Search

Summary: Carbamazepine (CBZ) blocks the development of local anesthetic seizures kindled by cocaine and lidocaine. Cocaine and lidocaine release corticotropin-releasing hormone (CRH) in hypothalamic cell cultures, and this effect is also blocked by CBZ. Because CRH administered intracerebroventricularly (i.c.v.) can produce seizures, its potential role in the development of cocaine seizures and in the anticonvulsant effects of CBZ was studied. CRH (at doses of 5, 10, and 100 μg) potentiated cocaine-kindled seizure development and lethality in a dose-related fashion. CRH also reversed the effects of CBZ on cocaine kindling and lethality, but only at the highest doses, which also affected cocaine kindling. Thus, a selective role for CRH in the anticonvulsant effects of CBZ was not demonstrated. The findings suggest a potentially important role for CRH in exacerbating cocaine-seizure evolution and its associated lethality and confirm the inhibition of cocaine kindling and lethality by CBZ. RESUMEN La carbamacepina (CBZ) bloquea el desarrollo de ataques locales anestesicos condicionados (kindled) con cocaina y lidocaina. La cocaina y lidocaina generan la hormona liberadora de corticotropina (CRH) en cultivos de celulas hipotalamicas y este efecto tambien lo bloquea la CBZ. Puesto que la administracion intracerebroventricular (i.c.v.) de CRH puede producir ataques, se ha estudiado su posible participacion en el desarrollo de 10s ataques producidos por cocaina y 10s efectos anticonvulsivos de la CBZ. La CRH (a dosis de 5, 10 y 100 μg) potencia el desarrollo de ataques condicionados (kindled) y la mortalidad de una manera relacionada con la dosis. La CRH tambien invierte los efectos de la CBZ sobre el “kindling” de la cocaina y la mortalidad pero solamente en las dosis mas elevadas que tambien afectaron el “kindling” de la cocaina. Asi pues, no se ha demostrado un papel selectivo de la CRH sobre los efectos anticonvulsivos de la CBZ. Estos hallazgos sugieren la existencia de un papel potencialmente importante de la CRH en la exacerbacion de la evolucion de los ataques inducidos por cocaina y en la mortalidad asociada y confirman la inhibicion del “kindling” producido por la cocaina y la mortalidad producida por la CBZ. ZUSAMMENFASSUNG Carbamazepin (CBZ) blockiert die Entwicklung von Anfallen, die durch Kokain- und Lidocain-Kindling entstehen. Kokain und Lidocain setzen Corticotropin-Releasing Hormon (CRH) in hy pothalamischen Zellkulturen frei, und dieser Effekt wird ebenfalls durch CBZ blockiert. Da intraventrikular (i.c.v.) gegebenes CRH Anfalle produzieren kann, wurde seine mogliche Rolle bei der Entwicklung von Kokain-Anfallen und der antikonvulsiven Wirkung von CBZ untersucht. CRH (in Dosierungen von 5, 10 und 100 μg) verstarkte die Kokaingekindelte Anfallsentwicklung und Letalitat in einer dosisabhangigen Weise. CRH kehrte die CBZ-Wirkung auf Kokain-kindling und Letalitat um, jedoch nur in den hochsten Dosen, die ebenfalls das Kokain-Kindling beeinfluβten. Demnach wurde eine selektive Rolle von CRH bei der antikonvulsiven Wirkung von CBZ nicht gezeigt. Die Befunde demonstrieren eine moglicherweise wichtige Rolle von CRH in der Entwicklung von Kokain-Anfallen und der assoziierten Letalitat und bestatigen die Inhibition von Kokain-Kindling und Letalitat durch CBZ.

The relationship of the timing of drug administration to anticonvulsant efficacy against amygdala kindled seizures was studied. During kindling development, rats received carbamazepine (CBZ, 15mg/kg) before (CBZ-before) or after each amygdala stimulation (CBZ-after). After kindling to full seizures, when all animals were given CBZ before the stimulation, only the CBZ-after group showed a good anticonvulsant response. The rats that had received CBZ before (during development of kindled seizures) remained unresponsive to CBZ treatment (contingent inefficacy). When drug-naive or CBZ-after animals repeatedly received CBZ before electrical stimulation, they developed tolerance to its anticonvulsant effects (contingent tolerance). The tolerance could be reversed by a period of treatment with CBZ-after or by kindling the animal drug-free, but not by CBZ administration alone or by time off from both drug and seizures. These findings suggest that inefficacy and tolerance to CBZ may be affected by the temporal contingencies of drug administration and that responsiveness can be reinstated by altering these contingencies.

