Search

Husten – ein weit verbreitetes Symptom von unterschiedlicher Genese – resultiert am haufigsten als Folge von viralen und bakteriellen Infekten der oberen Atemwege. Je nach Auspragung sind zur Behandlung dieses Symptoms Antitussiva und/oder Expektorantien indiziert. Trotz des grosen Bedarfs an medikamentoser Therapie sind sowohl im verschreibungspflichtigen als auch im OTC-Bereich die Moglichkeiten auf dem deutschen Markt eher ubersichtlich und hinsichtlich einer signifikanten Wirksamkeit einiger Substanzgruppen kritisch zu beurteilen.

Summary To date there is a number of structurally different histamine H 3 receptor agonists available which display high potency as well as distinct selectivity. Depending on the nature of the pharmacological experiemnt either ( R )-α-methylhistamine ( 12 ) or imetit ( 24 ) are used as agonists of choice, although in some tests immepip ( 30 ) or other H 3 receptor agonists may have some advantages. At present we know only very little about the molecular interaction of histamine with its H 3 receptor. However, when the amino acid sequence will be known in the future, the small number of molecular modelling studies to clarify the mechanism of receptor activation will presumably increase, particularly if we take into account the results of nonaminergic partial agonists. Among the various agonists described so far, the most promising approach to achieve therapeutic application seems to be the orally active prodrugs of ( R )-α-methylhistamine ( 12 ), of which one, BP 2.94 ( 36 ), is already under investigation in clinical phase II trials. The outcome of these studies will thus offer a clear perspective of possible therapeutic indications and the potential market of a H 3 receptor agonist development.

Nach der ersten Beschreibung einer physiologischen Bedeutung von Calciumionen an kardialen Geweben im Jahre 1883 von Ringer haben sich die Kenntnisse um die Regulation dieses wichtigen Regulators enorm erweitert. Die hier vorgestellten Calcium-Kanalblocker sind alle Vasodilatatoren, aber dies in einem unterschiedlichen Ausmas. Wahrend die Nicht-DHPs aufgrund ihrer vaskularen und kardialen Effekte antihypertensive, antiarrhythmische und antianginose Wirkungen aufweisen, sind bei den DPHs im Gegensatz zu ihrer starken Senkung des koronaren und peripheren Widerstands die Wirkungen auf die Schrittmacherfunktionen (AV-Uberleitung) und die Dehnungsantwort am Herzen (Kontraktilitat) kaum ausgepragt. Dies zeigt, dass nicht alle Calcium-Kanalblocker gleich sind und eine patientenorientierte erkrankungsangepasste Arzneimittelauswahl erfolgen muss.

Hemmstoffe der Protonenpumpen der Belegzellen des Magens haben die fruher verwendeten Histamin-H2-Rezeptorantagonisten als Mittel der ersten Wahl vollstandig abgelost. Neben einer massiven pH-Wertanhebung im Magen sind der relativ rasche Wirkeintritt und die lange Wirkdauer bei guter Vertraglichkeit von erheblichem Vorteil.

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) stellen zurzeit die effektivsten Wirkstoffe zur Behandlung von gastro-osophagealen Refluxerkrankungen (GERD) dar. Ungeachtet der guten Wirksamkeit und Vertraglichkeit dieser Wirkstoffklasse besteht weiterhin Bedarf an Verbesserungen in der Pharmakotherapie der GERD.

NMDA-Rezeptoren sind einzigartige spezielle Kationenkanale, die gemeinsam von L-Glutamat und Glycin als Koagonisten aktiviert werden und zur Familie der exzitatorischen Aminosaurerezeptoren zahlen. Neben diesen Koagonisten gibt es zahlreiche weitere Bindungsstellen fur strukturell unterschiedliche Liganden, die den Ionenfluss beeinflussen. Wahrend im ersten Teil die Physiologie und Pathophysiologie bei NMDA-Rezeptoren diskutiert wurden (siehe Pharm. unserer Zeit 29 (2000) 159—166), liegt der Schwerpunkt des zweiten Teils dieser Ubersichtsarbeit bei den Entwicklungen neuer Liganden im Zusammenhang mit Therapiekonzepten hinsichtlich Neuroprotektion, Ischamie, M. Parkinson, amyotropher Lateralsklerose sowie bei Psychosen. Es werden Struktur-Wirkungsbeziehungen von Verbindungen besprochen, die als Agonisten, Antagonisten bzw. partielle Agonisten den Rezeptor beeinflussen und deren derzeitig bekannter klinischer Entwicklungsstatus aufgefuhrt.

