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Le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) représente 15-20% de l’ensemble des cancers du poumon et, en raison de sa cinétique tumorale rapide, moins d’un tiers est découvert au stade localisé. Il reste donc une préoccupation majeure pour les cliniciens, car les progrès réalisés durant les 30 dernières années ont été modérés surtout en comparaison au cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les différentes étapes et modalités de sa prise en charge ont été bien définies et codifiées. Elles passent par un bilan d’extension exhaustif par TDM TAP, TEP-scanner et imagerie cérébrale. Pour les cancers bronchiques à petites cellules localisés (CBPC-L), le traitement s’articule autour de l’association chimiothérapie par sels de platine et étoposide avec radiothérapie conformationnelle, possiblement hyperfractionnée en deux séances quotidiennes. Les CBPC sont très sensibles à la chimiothérapie ainsi qu’à la radiothérapie, ainsi la première évaluation montre le plus souvent une très bonne réponse, voire une réponse complète. Les rechutes sont cependant fréquentes et en particulier les rechutes cérébrales qui concernent près de la moitié des patients répondeurs. L’irradiation encéphalique préventive est donc recommandée chez les patients éligibles en cas de bonne réponse à la CTRT. Les rechutes sont moins sensibles aux traitements disponibles, surtout lorsqu’elles sont précoces et les options thérapeutiques moindres. Plusieurs essais concernant les doses de radiothérapie, le fractionnement, l’immunothérapie associée à la CTRT, ou encore l’omission de l’IPC (irradiation préventive cérébrale) avec ou sans épargne hippocampique sont en cours. Dans les rares cas de stade I, la chirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique peuvent être discutées.

Le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) représente 15-20 % de l’ensemble des cancers du poumon et, en raison de sa cinétique tumorale rapide, moins d’un tiers est découvert au stade localisé. Il reste donc une préoccupation majeure pour les cliniciens, car les progrès réalisés durant les 30 dernières années ont été modérés surtout en comparaison au cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Les différentes étapes et modalités de sa prise en charge ont été bien définies et codifiées. Elles passent par un bilan d’extension exhaustif par TDM TAP, TEP-scanner et imagerie cérébrale. Pour les cancers bronchiques à petites cellules localisés (CBPC-L), le traitement s’articule autour de l’association chimiothérapie par sels de platine et étoposide avec radiothérapie conformationnelle, possiblement hyperfractionnée en deux séances quotidiennes. Les CBPC sont très sensibles à la chimiothérapie ainsi qu’à la radiothérapie, ainsi la première évaluation montre le plus souvent une très bonne réponse, voire une réponse complète. Les rechutes sont cependant fréquentes et en particulier les rechutes cérébrales qui concernent près de la moitié des patients répondeurs. L’irradiation encéphalique préventive est donc recommandée chez les patients éligibles en cas de bonne réponse à la CTRT. Les rechutes sont moins sensibles aux traitements disponibles, surtout lorsqu’elles sont précoces et les options thérapeutiques moindres. Plusieurs essais concernant les doses de radiothérapie, le fractionnement, l’immunothérapie associée à la CTRT, ou encore l’omission de l’IPC (irradiation préventive cérébrale) avec ou sans épargne hippocampique sont en cours. Dans les rares cas de stade I, la chirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique peuvent être discutées.

Cet article décrit la prise en charge des cancers bronchiques à petites cellules de stade localisé. Les modalités du bilan d’extension, de la radiothérapie thoracique, de l’irradiation prophylactique cérébrale y ont présentés. Nous discutons également la place des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, de la chirurgie et de la radiothérapie stéréotaxique thoracique.