[3H]Nimodipine and high-affinity [125I]omega-conotoxin GVIA (CgTX) binding were investigated in membranes from rat cerebral cortex, cerebellum, and hippocampus after electrically and chemically induced seizures. Animals were decapitated 30 min after a single electroconvulsive shock (ECS) or lidocaine-induced seizure and 24 h after the last of 10 once-daily ECS or six once-daily lidocaine-induced seizures. After a single ECS, [3H]nimodipine and [125I]CgTX binding sites decreased in cerebral cortex (by 10% and 17%, respectively). A downregulation of [3H]nimodipine binding sites in hippocampus occurred after single and repeated lidocaine-induced seizures (by 24% and 11%, respectively), whereas [125I]CgTX binding remained unaltered. An earlier report on changes in [3H]nitrendipine binding after chronic ECS in cortex and hippocampus was not confirmed.

Summary: The effects of feeding a diet enriched in caffeine or carbamazepine (CBZ) were investigated in rats in a quantitative autoradiographic study of adenosine Al receptors (labeled by [3H]cyclohexyladenosine, [3H]CHA) and adenylate cyclase (labeled by pHJforskolin). Although regional distribution of [3H]CHA and [3H]-forskolin binding sites differed in some areas, chronic CBZ as well as chronic caffeine upregulated both of them. The changes in receptor densities occurred in the same brain microregions, suggesting that caffeine and CBZ act as antagonists at similar subpopulations of adenosine Al receptors and [3H]forskolin binding sites. Therefore, a selective interaction of these two drugs with distinct adenosine Al receptors (and adenylate cyclase) probably does not explain the differential effects of caffeine and CBZ on neuronal activity. RESUME Les consequences d'une alimentation enrichie en cafeine ou en carbamazepine ont ete examinees chez le rat au cours d'une etude autoradiographique quantitative des recepteurs Al de l'adenosine (marques par la cyclohexyladenosine[3H], [3H]CHA) et de l'adenylate cyclase (marquee par la forskoline[3H]). Quelque soit la distribution des sites de liaison de la CHA[3H] et de la forskoline[3H] different dans quelques structures, un traitement chronique a la carbamazepine, comme a la cafeine, augmente le nombre de ces deux types de recepteurs. Les changements de densite des sites de liaison ont ete observes dans les memes microregions cerebrales, suggerant que la cafeine et la carbamazepine agissent comme antagonistes au niveau des memes subpopulations de recepteurs Al de l'adenosine et de sites de liaison de la forskoline[3H]. Ainsi, une interaction selective de ces deux drogues avec des recepteurs distincts (Al de l'adenosine et aussi de l'adenylate cyclase) ne rend probablement pas compte des effets differents de la cafeine et de la carbamazepine sur l'activite nerveuse. RESUMEN Se nan investigado los efectos, en ratas, de la administracion de una dieta rica en cafeina o en carbamazepina, mediante un estudio autorradiagrafico cuantitativo de los receptores de ade-nosina Al (marcados mediante [3H] ciclohexiladenosina, [3H] CHA) y de la ciclasa-adenilato (marcada con [3H] forskolina). Mientras que la distribucion regional de los lugares de acoplamiento de [3H] CHA y [3H] forskolina eran diferentes en algunas areas, la presencia cronica de carboamazepina y de cafeina elevaron la regulacion de ambos tipos de receptores. Los cambios de las densidades de los receptores ocurrieron en las mismas microregiones del cerebro lo que sugiere que la cafeina y la carbamazepina actuan como antagonistas en subpoblaciones semejantes de receptores de adenosina Al y de los lugares de acoplamiento de la [3H] forskolina. Por lo tanto la existencia de una interaction selectiva de estas dos drogas con distintos receptores de adenosina Al (y ciclasa-adenilato) probablemente no explica los efectos diferenciales de la cafeina y la carbamazepina sobre la actividad neuronal. ZUSAMMENFASSUNG Die Auswirkungen einer mit Coffein oder Carbamazepin an-gereicherten Diat wurden in der Ratte in einer quantitativen au-toradiographischen Studie von Adenosin-Al Rezeptoren (mark-iert mit [3H]Cyclohexyladenosin, [3H]CHA) und Adenylat Cyclase (markiert mit [3H]Forskolin) untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl chronische Carbamazepin als auch Coffein-Diat zentrale Adenosin-Al Rezeptoren und [3H] forskolin-bindungsstellen hochregulieren. Die Veranderungen der Rezep-tordichte ereigneten sich in denselben Hirnregionen. Dieses Ergebnis legt nahe, dass Coffein und Carbamazepin als Antago-nisten an ahnlichen Untergruppen von an Adenosin Al Rezeptoren und [3H]Forskolin-Bindungsstellen wirken. Eine selektive Interaktion dieser beiden Substanzen mit unterschiedlichen Adenosin Al Rezeptoren (und Adenylat Cyclasen) erklart daher wahrscheinlich nicht die unterschiedlichen Effekte von Coffein und Carbamazepin auf die neuronale Aktivitat.

