une pathologie interstitielle chez l’enfant. Le facteur de transcription NKX2-1 (NK2 homeobox 1) est crucial au niveau pulmonaire pour reguler les genes codant les proteines du surfactant SP-A, B, C et D et ABCA3. NKX2-1 est aussi exprime dans la thyroide et le systeme nerveux. Chez l’homme, des mutations de ce gene NKX2-1 causent le syndrome « cerveau-poumon-thyroide » associant generalement une maladie respiratoire avec des symptomes neurologiques et une hypothyroidie, avec une grande variabilite phenotypique. Plus recemment, des atteintes respiratoires isolees ont ete rapportees. Methodes Nous avons recueilli les donnees cliniques de 15 patients presentant une atteinte respiratoire liee a une mutation de NKX2-1 . Resultats La triade clinique est observee chez 8 patients et 4 n’ont que l’atteinte pulmonaire. L’âge median au diagnostic est de 21 mois (IQ 3–100). Une detresse respiratoire neonatale est retrouvee chez 9 patients dont 5 evoluent vers une pneumopathie infiltrative diffuse (PID), 3 patients ont eu une PID diagnostiquee avant 1 an et 3 a l’âge adulte. Douze patients ont eu des examens paracliniques : scanner thoracique ( n = 12), fibroscopie bronchique ( n = 5), biopsie pulmonaire ( n = 3) et des explorations fonctionnelles respiratoires ( n = 6). Une oxygenotherapie a ete administree chez 6 patients pour une duree mediane de 18 mois (IQ 2,5–29). Tous les patients souffrant de PID ont ete traite par corticoides per os ou en bolus ( n = 10), azithromycine ( n = 8) et/ou hydroxychloroquine ( n = 4). Conclusion L’atteinte pulmonaire liee aux mutations de NKX2-1 est heterogene et l’analyse genetique doit etre realisee meme en absence de symptomes neurologique ou thyroidien.