1. Regulatory T Cell Stability and Migration Are Dependent on mTOR
- Author
-
Bruno Lucas, Ivan Nemazanyy, Sylvie Grégoire, Benoît L. Salomon, Emilie Ronin, Aurélie Durand, Salomé Glauzy, Martina Lubrano di Ricco, Jordane Divoux, Romain Vallion, Delphine Fradin, Yannis Lombardi, Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses (CIMI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Structure Fédérative de Recherche Necker (SFR Necker - UMS 3633 / US24), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Immunogenic Cell Death and Mesothelioma Therapy (CRCINA-ÉQUIPE 4), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Fondation pour la Recherche Médicale (Equipes FRM 2015)Fondation Bettencourt Schueller (Coups d’Elan pour la Recherche Française)Association de la Recherche sur la Sclérose en PlaquesRégion Ile-de-France (CORDDIM), ANR-17-CE15-0030,MetaTreg,Métabolisme cellulaire des Treg dans le controle des maladies inflammatoires chroniques(2017), Bernardo, Elizabeth, Métabolisme cellulaire des Treg dans le controle des maladies inflammatoires chroniques - - MetaTreg2017 - ANR-17-CE15-0030 - AAPG2017 - VALID, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses (CIMI), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), and Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)
- Subjects
Regulatory T cell ,Cellular differentiation ,Glutamine ,Immunology ,chemical and pharmacologic phenomena ,[SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer ,Autoimmunity ,Biology ,Lymphocyte Activation ,T-Lymphocytes, Regulatory ,Immune tolerance ,03 medical and health sciences ,Mice ,0302 clinical medicine ,[SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer ,Cell Movement ,medicine ,Immunology and Allergy ,Animals ,Mechanistic target of rapamycin ,PI3K/AKT/mTOR pathway ,Inflammation ,Mice, Knockout ,Glutaminolysis ,TOR Serine-Threonine Kinases ,FOXP3 ,hemic and immune systems ,Cell Differentiation ,Forkhead Transcription Factors ,DNA Methylation ,medicine.anatomical_structure ,Mutation ,biology.protein ,Cancer research ,Signal transduction ,030215 immunology ,Signal Transduction - Abstract
CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg) are essential to maintain immune tolerance, as their loss leads to a fatal autoimmune syndrome in mice and humans. Conflicting findings have been reported concerning their metabolism. Some reports found that Treg have low mechanistic target of rapamycin (mTOR) activity and would be less dependent on this kinase compared with conventional T cells, whereas other reports suggest quite the opposite. In this study, we revisited this question by using mice that have a specific deletion of mTOR in Treg. These mice spontaneously develop a severe and systemic inflammation. We show that mTOR expression by Treg is critical for their differentiation into effector Treg and their migration into nonlymphoid tissues. We also reveal that mTOR-deficient Treg have reduced stability. This loss of Foxp3 expression is associated with partial Foxp3 DNA remethylation, which may be due to an increased activity of the glutaminolysis pathway. Thus, our work shows that mTOR is crucial for Treg differentiation, migration, and identity and that drugs targeting this metabolism pathway will impact on their biology.
- Published
- 2019