1. Inhibierung des humanen B12-verarbeitenden Enzyms CblC durch Antivitamine B12- Kristallstruktur des inaktiven ternären Komplexes mit dem Kosubstrat Glutathion
- Author
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Markus Ruetz, Aranganathan Shanmuganathan, Robert Salchner, Klaus Wurst, Agnes Karasik, Bernhard Kräutler, Carmen Gherasim, Christoph Kieninger, Markos Koutmos, and Ruma Banerjee
- Subjects
0301 basic medicine ,03 medical and health sciences ,030104 developmental biology ,General Medicine ,010402 general chemistry ,01 natural sciences ,0104 chemical sciences - Abstract
Antivitamine B12 gewinnen als robuste B12-Dummys zunehmend biomedizinisches Interesse. Das potenzielle Antivitamin B12 2,4-Difluorphenylethinylcobalamin (F2PhEtyCbl) wurde hergestellt, und seine 3D-Struktur in Losung und im Kristall wurde untersucht. Das chemisch inerte F2PhEtyCbl zeigte sich gegen Thermolyse seiner Co-C-Bindung bei 100 °C resistent, war stabil bei Bestrahlung mit (hellem) Tageslicht und blieb auch bei langerer Aufbewahrung in wassriger Losung bei Raumtemperatur intakt. Es wurde vom humanen B12-verarbeitenden Enzym CblC in Gegenwart des Kosubstrats Glutathion (GSH) mit hoher Affinitat (KD=130 nm) gebunden. F2PhEtyCbl stabilisierte den ternaren Komplex von CblC mit GSH und widerstand der Verarbeitung. Die Kristallstruktur dieses Komplexes lieferte erste Einblicke in die Wechselwirkungen eines Antivitamins B12 mit CblC sowie in die Anordnung von GSH und Base-off-Cobalamin im aktiven Zentrum dieses blockierten Enzyms.
- Published
- 2017