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Les nanoparticules (NP) contenant des elements lourds attirent recemment beaucoup l’attention grâce a leur propriete radio-sensibilisante. Un defi dans ce nouveau domaine est la determination d’une distribution intratumorale permettant de quantifier les NP au cours du temps. Ceci permet d’optimiser l’irradiation envoyee dans la zone tumorale en minimisant l’effet secondaire sur les tissus sains. Notre objectif est d’evaluer l’utilisation de l’imagerie TEP pour localiser et quantifier des NP a base de silice et gadolinium ultrafine (AGuIX®), un nanosensibilisant tres prometteur actuellement en phase clinique 2. Le 89Zr (t1/2 ∼ 78 h) est adapte pour realiser le suivi longitudinal de l’accumulation des AGuIX dans la tumeur. Afin de marquer les macromolecules avec le 89Zr, il est souvent necessaire de conjuguer un chelateur comme le Desferrioxamine. Cette modification, en plus d’induire des demandes supplementaires d’autorisation ANSM, peut provoquer un changement dans leurs proprietes in vivo. Dans cette etude, nous avons montre que les AGuIX peuvent etre marquees directement par 89Zr dans une condition non denaturante, ce qui nous a permis de determiner la pharmacocinetique des AGuIX dans un modele du gliome. Les AGuIX® ont ete marquees avec 89Zr en profitant de la presence du chelateur DOTA libre sur la particule dans des conditions directement transferables dans une production BPF. La stabilite du radiotraceur a ete testee in vitro et des essais de transmetalation ont ete realises avec differents ions tels que le Fe3+, Zn2+, Ca2+, Cu2+. 89Zr− AGuIX® ont demontre une forte stabilite dans ces conditions. Un modele syngenique de tumeur cerebrale (Gliome, 9L) a ete mis en place par l’implantation stereotaxique des cellules dans le striatum de cerveau des rats Fisher's. Les images TEP-CT ont ete acquises a differents moments apres l’injection de la particule marquee. Nous avons pu demontrer non seulement une stabilite in vivo du traceur, mais egalement une accumulation significative des NP dans la tumeur. Le temps de vie du 89Zr permet de suivre cette accumulation dont le Cmax a ete observe a 24 h. L’accumulation de NP a ete aussi confirmee par autoradiographie des coupes de cerveaux. La distribution ex vivo a indique que des NP marquees n’ont pas ete retenues dans des organes majeurs et eliminees principalement par la voie renale. Ces donnees nous permettront de valider ce traceur afin de mesurer l’effet EPR et d’optimiser l’efficacite en radiotherapie.

The interaction of programmed death ligand 1 (PD-L1) with its receptor PD-1 located on T-cells promotes tumour cell immuno-escape. Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with tumours scored as PD-L1 positive tend to have more robust responses to PD-1/PD-L1 immunotherapy, making PD-L1 an attractive biomarker for patient selection. Immunohistochemistry (IHC) on tumour biopsies is currently the reference standard for assessing PD-L1 expression. However, this process faces several issues, including intra-tumoural PD-L1 heterogeneity, or primary vs. metastatic biopsies. PET imaging tools may provide a more holistic analysis of in vivo PD-L1 expression, thereby improving patient selection for PD-1/PD-L1 immunotherapy. PET tracers should ideally achieve high tumour-to-background ratios at early time points, while being rapidly cleared. For this purpose, we developed a cross-species (human/mouse) anti-PD-L1 antibody (named C4), as well as its Fab and scFv fragments. The best PD-L1 PET tracer will be selected by comparing pharmacokinetics, biodistribution, and dosimetry of the antibody/antibody fragments radiolabelled with 89Zr or 18F in nude mice bearing subcutaneous human NSCLC tumours. Murine 3D imaging-based dosimetry analysis will be performed using the RODES software developed by the IRSN Institute.