Cette mise au point évoque le développement de l’immunothérapie, et notamment des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPCI) dans la prise en charge des cancers bronchiques neuroendocrines à petites cellules (CBPC). Compte-tenu de la pérennité d’une incidence relativement importante et d’un pronostic réservé, ces IPCI ont été les bienvenus pour enrichir l’arsenal thérapeutique permettant de lutter contre le CBPC. Si les IPCI ont d’abord été évalués en maintenance après radiochimiothérapie concomitante dans les stades limités et en mono/bithérapie en seconde ligne de traitement des stades étendus, les premières tentatives ne se sont pas avérées concluantes. C’est véritablement en première ligne, en association avec la chimiothérapie, que les anti-PD-(L)1 ont prouvé une amélioration de la survie globale des patients atteints de CBPC de stades étendus, en particulier dans les essais IMpower133 et CASPIAN qui ont donné lieu à une AMM européenne, respectivement de l’atézolizumab et du durvalumab en combinaison avec un doublet platine-étoposide. Si le signal est clairement en faveur d’un bénéfice des anti-PD-(L)1 dans cette indication, nous manquons encore à l’heure actuelle de biomarqueur prédictif de l’efficacité de ces molécules. La poursuite des avancées en terme de phénotypage moléculaire des CBPC devrait confirmer l’existence de sous-types de CBPC plus susceptibles de répondre à de telles associations et ainsi permettre d’individualiser plus encore la prise en charge thérapeutique des patients atteints de CBPC.

Cet article décrit les avancées récentes relatives à la prise en charge diagnostique et thérapeutiques des cancers bronchiques à petites cellules. Une place particulière est faite au développement des inhibiteurs des protéines de contrôle de l’immunité. Il cite aussi les points encore débattus autour des explorations préthérapeutiques, de la radiothérapie thoracique, et de l’irradiation prophylactique cérébrale. Enfin, les pistes de thérapie ciblant les anomalies de réparation des dommages de l’ADN sont évoquées.

Cet article décrit les avancées récentes relatives à la prise en charge diagnostique et thérapeutiques des cancers bronchiques à petites cellules. Une place particulière est faite au développement des inhibiteurs des protéines de contrôle de l’immunité. Il cite aussi les points encore débattus autour des explorations préthérapeutiques, de la radiothérapie thoracique, et de l’irradiation prophylactique cérébrale. Enfin, les pistes de thérapie ciblant les anomalies de réparation des dommages de l’ADN sont évoquées.

Le cancer bronchique à petites cellules représente 14 % de l’ensemble des cancers bronchiques. Il reste un défi majeur de l’oncologie car les progrès réalisés dans les trois dernières décennies sont modestes.

Dans le but de connaitre ce que les médecins spécialistes attendent de la chimiothérapie du cancer du poumon (stade 3b et 4), nous les avons confrontés à un auto-questionnaire en ligne décrivant cinq situations différentes de prescription.

Pour le cancer bronchique à petites cellules (CPC), le développement des agents immuno-oncologiques, particulièrement ceux qui ciblent Programmed cell Death protein-1(PD-1) et Programmed cell Death protein Ligand-1(PD-L1), n’en est qu’à ses balbutiements. Il faut tenir compte de deux éléments critiques : les données actuelles portent sur des essais de phase I et II, et le niveau de preuve des essais de phase III n’est donc pas encore atteint, alors qu’il l’est a contrario dans le cancer non à petites cellules (CNPC) ou le mélanome malin ainsi qu’un nombre croissant de néoplasies malignes ; le deuxième aspect tient au lent développement des facteurs prédictifs de réponse aux agents immuno-oncologiques ciblant le récepteur PD-1 et son ligand. Dans ce contexte, la charge mutationnelle tumorale semble avoir des propriétés théranostiques. Les données cliniques sont encore trop fragmentaires pour émettre des recommandations, même si l’amélioration des survies sans progression observées dans différentes études de phase II est prometteuse. L’attente des cliniciens prenant en charge des CPC est à la mesure du défi que cette maladie lance à la cancérologie d’aujourd’hui et justifie un effort de recherche clinique.