Unter den erregenden Neurotransmitter-Rezeptoren des Zentralnervensystems nehmen die ionotropen Glutamatrezeptoren eine herausragende Rolle ein. Hierbei zeigen NMDA-Rezeptoren als ligandengesteuerte Ionenkanale durch einen echten Koagonismus von L-Glutamat und Glycin sowie einer Spannungsabhangigkeit der Kanaloffnung besonders einzigartige Eigenschaften. Neben dem genetischen Stammbaum, dem molekularen Aufbau, der Struktur und der Verteilung von NMDA-Rezeptoren werden deren Funktionen hinsichtlich synaptischer Plastizitat und Exzitotoxizitat diskutiert. Angesichts der beiden kompetitiven und zahlreicher allosterischer Bindungsstellen besitzt dieser Kationenkanal eine hohe Komplexitat der Regulationsmoglichkeiten. Aufgrund der Attraktivitat solcher Ionenkanale fur neue Arzneistoffe werden deren physiologische und pathophysiologische Bedeutung erlautert.

Obwohl die funf dopaminergen G-Protein-gekoppelten Rezeptorsubtypen molekularbiologisch gut charakterisiert wurden und sowohl rezeptorspezifische Agonisten als auch Antagonisten seit langem bei unterschiedlichen Indikationen etabliert sind, ist die Komplexitat der Neuroregulation in weiten Bereichen ungeklart.

Ein Fehlen des neurotrophen Faktors GDNF fuhrt zum Untergang von dopaminergen und insbesondere noradrenergen Neuronen in spezifischen Bereichen des zentralen Nervensystems.

Neurodegenerative Erkrankungen wie Chorea Huntington, Morbus Parkinson oder Morbus Alzheimer zeichnen sich durch neuronale Akkumulierung fehlgefalteter Proteine mit toxischen Wirkungen aus. Wahrend bisherige therapeutische Ansatzpunkte zum Ziel hatten, die Anzahl und Grose solcher Aggregate zu reduzieren, zeigen neueste Untersuchungen uberzeugende neuroprotektive In-vitro-Effekte durch Substanzen, die zu einer vermehrten Ablagerung der betreffenden Proteine in den Zellen fuhren.

Die Entdeckung eines neuen Histamin-H4-Subrezeptors beim Menschen konnte zu neuen Kenntnissen uber immunologische Prozesse fuhren.

Leider ist uns in der Ausgabe 6/2008 “Antitussiva/Expektorantien” in dem Artikel “Medizinisch-chemische Aspekte – Antitussiva und Expektorantien” in Abb. 2, Seite 463, ein Formelfehler unterlaufen. Die Abbildung enthalt die Struktur von Levomethorphan statt der des beschriebenen antitussiven Dextromethorphans. Zur Sicherheit haben wir beide Strukturen hier nochmals aufgefuhrt (Abb.). Die Autoren

Zahlreiche Studien haben in pharmakoepidemiologischen Untersuchungen gezeigt, dass Kaffeetrinker ebenso wie Zigarettenraucher signifikant seltener an Morbus Parkinson erkranken. Wahrend eindeutig klar ist, dass Tabakkonsum keine therapeutische Option darstellt, sieht es fur das Kaffeetrinken ganzlich anders aus.

In einer Studie bei sechs Probanden mit fortgeschrittener idiopathischer Morbus-Parkinson-Erkrankung haben US-Wissenschaftler humane retinale Pigmentepithelzellen in die Basalganglien der Patienten verpflanzt. Diese Zellen waren aus post mortalem Augengewebe von Organspendern gewonnen und kultiviert worden und waren in der Lage, L-DOPA zu produzieren.

Es ist seit langerem bekannt, dass wichtige Neurotransmitterfunktionen bei Insekten uber Histamin gesteuert werden. Die Entdeckung histamingesteuerter Chloridionen-Kanale verspricht Ansatze zu neuen Insektiziden.