1. ADAM30 Downregulates APP-Linked Defects Through Cathepsin D Activation in Alzheimer's Disease
- Author
-
Pierre Dourlen, Yves Lemoine, Amandine Flaig, Frédéric Checler, Anne Marie Ayral, Jean-Charles Lambert, Kris Gevaert, Mathias Laga, Fanny Eysert, Tiago Mendes, David M. A. Mann, Linda Chami, Anne Sophie Hérard, Thierry Delzescaux, Franck Lafont, Florie Demiautte, Franck Hansmannel, Benoit Deprez, Charlotte Delay, David Hot, Florence Leroux, Bart Dermaut, Philippe Amouyel, Ludovic Huot, Yoann Sottejeau, Florence Pasquier, Nicolas Souedet, Florent Letronne, Charlotte Bauer, Marc Dhenain, Marie Lesaffre, Geoffroy Laumet, Nicolas Malmanche, David Tulasne, Claudine Berr, Rebecca Deprez, Julie Dumont, Elisabeth Werkmeister, Michel E. Vandenberghe, Jean Jacques Hauw, Julien Chapuis, Epidémiologie des maladies chroniques : impact des interactions gène environnement sur la santé des populations, Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé, Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 (RID-AGE), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Vlaams Instituut voor Biotechnologie [Ghent, Belgique] (VIB), Universiteit Gent = Ghent University (UGENT), Laboratoire des Maladies Neurodégénératives - UMR 9199 (LMN), Service MIRCEN (MIRCEN), Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Médicaments et molécules pour agir sur les Systèmes Vivants - U 1177 (M2SV), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Mécanismes de la Tumorigénèse et Thérapies Ciblées - UMR 8161 (M3T), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 (CIIL), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (NGERE), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lorraine (UL), Service d'Hépato-gastro-entérologie [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), CEA [Fontenay-aux-Roses] (UGRA / SETA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 - EA 1046 (TCDV), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique (PSNREC), Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Laboratoire de Neuropathologie Raymond Escourolle [CHU Pitié-Salpétriêre], Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Institute of Brain, Behaviour and Mental Health, University of Manchester [Manchester], Hérard, Anne-Sophie, Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 (TCDV), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CDithem Platform, IGM, CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Université Côte d'Azur (UCA), Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 (JPArc), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Université de Lille-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 (RNMCD), Institut Fédératif de Recherche 142, Institut Fédératif de Recherche, Center for Medical Genetics [Ghent], Ghent University Hospital, Département de neurologie, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Institut de biologie de Lille - IBL (IBLI), Université de Lille, Sciences et Technologies-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Université de Lille, Droit et Santé-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Neuropathologie Raymond Escourolle, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Division of Neuroscience and Experimental Psychology [Salford, UK], University of Manchester [Manchester]-Salford Royal NHS Foundation Trust [Salford, UK], Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Dept Med Prot Res, Flanders Institute for Biotechnology, Département Imagerie et Simulation pour le Contrôle (DISC), Laboratoire d'Intégration des Systèmes et des Technologies (LIST), Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Laboratoire des Maladies Neurodégénératives - UMR 9199 [LMN], Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire [IPMC], Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 [JPArc], Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 [CIIL], Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète - U 1011 [RNMCD], Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 [RID-AGE], Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux [NGERE], CEA [Fontenay-aux-Roses] [UGRA / SETA], and Institut de biologie de Lille - IBL [IBLI]