Summary: The effect of carbamazepine on adenosine receptors in vitro has been well documented, with findings from several groups showing that therapeutic doses of this drug are sufficient to inhibit binding to the major portion of adenosine receptors in brain. In this study, we describe the effects of chronic carbamazepine on central adenosine receptors from several areas of rat brain using [3H]diethylphenylxanthine ([3H]DPX) and [3H]cyclohexyladenosine ([3H]CHA) as ligands. Carbamazepine was administered to rats orally in the diet at doses of 2.25 g/kg of diet and 5.0 g/kg of diet for periods of 3 and 11 days, respectively. Carbamazepine-treated animals displayed higher levels of adenosine receptors in virtually all brain areas tested, most of which reached significance in the 11-day treatment group. Scatchard analysis revealed increases in the number of receptors. There was no change in peripheral and central type benzodiazepine receptors or β-adrenergic receptors in the carbamazepine-treated animals. Therefore, carbamazepine treatment in vivo appears to upregulate adenosine receptors, suggesting that this drug may act as an adenosine antagonist. RESUME L'effet de la carbamazepine sur les recepteurs de l'adenosine a ete bien etudie in vitro et les constatations de plusieurs groupes d'investigateurs montrent que des doses therapeutiques de ce produit sont suffisantes pour inhiber la majorite des recepteurs d'adenosine du cerveau. Cette etude decrit les effets de l'administration chronique de carbamazepine sur les recepteurs de l'adenosine de diverses aires cerebrales du rat en utilisant les (3H) DPX et (3H) CHA comme ligands. La carbamazepine a ete administree par voie orale dans l'alimentation des rats a des doses de 2,25 g/kg d'aliments et de 5,0 g/kg d'aliments pour des periodes de 3 et 11 jours. Les animaux traites par la carbamazepine ont un taux plus eleve de recepteurs de l'adenosine dans a peu pres toutes les zones cerebrales etudiees, dont la plupart a un taux atteignant la significativite statistique dans le groupe ayant ete traite 11 jours. L'analyse du scatchard montrait une augmentation du nombre de recepteurs. II n'y a pas de modification des recepteurs de type cerebral ou peripherique pour les benzodiazepines, ni des recepteurs B. adrenergiques chez les animaux traites par la carbamazepine. Le traitement par la carbamazepine in vivo, semble done hypersensibiliser les recepteurs pour l'adenosine suggerant que cette substance peut agir comme un antagoniste de l'adenosine. RESUMEN Los efectos de la carbamazepina sobre los receptores de adenosina in vitro han sido bien documentados en estudios de diversos grupos que muestran que las dosis terapeuticas de esta medicacion son suficientes para inhibir la mayor parte de los receptores de adenosina en el cerebro. En este estudio describimos los efectos de la carbamazepina cronica sobre los receptores centrales de adenosina en diversas regiones del cerebro de rata utilizando 3H DPX y 3H CHA como ligandos. La carbamazepina se administro a las ratas por via oral en sudieta habitual a dosis de 2.25 g/kg de su dieta y 5.0 g/kg de dieta durante periodos de 3 y 11 dias. Los animales tratados con carbamazepina mostraron niveles mas altos de receptores de adenosina virtualmente en todas las areas cerebrales examinadas mostrando, en su mayor parte, resultados significativos en el dia 11 del grupo tratado. Los “Scatchard analisis” han revelado incremento del numero de receptores. No se observo ningun cambio en los receptores perifericos o centrales de la benzo-diazepina o en los receptores B adrenergicos en los animales tratados con carbamazepina. Por lo tanto, el tratamiento de carbamazepina in vivo, parece que incrementa la regulacion de los receptores de adenosina, lo que sugiere que esta medicacion puede actuar como un antagonista de la adenosina. ZUSAMMENFASSUNG Die Wirkung des Carbamazepins auf die Adenosin-Rezeptoren ist in vitro durch Befunde von verschiedenen Gruppen gut dokumentiert, die gezeigt haben, das therapeutische Dosen dieses Medikaments aus-reichen, einen grosen Anteil der Adenosin-Rezeptoren des Gehirns zu inhibieren. In dieser Untersuchung beschreiben wir die Wirkungen der chronischen Carbamazepin-Anwendung auf die zentralen Adenosin-Rezeptoren in verschiedenen Gegenden des Rattenhirns; sie wurden mit (3H) DPX und (3H) CHA als Liganden durchgefuhrt. Carbamazepin wurde den Ratten oral in einer Diat mit Dosen von 2,25 g/kg Diat und 5,0g/kg wahrend 3 bis 11 Tagen verabfolgt. Die mit Carbamazepin behandelten Tiere zeigten hohere Spiegel von Adenosinrezeptoren in praktisch allen untersuchten Hirnarealen; die meisten von ihnen erreichten eine Signifikanz am 11. Behandlungstag. Scatchard-Analyse zeigte eine Vermehrung in der Anzahl der Rezeptoren. Bei den mit Carbamazepin behandelten Tieren gab es keine Veranderungen in den peripheren und zentralen Rezeptoren vom Benzodiazepin-Typ oder den B-adrenergen Rezeptoren. Carbamazepin-Behandlung in vivo scheint die Adenosin-Rezeptoren hochzuregeln und last vermuten, das dieses Medikament als Adenosin-Antagonist wirkt.