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Objective To summarize for obstetrical care providers the current literature on array genomic hybridization in prenatal diagnosis and to outline the recommendations of the Canadian College of Medical Geneticists regarding the use of this new technology with respect to prenatal diagnosis. Evidence PubMed and Medline were searched for articles published in English between 2004 and 2010, using the key words DNA QF-PCR, quantitative fluorescent polymerase chain reaction, fetal chromosomal abnormalities, prenatal diagnosis, array genomic hybridization, fetal structural anomalies, and copy number variants Results were restricted to systematic reviews, randomized control trials/controlled clinical trials, and observational studies. Searches were updated on a regular basis, and articles were incorporated in the guideline to September 2011. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of health technology assessment and health technology assessment-related agencies, clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies. Values The quality of evidence in this document was rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventive Health Care (Table 1). Recommendations 1.Array genomic hybridization is not recommended in pregnancies at low risk for a structural chromosomal abnormality; for example, advanced maternal age, positive maternal serum screen, previous trisomy, or the presence of "soft markers" on fetal ultrasound. (III-D) 2.Array genomic hybridization may be an appropriate diagnostic test in cases with fetal structural abnormalities detected on ultrasound or fetal magnetic resonance imaging; it could be done in lieu of a karyotype if rapid aneuploidy screening is negative and an appropriate turnaround time for results is assured. (II-2A) 3.Any pregnant woman who qualifies for microarray genomic hybridization testing should be seen in consultation by a medical geneticist before testing so that the benefits, limitations, and possible outcomes of the analysis can be discussed in detail. The difficulties of interpreting some copy number variants should also be discussed. This will allow couples to make an informed decision about whether or not they wish to pursue such prenatal testing. (III-A)

To develop a Canadian consensus document on maternal screening for fetal aneuploidy (e.g., Down syndrome and trisomy 18) in singleton pregnancies.Pregnancy screening for fetal aneuploidy started in the mid 1960s, using maternal age as the screening test. New developments in maternal serum and ultrasound screening have made it possible to offer all pregnant patients a non-invasive screening test to assess their risk of having a fetus with aneuploidy to determine whether invasive prenatal diagnostic testing is necessary. This document reviews the options available for non-invasive screening and makes recommendations for Canadian patients and health care workers.To offer non-invasive screening for fetal aneuploidy (trisomy 13, 18, 21) to all pregnant women. Invasive prenatal diagnosis would be offered to women who screen above a set risk cut-off level on non-invasive screening or to pregnant women whose personal, obstetrical, or family history places them at increased risk. Currently available non-invasive screening options include maternal age combined with one of the following: (1) first trimester screening (nuchal translucency, maternal age, and maternal serum biochemical markers), (2) second trimester serum screening (maternal age and maternal serum biochemical markers), or (3) 2-step integrated screening, which includes first and second trimester serum screening with or without nuchal translucency (integrated prenatal screen, serum integrated prenatal screening, contingent, and sequential). These options are reviewed, and recommendations are made.Studies published between 1982 and 2009 were retrieved through searches of PubMed or Medline and CINAHL and the Cochrane Library, using appropriate controlled vocabulary and key words (aneuploidy, Down syndrome, trisomy, prenatal screening, genetic health risk, genetic health surveillance, prenatal diagnosis). Results were restricted to systematic reviews, randomized controlled trials, and relevant observational studies. There were no language restrictions. Searches were updated on a regular basis and incorporated in the guideline to August 2010. Grey (unpublished) literature was identified through searching the websites of health technology assessment and health technology assessment-related agencies, clinical practice guideline collections, clinical trial registries, and national and international medical specialty societies. The previous Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada guidelines regarding prenatal screening were also reviewed in developing this clinical practice guideline.The quality of evidence was rated using the criteria described in the Report of the Canadian Task Force on Preventive Health Care.This guideline is intended to reduce the number of prenatal invasive