- Subjects
0301 basic medicine ,Patch-Clamp Techniques ,ADAM, A Disintegrin and Metalloproteinase Domain ,lcsh:Medicine ,Cathepsin D ,COFRADIC, combined fractional diagonal chromatography ,ALPHA-SECRETASE ,Mice ,0302 clinical medicine ,Pepstatins ,Amyloid precursor protein ,BRAIN ,RNA, Small Interfering ,Tissues and Organs (q-bio.TO) ,GENE-EXPRESSION ,lcsh:R5-920 ,ROLES ,IRS4, insulin receptor substrate 4 ,P3 peptide ,Brain ,Long-term potentiation ,General Medicine ,AMYLOID PRECURSOR PROTEIN ,Alpha secretase ,BACE, Beta-site APP cleaving enzyme 1 ,Neurons and Cognition (q-bio.NC) ,[SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC] ,RNA Interference ,Macrolides ,LTP ,lcsh:Medicine (General) ,GKAP1, G kinase-anchoring protein 1 ,Research Paper ,Genetically modified mouse ,Amyloid ,CTSD, cathepsin D ,Down-Regulation ,Mice, Transgenic ,Biology ,General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology ,03 medical and health sciences ,TD2, Type 2 diabetes ,Alzheimer Disease ,APP, amyloid precursor protein ,Cell Line, Tumor ,Animals ,Humans ,Secretion ,[SDV.NEU] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC] ,Amino Acid Sequence ,TRANSGENIC MOUSE MODEL ,Amyloid beta-Peptides ,PLA, proximity ligation assay ,lcsh:R ,LTP, long term potentiation ,Biology and Life Sciences ,Quantitative Biology - Tissues and Organs ,ADAM30 ,DEGRADATION ,CamKIIα, Ca2 +/calmodulin-dependent protein kinase II alpha ,Molecular biology ,Mice, Inbred C57BL ,MICE ,ADAM Proteins ,030104 developmental biology ,HEK293 Cells ,Metabolism ,Microscopy, Fluorescence ,Quantitative Biology - Neurons and Cognition ,FOS: Biological sciences ,COGNITIVE DECLINE ,biology.protein ,Alzheimer ,BSA, bovine serum albumin ,MMP, metalloproteinase ,INHIBITORS ,Lysosomes ,APP ,MRI, magnetic resonance imaging ,030217 neurology & neurosurgery - Abstract
Although several ADAMs (A disintegrin-like and metalloproteases) have been shown to contribute to the amyloid precursor protein (APP) metabolism, the full spectrum of metalloproteases involved in this metabolism remains to be established. Transcriptomic analyses centred on metalloprotease genes unraveled a 50% decrease in ADAM30 expression that inversely correlates with amyloid load in Alzheimer's disease brains. Accordingly, in vitro down- or up-regulation of ADAM30 expression triggered an increase/decrease in Aβ peptides levels whereas expression of a biologically inactive ADAM30 (ADAM30mut) did not affect Aβ secretion. Proteomics/cell-based experiments showed that ADAM30-dependent regulation of APP metabolism required both cathepsin D (CTSD) activation and APP sorting to lysosomes. Accordingly, in Alzheimer-like transgenic mice, neuronal ADAM30 over-expression lowered Aβ42 secretion in neuron primary cultures, soluble Aβ42 and amyloid plaque load levels in the brain and concomitantly enhanced CTSD activity and finally rescued long term potentiation alterations. Our data thus indicate that lowering ADAM30 expression may favor Aβ production, thereby contributing to Alzheimer's disease development., Highlights • By transcriptomic analyses, low levels of ADAM30 expression was observed in the brain of AD cases (compared with controls). • Activation of cathepsin D by ADAM30 is required to modulate the APP metabolism in vitro, i.e. decrease in Ab secretion. • In AD-like mice, neuronal ADAM30 expression led to lower soluble Aβ42, amyloid plaques and to rescue long term potentiation The amyloid precursor protein (APP) processing is central in the etiology of Alzheimer's disease (AD). Characterizing the actors of this metabolism is thus an important challenge. We searched for proteins involved in the APP processing and we selected the A disintegrin-like and metalloprotease 30 (ADAM30). Our results revealed an axis in APP metabolism pathway through an ADAM30-dependent cathepsin D activation. When activated following ADAM30 expression, a decrease in Aβ secretion occurred in vitro and in vivo. ADAM30 under-expression observed in AD brains and thus the impairment of the ADAM30-dependent pathway may favor Aβ peptide production and, ultimately, AD development.
- Published
- 2016