Parmi l’ensemble des cancers bronchiques, le cancer à petites cellules (CPC) occupe une place particulière. L‘idée que ce cancer, aujourd’hui sur la voie d’un déclin épidémiologique, soit en train de se retirer invaincu est omniprésente dans la littérature médicale. Il y a pourtant des avancées réalisées dans le but d’optimiser le traitement initial et ce chapitre tente de les résumer.

AbstractAnthropology is defined as “the study of humans”, while psychiatric anthropology is a subfield of cultural anthropology which uses qualitative methodologies to explore the experience of mental illness. In a field that is often dominated by quantitative research, an anthropological approach allows us to understand experiences surrounding illness and the cultural context of mental illness. The articles presented in this issue of the Irish Journal of Psychological Medicineexplore individual and group perspectives within a variety of cultural and historical contexts. This compilation of articles unearths fascinating insights into the lived experiences of distinct and vulnerable groups, including young people, migrants and members of the travelling community. Harnessing these insights can help us to tailor our services to the needs of societal populations, as well as improving therapeutic relationships with the ultimate goal of better treatment outcomes.

Das Antiphospholipidsyndrom (APS), mit den typischen klinischen Manifestationen von rezidivierenden Thrombosen und Aborten, wird laborchemisch durch das Vorkommen von Antiphospholipidantikörpern (aPL) definiert. Das Krankheitsbild gewinnt in letzter Zeit als mögliches Bindeglied zwischen Autoimmunität und Atherosklerose zunehmend an Bedeutung. Sowohl aPL, als auch oxidierten low-density Lipoproteinen (oxLDL) und deren Antikörpern (Anti-oxLDL) wird eine pathogenetische Bedeutung in der Atherogenese zugesprochen. In unserer Studie verglichen wir die Serumspiegel von oxLDL und AntioxLDL bei APS-Patienten (20 Patienten primäres/14 sekundäres APS) und nonAPS-Patienten (24 phänotypisch gesunde Kontrollpersonen und 12 Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes/ SLE/) und untersuchten Assoziationen dieser Parameter zur Intima-Media-Dicke (IMT), einem klinischen Surrogatparameter der Atherosklerose. SLE-Patienten mit und ohne APS wiesen signifikant erhöhte Anti-oxLDL-Spiegel im Vergleich zur Kontrollgruppe auf (p = 0,038 bzw. p = 0,007). Dahingegen unterschieden sich die oxLDL-Konzentrationen nicht signifikant bei Kontrollen und Patienten. DieAntioxLDL- Spiegel korrelierten signifikant mit Anticardiolipin- (p = 0,002) und β2-Glykoprotein-IAntikörpern (p < 0,048), jeweils vomIgG-Isotyp. Nur SLE-Patienten ohne APS wiesen eine signifikant erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) als Zeichen eines proatherogenen oxidativen Stresses in der Zirkulation auf (p < 0,002). Sowohl die zirkulierenden oxLDL- als auch die AntioxLDL- Spiegel wiesen keine Assoziation zur Atherosklerose, gemessen an der IMT, bei den Patientengruppen auf. Zusammenfassend ergibt sich aus unseren experimentellen Daten kein Hinweis darauf, dass bei APS-Patienten eine durch oxidativen Stress beschleunigte Atherosklerose auftritt. The antiphospholipid syndrome (APS) with its typical clinical manifestations of recurrent thrombosis and fetal loss is biochemically defined by the presence of circulating antiphospholipid antibodies (aPL). The disease pattern has raised special interest as a possible link between autoimmunity and atherosclerosis. aPL, oxidized low density lipoproteins (oxLDL), and antibodies to oxLDL (Anti-oxLDL) are suggested to play an important role in atherogenesis. In the present study we compared the serum levels of oxLDL and Anti-oxLDL in APS patients (20 subjects with primary APS; 14 subjects with secondary APS) and nonAPS subjects (24 phenotypically healthy controls samples and 12 patients with systemic lupus erythematosus [SLE]) and investigated associations of the above mentioned parameters with the intima-media thickness (IMT), a clinical surrogate parameter of atherosclerosis. SLE patients with and without APS showed significantly increased levels of Anti-oxLDL as compared to the controls group (p = 0.038 and p = 0.007, respectively). In contrast, oxLDL levels were not significantly different between the controls group and patients. The Anti-oxLDL levels correlated significantly with anticardiolipin (p = 0.002) and β2-glycoprotein I antibodies (p < 0.048), both from IgG isotype. Only SLE patients without APS revealed a significantly elevated production of reactive oxygen species indicating an increased proatherogenic oxidative stress in the circulation (p < 0.002). In the patient groups, the circulating levels of oxLDL and Anti-oxLDL showed no association with atherosclerosis as estimated by IMT. In conclusion, our experimental data do not support the concept of oxidative stress-induced accelerated atherosclerosis in APS patients.