Le role des recepteurs cannabinoides de type 2 (CB2R) dans les phenomenes inflammatoires a encourage le developpement de strategies therapeutiques et diagnostiques autour de ce biomarqueur. En particulier, leur surexpression microgliale dans des processus neuroinflammatoires lies a des maladies neurodegeneratives comme la maladie de Parkinson, d’Alzheimer ou la sclerose en plaques fait de ces recepteurs une cible prometteuse pour l’imagerie tomographique par emission de positons (TEP). Nous avons developpe un nouveau radiotraceur marque au fluor-18, le 18F-FC024 [1] , derive d’un agoniste selectif des CB2R, et etudie ses proprietes in vivo par imagerie TEP chez le rat et le primate non humain sains ainsi que dans un modele murin d’expression des CB2R humains par injection unilaterale d’un vecteur viral (hCB2-AVV) [2] . La biodistribution du 18F-FC024 chez le rat sain montre une fixation importante du radiotraceur dans la rate, organe lymphoide a forte concentration en CB2R, ainsi qu’une prise en charge au niveau hepatique ou le compose est metabolise en 5 metabolites principaux (30 % de compose reste inchange dans le plasma 30 min apres l’injection) et une elimination renale. Les experiences de pre-saturation demontrent la fixation specifique du 18F-FC024 aux CB2R et sa selectivite par rapport aux CB1R. L’imagerie TEP dans le modele hCB2-AVV demontre le passage cerebral du 18F-FC024 et sa fixation ispilaterale aux recepteurs CB2R avec une SUV trois fois superieure au compose de reference 11C-NE40 [3] . Des experiences de pre-saturation confirment la specificite du radiotraceur pour sa cible. L’imagerie TEP chez le primate non-humain sain (macaque rhesus) a permis d’estimer par modelisation compartimentale les parametres pharmacocinetiques du passage (K1, K2), de distribution (VT) et de fixation cerebrale du 18F-FC0324 en condition non pathologique. Les experiences de pre-saturation et de deplacement sont actuellement en cours. Enfin, l’imagerie corps entier a permis de confirmer les voies d’elimination hepatiques et renales du 18F-FC0324. En conclusion, le radiotraceur 18F-FC024 a demontre des proprietes prometteuses pour l’imagerie TEP des CB2R. Des etudes complementaires sont en cours pour evaluer le metabolisme cerebral du 18F-FC024 chez le rongeur avant le lancement d’une etude « first-in-man ».

De nombreuses etudes soulignent l’existence d’une reaction inflammatoire cerebrale au cours de la maladie d’Alzheimer (MA). Cependant, son implication est encore controversee et le role de l’activation microgliale reste a definir. Le [18F]-DPA-714 est un radoligand specifique de la proteine translocase 18 kDa (TSPO), qui est surexprimee par la microglie activee. Il est donc un biomarqueur pour l’etude in vivo par TEP de la reaction microgliale. L’objectif de l’etude est de detecter l’activation microgliale chez des patients atteints de MA a un stade precoce et de mesurer son impact sur la progression de la maladie. Trente-deux volontaires sains et 64 patients MA (38 au stade prodromal et 26 au stade de demence) ont beneficie de deux examens TEP realises le meme jour apres injection de [11 C]-PiB (∼370 MBq) et de [18F]-DPA-714 (∼185 MBq) sur un tomographe a tres haute resolution (HRRT, Siemens). La fixation du [11 C]-PiB et du [18F]-DPA-714 est etudiee dans differentes regions corticales apres correction des mouvements et recalage sur une image anatomique IRM (3D T1) individuelle. Les donnees TEP sont normalisees par la valeur obtenue dans la substance grise du cervelet afin d’obtenir un SUVr. Tous les sujets sont genotypes pour la TSPO et classes par groupe d’affinite en : haute (HAB), mixte (MAB) et basse (LAB) affinite. Trente patients ont ete classes selon leur evolutivite clinique (suivi a 2 ans) rapide (ER) ou lente (EL). Tous les patients presentent une charge amyloide positive (index SUVr > 1,45). Parmi les sujets sains, 8 sont amyloide positifs et sont analyses separement. La fixation du [18F]-DPA-714 est plus importante chez les patients MA compares aux sujets sains, et ceci quel que soit leur groupe d’affinite. Elle est egalement plus elevee chez les patients au stade prodromal que chez ceux au stade de demence, particulierement dans le cortex temporo-parietal. Le SUVr est correle positivement avec le score de MMSE, le volume cortical global ainsi que la charge amyloide. Les 8 sujets sains amyloides positifs presentent une fixation du [18F]-DPA-714 plus importante dans le cortex frontal que les sujets sains sans charge amyloide. Enfin, les sujets EL presentent une fixation plus importante du [18F]-DPA-714 que les sujets ER, sans difference de la charge amyloide. Nos resultats suggerent que la reaction microgliale apparait au stade prodromal, voire preclinique de la MA et qu’elle pourrait jouer un role protecteur sur l’evolution de la maladie.