procedures done when maternal age is the only indication. This will have the benefit of reducing the numbers of normal pregnancies lost because of complications of invasive procedures. Any screening test has an inherent false-positive rate, which may result in undue anxiety. It is not possible at this time to undertake a detailed cost-benefit analysis of the implementation of this guideline, since this would require health surveillance and research and health resources not presently available; however, these factors need to be evaluated in a prospective approach by provincial and territorial initiatives. RECOMMENDATIONS 1. All pregnant women in Canada, regardless of age, should be offered, through an informed counselling process, the option of a prenatal screening test for the most common clinically significant fetal aneuploidies in addition to a second trimester ultrasound for dating, assessment of fetal anatomy, and detection of multiples. (I-A) 2. Counselling must be non-directive and must respect a woman's right to accept or decline any or all of the testing or options offered at any point in the process. (III-A) 3. Maternal age alone is a poor minimum standard for prenatal screening for aneuploidy, and it should not be used a basis for recommending invasive testing when non-invasive prenatal screening for aneuploidy is available. (II-2A) 4. Invasive prenatal diagnosis for cytogenetic analysis should not be performed without multiple marker screening results except for women who are at increased risk of fetal aneuploidy (a) because of ultrasound findings, (b) because the pregnancy was conceived by in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection, or (c) because the woman or her partner has a history of a previous child or fetus with a chromosomal abnormality or is a carrier of a chromosome rearrangement that increases the risk of having a fetus with a chromosomal abnormality. (II-2E) 5. At minimum, any prenatal screen offered to Canadian women who present for care in the first trimester should have a detection rate of 75% with no more than a 3% false-positive rate. The performance of the screen should be substantiated by annual audit. (III-B) 6. The minimum standard for women presenting in the second trimester should be a screen that has a detection rate of 75% with no more than a 5% false-positive rate. The performance of the screen should be substantiated by annual audit. (III-B) 7. First trimester nuchal translucency should be interpreted for risk assessment only when measured by sonographers or sonologists trained and accredited for this service and when there is ongoing quality assurance (II-2A), and it should not be offered as a screen without biochemical markers in singleton pregnancies. (I-E) 8. Evaluation of the fetal nasal bone in the first trimester should not be incorporated as a screen unless it is performed by sonographers or sonologists trained and accredited for this service and there is ongoing quality assurance. (II-2E) 9. For women who undertake first trimester screening, second trimester serum alpha fetoprotein screening and/or ultrasound examination is recommended to screen for open neural tube defects. (II-1A) 10. Timely referral and access is critical for women and should be facilitated to ensure women are able to undergo the type of screening test they have chosen as first trimester screening. The first steps of integrated screening (with or without nuchal translucency), contingent, or sequential screening are performed in an early and relatively narrow time window. (II-1A) 11. Ultrasound dating should be performed if menstrual or conception dating is unreliable. For any abnormal serum screen calculated on the basis of menstrual dating, an ultrasound should be done to confirm gestational age. (II-1A) 12. The presence or absence of soft markers or anomalies in the 18- to 20-week ultrasound can be used to modify the a priori risk of aneuploidy established by age or prior screening. (II-2B) 13. Information such as gestational dating, maternal weight, ethnicity, insulin-dependent diabetes mellitus, and use of assisted reproduction technologies should be provided to the laboratory to improve accuracy of testing. (II-2A) 14. Health care providers should be aware of the screening modalities available in their province or territory. (III-B) 15. A reliable system needs to be in place ensuring timely reporting of results. (III-C) 16. Screening programs should be implemented with resources that support audited screening and diagnostic laboratory services, ultrasound, genetic counselling services, patient and health care provider education, and high quality diagnostic testing, as well as resources for administration, annual clinical audit, and data management. In addition, there must be the flexibility and funding to adjust the program to new technology and protocols. (II-3B).

Objective To provide a Canadian consensus document with recommendations on prenatal screening for and diagnosis of fetal aneuploidy (e.g., Down syndrome and trisomy 18) in twin pregnancies.

