1. Immune Cell Toll-like Receptor 4 Mediates the Development of Obesity- and Endotoxemia-Associated Adipose Tissue Fibrosis
- Author
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Jacques Grober, Vladimir Stich, Philippe Gui, Corinne Lefort, Geneviève Tavernier, Virginie Bourlier, Isabelle K. Vila, Lenka Rossmeislová, Lucile Mir, Katie Louche, Anne Bouloumié, Nathalie Viguerie, Pierre Marie Badin, Balbine Roussel, Alexia Zakaroff-Girard, Dominique Langin, Cedric Moro, Marie Adeline Marques, Laurent Monbrun, Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Franco-Czech Laboratory for Clinical Research on Obesity, Charles University [Prague] (CU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), PHOTONIQUE (XLIM-PHOTONIQUE), XLIM (XLIM), Université de Limoges (UNILIM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Limoges (UNILIM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Sérine protéases et physiopathologie de l'unité neurovasculaire, Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon (ENSBANA), Laboratoire d'Excellence : Lipoprotéines et Santé : prévention et Traitement des maladies Inflammatoires et du Cancer (LabEx LipSTIC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy)-Université de Bourgogne (UB)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER-UNICANCER-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive, FFCD-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS [Bourgogne-Franche-Comté])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université de Montpellier (UM), Forschungsinstitut für Rationalisierung e.V. (FIR) an der RWTH Aachen, Franco-czech Laboratory for clinical research on obesity, Institut de médecine moléculaire de Rangueil (I2MR), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-IFR150-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), I.K.V. was supported by fellowships from Inserm and Région Midi-Pyrénées. This work was supported by grants from Agence Nationale de la Recherche (LIPOB and OBELIP projects), Région Midi-Pyrénées, Fondation pour la Recherche Médicale, and the Commission of the European Communities (projects DIABAT, HEPADIP, and ADAPT) (to D.L.) and by a grant from Société Francophone du Diabète (to C.M.)., Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Departament Geodinàmica i Geofísica, Facultat de Geologia, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-École pratique des hautes études (EPHE)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy)-Université de Bourgogne (UB)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Régional de Lutte contre le cancer - Centre Georges-François Leclerc (CRLCC - CGFL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive, FFCD-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Etablissement français du sang [Bourgogne-France-Comté] (EFS [Bourgogne-France-Comté])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC)-Université de Montpellier (UM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Charles University [Prague], Charles University [Prague]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Simon, Marie Francoise, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Université de Bourgogne (UB)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER-UNICANCER-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Fédération Francophone de la Cancérologie Digestive, FFCD-Université de Montpellier (UM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Etablissement français du sang [Bourgogne-Franche-Comté] (EFS [Bourgogne-Franche-Comté])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées- Institut Fédératif de Recherche Bio-médicale Institution (IFR150)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires ( I2MC ), Université Paul Sabatier - Toulouse 3 ( UPS ) -Hôpital de Rangueil-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), PHOTONIQUE ( XLIM-PHOTONIQUE ), XLIM ( XLIM ), Université de Limoges ( UNILIM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Limoges ( UNILIM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université de Caen Normandie ( UNICAEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Lipides - Nutrition - Cancer (U866) ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Ecole Nationale Supérieure de Biologie Appliquée à la Nutrition et à l'Alimentation de Dijon ( ENSBANA ), Charles University [Prague]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), U858 Institut de médecine moléculaire de Rangueil (I2MR), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
- Subjects
Lipopolysaccharides ,MESH: Signal Transduction ,MESH: Inflammation ,MESH : Toll-Like Receptor 4 ,Adipose tissue ,MESH : Adipocytes ,MESH : Lipopolysaccharides ,Mice ,chemistry.chemical_compound ,Fibrosis ,Adipocyte ,Adipocytes ,[ SDV.IMM ] Life Sciences [q-bio]/Immunology ,MESH: Obesity ,MESH: Animals ,lcsh:QH301-705.5 ,Mice, Inbred C3H ,Toll-like receptor ,MESH : Diet, High-Fat ,MESH: Toll-Like Receptor 4 ,3. Good health ,MESH: Insulin Resistance ,Adipose Tissue ,MESH: Fibrosis ,MESH : Fibrosis ,[SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology ,MESH : Obesity ,MESH : Insulin Resistance ,MESH: Adipose Tissue ,Signal Transduction ,medicine.medical_specialty ,[SDV.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology ,Adipose tissue macrophages ,Biology ,Diet, High-Fat ,MESH : Adipose Tissue ,General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology ,Immune system ,MESH : Mice, Inbred C3H ,Internal medicine ,MESH : Mice ,medicine ,Animals ,Humans ,Obesity ,MESH: Mice, Inbred C3H ,MESH: Mice ,MESH: Adipocytes ,Inflammation ,MESH : Signal Transduction ,MESH : Inflammation ,MESH: Humans ,MESH : Endotoxemia ,MESH : Humans ,3T3-L1 ,medicine.disease ,MESH : Disease Models, Animal ,Endotoxemia ,Toll-Like Receptor 4 ,Disease Models, Animal ,MESH: Diet, High-Fat ,Endocrinology ,lcsh:Biology (General) ,chemistry ,MESH: Endotoxemia ,MESH : Animals ,Insulin Resistance ,MESH: Disease Models, Animal ,MESH: Lipopolysaccharides ,Adipocyte hypertrophy - Abstract
International audience; Adipose tissue fibrosis development blocks adipocyte hypertrophy and favors ectopic lipid accumulation. Here, we show that adipose tissue fibrosis is associated with obesity and insulin resistance in humans and mice. Kinetic studies in C3H mice fed a high-fat diet show activation of macrophages and progression of fibrosis along with adipocyte metabolic dysfunction and death. Adipose tissue fibrosis is attenuated by macrophage depletion. Impairment of Toll-like receptor 4 signaling protects mice from obesity-induced fibrosis. The presence of a functional Toll-like receptor 4 on adipose tissue hematopoietic cells is necessary for the initiation of adipose tissue fibrosis. Continuous low-dose infusion of the Toll-like receptor 4 ligand, lipopolysaccharide, promotes adipose tissue fibrosis. Ex vivo, lipopolysaccharide-mediated induction of fibrosis is prevented by antibodies against the profibrotic factor TGFβ1. Together, these results indicate that obesity and endotoxemia favor the development of adipose tissue fibrosis, a condition associated with insulin resistance, through immune cell Toll-like receptor 4.
- Published
- 2014