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Around 10% of cases of primary hyperparathyroidism are thought to be genetic in origin, some of which are part of a syndromic form such as multiple endocrine neoplasia types 1, 2A or 4 or hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome, while the remainder are cases of isolated familial primary hyperparathyroidism. Recognition of these genetic forms is important to ensure appropriate management according to the gene and type of variant involved, but screening for a genetic cause is not justified in all patients presenting primary hyperparathyroidism. The indications for genetic analysis have made it possible to propose a decision tree that takes into account whether the presentation is familial or sporadic, syndromic or isolated, patient age, and histopathological type of parathyroid lesion. Thus, the first consensus recommendation is to propose genetic screening to any patient with a familial form of primary hyperparathyroidism (≥ 2 1stor 2nddegree relatives) or in syndromic presentation or a sporadic isolated presentation if the patient is under 50 years of age, or over 50 with a recurrent or multiglandular form, carcinoma, atypical parathyroid tumor and/or loss of parafibromin expression. The panel of genes currently recommended for first-line treatment comprises MEN1, CDKN1B, CDC73, CASR, GNA11, AP2S1and GCM2. Other genes may also be involved in familial primary hyperparathyroidism, but in a much more rarely and less consistently. The second recommendation is to propose genetic screening, up to and including whole-genome sequencing in the event of inconclusive panel analysis, to patients with proven familial primary hyperparathyroidism and/or pediatric onset.The role of the genetic practitioner is to interpret the sequencing data by categorizing the variants into 5 classes of pathogenicity. The aim of genetic analysis is to identify the genetic variant involved in the patient's phenotype, in order to make or refute a diagnosis of hereditary primary hyperparathyroidism, and to adapt management and monitoring. Appropriate genetic counseling should then be provided for patient and family.

En France, un dépistage génétique est recommandé en cas d’hyperparathyroïdie primaire (HPT1) isolée sporadique avant l’âge de 50 ans ou familiale. Cinq pour cent des HPT1 seraient génétiques, pourtant il n’y a pas de grandes études confirmant cette prévalence, particulièrement en cas d’HPT1 isolée.

Context.Pheochromocytoma and paraganglioma (PPGL) are rare neuroendocrine tumors with high heritability, justifying systematic genetic screening for a germline variant in one of the twenty predisposing genes described to date.

CYP24A1gene mutations induce infantile hypercalcemia, with high 1,25(OH)2D contrasting with low PTH levels. The adult phenotype is not well known. Two unrelated adult patients were referred for nephrolithiasis, hypertension, hypercalcemia, hypercalciuria, normal 25-OHD levels, and inappropriate PTH levels (22 to 92pg/mL;N: 15–68) suggesting primary hyperparathyroidism, leading to surgery. Hypercalciuria improved despite persistent hypercalcemia, treated with cinacalcet. The ratio 25-OHD3/24-25-(OH)2D3>100 (N<25) suggested the diagnosis of CYP24A1mutations which were confirmed through Sanger sequencing. In conclusion, the adult phenotype associated with CYP24A1mutations can evolve over time from hypercalcemia with suppressed PTH towards hyperparathyroidism with moderately increased PTH level, adenoma and/or slightly increased parathyroid glands. Surgery decreased calciuria and improved kidney function. Cinacalcet was partially effective on hypercalcemia since PTH was inappropriate. This novel phenotype, a phenocopy of hyperparathyroidism, might evolve in few cases towards hyperparathyroidism despite random association of the 2 diseases cannot be excluded.

Parathyroid carcinoma is a little-known cancer, difficult to diagnose. We focus this short review on the current diagnostic criteria, the classification and the evaluation tools for this cancer based on latest publications.

Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1) is an autosomal dominant inherited syndrome, related to mutations in the MEN1gene. Controversial data suggest that the nonsynonymous p.Ala541Thr variant, usually considered as a non-pathogenic polymorphism, may be associated with an increased risk of MEN1-related lesions in carriers.

Dix pour cents des cas index de Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 sont dues à des mutations du gène MEN1 dites de novo, c’est-à-dire, présentes chez l’individu mais absentes du patrimoine génétique de ses parents11Lemos,Hum Mut, 2008.. Nous avons repris tous les cas de mutations de MEN1 a priori de novo recensés au laboratoire depuis 2006. Nous avons ainsi sélectionné 9 cas index avec l’ADN de leurs parents. L’ADN des parents a été analysé par technique de séquençage à haut débit permettant de détecter les mutations de faible fréquence allélique, le digital NGS. Parmi les 9 familles NEM1 analysées, la mutation de l’enfant a été retrouvée chez l’un des 2 parents à l’état de mosaïque dans 2 familles. Dans ces 2 cas, le parent était porteur d’au moins une lésion du spectre de la NEM1. Pour l’un des cas, le parent avait développé des lésions avant que le diagnostic ne soit porté chez son enfant. Dans les 7 autres cas, la mutation de l’enfant n’a pas été retrouvée chez les 2 parents avec une sensibilité inférieure à 1 %. Ces parents étaient totalement asymptomatiques. En conclusion : (1) Les mutations en mosaïque du gène MEN1 sont probablement sous-estimées car non recherchées systématiquement ; (2) Un parent symptomatique d’un enfant porteur d’une mutation apparemment de novo doit être considéré comme porteur de la mutation à l’état de mosaïque, même en l’absence de preuve moléculaire et doit en conséquence bénéficier d’un suivi de NEM1 et d’un conseil génétique adapté au risque de récurrence.