Resume Objectif Elaborer un document de consensus canadien enoncant des recommandations sur le depistage maternel de l'aneuploidie foetale (p. ex. syndrome de Down et trisomie 18) pendant la grossesse. Options Le depistage de l'aneuploidie foetale pendant la grossesse a debute au milieu des annees 1960; l'âge maternel etait alors utilise a titre de test de depistage. De nouvelles percees, dans le domaine du depistage a partir du serum maternel et par echographie, nous permettent dorenavant d'offrir un test non effractif de depistage a toutes les patientes enceintes, et ce, afin d'evaluer leur risque d'accoucher d'un foetus presentant le syndrome de Down ou une trisomie 18 et de determiner si la tenue de tests effractifs de diagnostic prenatal s'avere necessaire. Le present document examine les options disponibles en matiere de depistage non effractif et formule des recommandations a l'intention des patientes et des professionnels de la sante au Canada. Issues Offrir un depistage non effractif du syndrome de Down ou de la trisomie 18 a toutes les femmes enceintes. Le diagnostic prenatal effractif serait limite aux femmes qui obtiennent, a la suite du depistage non effractif, des resultats se situant au-dela d'un niveau de risque seuil preetabli ou aux femmes enceintes qui auront 40 ans au moment de l'accouchement et qui, a la suite du counseling, choisissent de passer directement a l'amniocentese / au prelevement des villosites choriales (PVC). Parmi les options de depistage non effractif actuellement disponibles, on trouve l'âge maternel conjointement avec (1) un depistage au cours du premier trimestre (DPT) (clarte nucale, marqueurs biochimiques seriques maternels); (2) un depistage serique au cours du deuxieme trimestre; ou (3) un depistage integre en deux etapes, lequel comprend un depistage serique au cours du premier et du deuxieme trimestres, avec ou sans clarte nucale (DPI, DPI serique, contingent et sequentiel). Ces options sont examinees et des recommandations sont formulees. Resultats Une recherche a ete menee dans MEDLINE afin d'en tirer les articles, publies entre 1982 et 2006, portant sur le sujet. Des sondages sur la pratique ont ete menes partout au Canada. Une ebauche de document de consensus a ete redigee et examinee par les membres du comite. Valeurs La qualite des resultats et la classification des recommandations ont ete etablies en fonction des discussions menees et du consensus atteint par les comites de la SOGC (genetique, imagerie diagnostique) et du CCGM (diagnostic prenatal). Avantages, desavantages et couts La presente directive clinique a pour objectif de reduire le nombre des amniocenteses qui ne sont effectuees qu'en fonction du seul âge maternel. Cela a pour avantage de reduire le nombre des grossesses normales qui prennent fin en raison de complications attribuables aux interventions effractives. Tous les tests de depistage comptent un taux intrinseque de faux positif, ce qui peut provoquer une anxiete injustifiee. Une analyse couts-avantages detaillee de la mise en oeuvre de la presente directive clinique reste encore a effectuer, puisque cela necessiterait des donnees de surveillance sanitaire et des ressources de recherche en sante qui ne sont pas disponibles a l'heure actuelle; neanmoins, ces facteurs se doivent d'etre evalues par des initiatives provinciales et territoriales dans le cadre d'une approche prospective.

Objective: To develop a Canadian consensus document with recommendations on maternal screening for fetal aneuploidy (e.g., Down syndrome and trisomy 18) in pregnancy. Options: Pregnancy screening for fetal aneuploidy started in the mid 1960s, using maternal age as the screening test. New developments in maternal serum and ultrasound screening have made it possible to offer all pregnant patients a non-invasive screening test to assess their risk of having a fetus with Down syndrome or trisomy18 to determine whether invasive prenatal diagnosis tests are necessary. This document will review the

Resume Objectif Fournir des recommandations aux medecins et aux sages-femmes qui offrent des services prenatals ou avant la conception portant sur le depistage des porteurs de troubles genetiques chez les personnes d'origine juive ashkenaze Options Offrir le depistage des porteurs de la maladie de Tay-Sachs (MTS) seulement ou elargir le depistage en vue de couvrir d'autres troubles dont la frequence accrue au sein de la population juive ashkenaze est bien connue. Issues Offrir, au sein de la population juive ashkenaze, le depistage des porteurs de pathologies de facon a ce que les avantages pour le couple l'emportent sur les risques, dont la detresse psychologique attribuable aux interventions de depistage et de diagnostic. Minimiser les variations de pratique au Canada en ce qui concerne le depistage des porteurs chez les personnes d'origine juive ashkenaze. Resultats Des recherches ont ete menees dans la base de donnees MEDLINE afin d'en tirer les articles pertinents, publies entre janvier 1966 et decembre 2004, portant sur le depistage des porteurs et les troubles genetiques chez les personnes d'origine juive ashkenaze. De plus, un sondage a ete mene aupres des specialistes en medecine fœto-maternelle et des geneticiens medicaux canadiens en vue de prendre connaissance des pratiques et des opinions actuelles sur le sujet. Valeurs Les resultats du sondage et les donnees issues des recherches menees dans la base de donnees MEDLINE ont ete analyses par le comite de diagnostic prenatal du College canadien des geneticiens medicaux (CCGM) et le comite de genetique de la Societe des obstetriciens et gynecologues du Canada (SOGC). Les recommandations ont ete quantifiees au moyen des lignes directrices sur l'evaluation des resultats elaborees par le Groupe d'etude canadien sur l'examen medical periodique. Avantages, desavantages et couts Le depistage des couples d'origine juive ashkenaze permet d'identifier les couples qui courent un risque de l'ordre de 25 % d'avoir un enfant presentant un trouble genetique important. Toutefois, la sensibilite des tests offerts n'est pas de 100 % chez les personnes d'origine juive ashkenaze et est considerablement moindre ou encore inconnue chez les personnes n'etant pas d'origine juive ashkenaze. Il est possible que le depistage identifie des couples ou l'un des membres est porteur, tandis que l'autre est negatif. Compte tenu du fait qu'un tel couple courrait de faibles risques (sans pour autant etre inexistants) d'avoir un enfant affecte, le depistage pourrait entrainer de la detresse psychologique, des interventions diagnostiques prenatales superflues et peut-etre meme l'interruption de grossesses normales. La presente directive clinique ne comprend pas d'analyse des couts. Recommandations 1.Le depistage des porteurs de la MTS, (II-2A) de la maladie de Canavan et de la dysautonomie familiale devrait etre offert aux couples d'origine juive ashkenaze. (III-A) 2.Le depistage des porteurs d'autres troubles pour lesquels une frequence accrue a ete constatee chez les personnes d'origine juive ashkenaze (p. ex. syndrome de Bloom, anemie de Fanconi, maladie de Gaucher, glycogenose de type 1a, mucolipidose de type IV, maladie de Niemann-Pick de type 1A, fibrose kystique) devrait etre offert en presence d'antecedents familiaux positifs. (III–A) 3.Lorsque seulement un des membres du couple est d'origine juive ashkenaze, le depistage ne devrait etre offert que pour la MTS. (II-2A) 4.Lorsque seulement un des membres du couple est d'origine juive ashkenaze, le depistage de la maladie de Canavan ou de la dysautonomie familiale (DF) ne devrait pas etre offert, et ce, en raison de la faible frequence du statut de porteur et des limites du depistage des porteurs (faible taux de detection chez les personnes n'etant pas d'origine juive ashkenaze). (III-D) 5.Lorsque les deux partenaires sont porteurs de la meme pathologie autosomique recessive, ils courent un risque d'avoir un enfant affecte de l'ordre de 25 %. Ils devraient etre orientes vers des services de counseling genetique, que ce soit avant la conception ou pendant la grossesse. Le diagnostic prenatal serait alors offert et effectue conformement a la decision eclairee de la patiente. Le diagnostic prenatal consisterait en une analyse de l'ADN effectuee a partir de cellules obtenues par biopsie des villosites choriales ou amniocentese. (II-3A) Validation La presente directive clinique a ete redigee par le comite sur le diagnostic prenatal du CCGM et le comite de genetique de la SOGC, et approuvee par le conseil d'administration du CCGM et le comite executif de la SOGC.