Le cancer parathyroïdien – touchant 1 % des hyperparathyroïdies primaires – est un cancer difficile à reconnaître en préopératoire, difficile à opérer si l’intervention n’a pas été planifiée, difficile à diagnostiquer formellement sur les seuls critères histopathologiques en l’absence d’extension à distance, et difficile à traiter en cas d’invasion locorégionale ou métastatique en raison de la sévérité de l’hypercalcémie et parce qu’il n’existe pas de standard thérapeutique en situation métastatique. L’avènement de la génétique moléculaire a permis des avancées substantielles : dépistage des formes familiales (HPT-Jaw Tumor syndrome) par l’identification de mutations du gène suppresseur de tumeur CDC73 au niveau germinal, et détection d’altérations de CDC73 au niveau somatique dans près de 50 % des cas sporadiques. Ces formes sporadiques peuvent aussi être affectées par d’autres mutations oncogéniques intéressant la voie AKT/mTOR/PI3K, ou des gènes tels que p53, SDHA, le promoteur de TERT, DICER1…ce qui ouvre la voie à d’éventuelles thérapies ciblées. Pour faire évoluer nos connaissances, des pistes de développement ont été suggérées par un groupe de 25 experts, réunis lors de la « World MEN conference » à Houston en 2019, visant à standardiser le compte-rendu pathologique des cancers parathyroïdiens et des adénomes parathyroïdiens atypiques, à établir des banques de tissus et de données cliniques, à favoriser un travail collaboratif nécessaire en matière de tumeur rare. Dans cet esprit, nous présenterons l’étude menée au sein du GTE réalisée à l’échelle nationale.

Environ 10 % des hypercalcémies pourraient être d’origine génétique. Il convient de distinguer les hypercalcémies en lien avec une hyperparathyroïdie (HPT) et celles non liées à une HPT. L’origine génétique doit être suspectée surtout si elle touche des sujets jeunes, en cas de contexte familial et/ou syndromique. Parmi les formes génétiquement déterminées, les HPT primaires syndromiques s’intègrent dans une NEM1 (gène MEN1), une NEM2A (gène RET), une NEM4 (gène CDKN1B) ou un syndrome HPT-Jaw Tumor (gène CDC73). Les hypercalcémies et HPT non syndromiques peuvent être des formes incomplètes des syndromes précédents ou des hypercalcémies familiales isolées. Si l’hypercalcémie est associée à une hypocalciurie relative, il peut s’agir d’une Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne (FHH) dont il existe 3 types (FHH1 gène CASR, FHH2 gène GNA11, FHH3 gène AP2S1). D’autres formes liées à des mutations de GCM2, CDKN1A, CDKN2B, CDKN2C et PTH ont été décrites. Des hypercalcémies peuvent également être en lien avec une sensibilité accrue à la vitamine D, dans l’hypercalcémie idiopatique infantile de type 1 ou de type 2 (gènes CYP24A1, SLC34A1). Enfin des hypercalcémies peuvent être secondaires à d’autres maladies rares d’origine génétique impliquant de façon indirecte le métabolisme calcique. La caractérisation des anomalies génétiques responsables d’hypercalcémies permet de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents, d’adapter le suivi et la prise en charge des patients.

L’hyperparathyroïdie primaire peut s’inscrire dans un syndrome de prédisposition héréditaire avec mutation germinale principalement de MEN1 ou CDC73. Nous présentons l’étude familiale réalisée suite à la découverte d’une hyperparathyroïdie primaire par adénome chez un patient de 16ans.

Les mutations hétérozygotes composites du gène CYP24A1 entraînent une hypercalcémie le plus souvent infantile, caractérisée par des concentrations élevées de 1,25(OH)2D3 contrastant avec des valeurs basses de PTH. Le phénotype des hétérozygotes simples est mal connu. Le but de ce travail était de comparer le phénotype adulte des hétérozygotes simples et composites de cette maladie rare. Trois adultes souffrant de néphrolithiases, tendinites et hypertension, sont adressés pour hypercalcémie, hypercalciurie et PTH basse ou inappropriée (22 à 92pg/mL ; N : 15–68). Les valeurs normales de 25-OH-D3 en l’absence de toute supplémentation, la 1-25-(OH)2D3 élevée de même que le rapport 25-OH-D3/24-25-(OH)2D3>100 (N<25) orientaient vers une mutation CYP24A1, confirmée sous forme d’une double hétérozygotie. Sept apparentés hétérozygotes obligatoires, âgés de 7–18–20–23–25–61×2ans ont également été étudiés. Cinq sur sept, dont 2 avec antécédents de coliques néphrétiques ou néphrolithiases, présentaient des anomalies du bilan phosphocalcique, toutefois moins sévères que les propositus (1/7 hypercalcémie, 3/6 tendance hypercalciurique, 3/7 25-OH-D3, normale sans supplémentation et 3/6 1-25-(OH)2D3 élevée), suggérant une expression de la maladie à l’état hétérozygote conditionnée par le type de mutation : les mutations p.Cys380Arg, p.Glu143del, et p.Leu335Profs*11 s’associaient à une expression de sévérité décroissante alors que la mutation p.Arg396Glnet p.Leu409Sersemblaient moins délétères. La littérature rapporte en concordance une transmission autosomique récessive ou parfois dominante [1]comme dans le Gitelman [2]. En conclusion, le phénotype adulte associé aux hétérozygoties composites du gène CYP24A1 peut mimer une hyperparathyroïdie à PTH basse ou modérément élevée. L’exploration des hétérozygotes simples paraît souhaitable, pour éviter les supplémentations vitaminiques inutiles.

Les mutations inactivatrices du CASR entraînent un syndrome hypercalcémie hypocalciurie familiale ou parfois une hyperparathyroïdie néonatale ou primaire. Le but de cette étude était de comparer les phénotypes des patients porteurs ou non d’une mutation pathogène du CASR.