Resume Objectif Offrir aux fournisseurs de soins de sante canadiens des donnees actuelles sur l'utilisation de l'amplification en chaine par polymerase fluorescente quantitative (QF-PCR) ou d'une technologie equivalente dans le diagnostic prenatal des anomalies chromosomiques fœtales. Options Au cours des dernieres decennies, le diagnostic prenatal des anomalies chromosomiques fœtales a repose sur l'analyse cytogenetique conventionnelle de cultures d'amniocytes, de villosites choriales ou de sang fœtal. Au cours des quelques dernieres annees, la validite clinique d'une nouvelle technique (la QF-PCR) pour ce qui est de la detection des aneuploidies courantes a ete signalee par un certain nombre de chercheurs. Cette technique dispose de l'avantage de fournir rapidement des resultats pour le diagnostic ou l'exclusion de l'aneuploidie en ce qui concerne les chromosomes 13, 18, 21, X ou Y II est maintenant possible de choisir d'avoir recours a une analyse chromosomique standard ou a la QF-PCR pour le diagnostic prenatal des anomalies chromosomiques (ou encore de mener ces deux tests), en fonction de l'indication clinique du depistage. Le present document analyse l'utilite clinique de la QF-PCR et formule des recommandations quant a son utilisation dans le cadre des soins offerts aux patientes canadiennes. Resultats Des recherches ont ete menees dans Medline et PubMed afin d'en tirer les articles publies en anglais entre janvier 2000 et decembre 2010 qui presentaient des donnees issues de la comparaison entre la QF-PCR et l'analyse cytogenetique standard des prelevements prenataux. Une deuxieme recherche a ete menee pour identifier les publications en anglais qui offraient des resultats d'analyses cytogenetiques menees sur des prelevements prenataux chez des femmes exposees a un risque accru d'aneuploidie fœtale en raison de leur âge, de resultats anormaux a la suite du depistage prenatal ou de marqueurs faibles echographiques fœtaux semblant indiquer un risque accru d'aneuploidie. Ces publications ont ete incluses lorsqu'elles offraient des renseignements detailles sur les anomalies detectees, peu importe si un depistage rapide de l'aneuploidie avait ete mene. Les resultats ont ete restreints aux analyses systematiques, aux essais comparatifs randomises et aux etudes observationnelles pertinentes. La litterature grise (non publiee) a ete identifiee par l'intermediaire de recherches menees dans les sites Web d'organismes s'interessant a l'evaluation des technologies dans le domaine de la sante et d'organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d'essais cliniques et aupres de societes de specialite medicale nationales et internationales. Les directives cliniques precedemment publiees par la Societe des obstetriciens et gynecologues du Canada au sujet du depistage prenatal ont egalement ete analysees dans le cadre de l'elaboration de la presente directive clinique. Valeurs La qualite des resultats a ete evaluee au moyen des criteres decrits dans le rapport du Groupe d'etude canadien sur les soins de sante preventifs (Tableau). Avantages, desavantages et couts La presente directive clinique fait la promotion du recours a un test ADN rapide de depistage de l'aneuploidie chez les femmes exposees a un risque accru de connaitre une grossesse affectee par une aneuploidie courante. La mise en oeuvre d'un tel test aura l'avantage de fournir rapidement des resultats precis aux femmes exposees a un risque accru de syndrome de Down, de trisomie 13, de trisomie 18, d'aneuploidie ou de triploidie des chromosomes sexuels. Elle favorisera egalement une meilleure utilisation des ressources laboratoires et la reduction des couts lies au diagnostic prenatal. Cependant, un faible pourcentage de grossesses presentant une anomalie chromosomique potentiellement significative sur le plan clinique, bien que detectables au moyen de methodes cytogenetiques conventionnelles, passeront inapercues au moment de la mise en oeuvre de la QF-PCR. Recommandations 1. La QF-PCR est un moyen fiable de detecter les trisomies et devrait remplacer l'analyse cytogenetique conventionnelle lorsque le depistage prenatal n'est mene qu'en raison d'un risque accru d'aneuploidie affectant les chromosomes 13, 18, 21, X ou Y. Comme pour tout autre test, les services de counseling pretest devraient comprendre une discussion sur les avantages et les limites de ce test. Au cours de la periode initiale d'utilisation, l'offre d'une formation aux fournisseurs de soins de sante s'averera necessaire. (II-2A) 2. L'analyse cytogenetique conventionnelle et la QF-PCR devraient toutes deux etre mises en oeuvre dans tous les cas de diagnostic prenatal demande en raison de la constatation echographique d'une anomalie foetale (y compris une mesure accrue de la clarte nucale > 3,5 mm) ou de la presence d'un remaniement chromosomique familial. (II-2A) 3. Le suivi cytogenetique des resultats de QF-PCR indiquant des trisomies 13 et 21 est recommande pour ecarter la presence possible de translocations robertsoniennes hereditaires. Toutefois, la decision de mettre en oeuvre, pour tous les cas, une culture d'appoint qui permettrait la tenue d'un depistage cytogenetique traditionnel (lorsque cela s'avererait indique en raison de donnees cliniques ou de laboratoire additionnelles) devrait etre prise par chacun des centres offrant le depistage, en fonction de l'experience et des ressources cliniques et de laboratoire locales. (III-A) 4. D'autres technologies de detection rapide de l'aneuploidie etant en mesure d'offrir un rendement semblable ou ameliore (pour ce qui est de la detection des trisomies 13, 18 et 21, et de l'aneuploidie des chromosomes sexuels) pourraient en venir a remplacer la QF-PCR. (III-A)