SUMMARYBackground:Loss of independence becomes more marked as Alzheimer's disease (AD) progresses and contributes significantly to its societal and economic burden. Existing measures of functional disability focus either on basic or on instrumental activities of daily living (ADL). It would be more appropriate to combine these but, using existing assessment tools, this would involve considerable quantitative analysis. Recently, a qualitative and pragmatic system of classifying AD patients according to levels of dependency has been developed in a Belgian cohort.Objectives:To validate independently, in a UK community setting, a functional classification model of AD patients and to explore the relationship between dependency and costs of care using this model.Research design and methods:Longitudinal epidemiological study of 224 AD patients. Data were collected at baseline and at 6 months on ADL, global state, cognition, behavioural dimensions, depression, quality of life and resource utilisation using validated instruments. An automatic classification algorithm was performed to allow identification of dependency clusters. The scheme was tested for validity against other simultaneously collected data including health and social care costs. The relationship between dependency and costs of care was explored using ANOVA models.Results:Analysis of the ADL assessment instruments produced three ADL sub-scores by which patients could be classified into one of three disability clusters: (‘non-dependent’, ‘non-dependent with instrumental functional disability’, and ‘dependent’). Good external validity of the classification scheme was demonstrated by correlation with simultaneously collected data. After a backward selection process on ANOVA model (at a 5 level), institutionalisation and the most dependent status were the most significant cost drivers.Conclusions:Qualitative classification of AD patients using dependency levels is a simple and validated approach. Applying this approach showed that institutionalisation and the most ‘dependent’ status were independently and significantly associated with high care cost.

Recently, it has been shown that intermediate conductance outwardly rectifying chloride channels (ICOR) are blocked by cytosolic inhibitor (C. I.) found in the cytosol of human placenta and epithelial cells. C. I. also reduced the baseline current in excised membrane patches of HT29 cells. In the present study, this effect of C. I. was characterized further. Heat treated human placental cytosol was extracted in organic solvents and dissolved in different electrolyte solutions. It is shown that the reduction of baseline conductance (go) is caused by inhibition of small non-resolvable channels, which are impermeable to Na+ and SO42-, but permeable to Cl-. The regulation of these small Cl--conducting channels (go) and of ICOR was examined further. First, no activating effects of protein kinase A (PKA) on the open probability (Po) of the ICOR or on the go) were observed. The Po of the ICOR was reduced by 22% in a Ca2+-free solution. go was insensitive to changes in the Ca2+ activity. The effects of C. I. from a cystic fibrosis (CF) placenta and the CF pancreatic duct cell line CFPAC-1 were compared with the effects of corresponding control cytosols, and no significant differences between CF and control cytosols were found. We conclude that the excised patches of HT29 cells contain ICOR and small non-resolvable Cl--conducting channels which are similarly inhibited by C. I. Apart from a weak effect of Ca2+ on the ICOR, go and the ICOR do not seem to be directly controlled by Ca2+ or PKA. C. I. of normal and CF epithelia have a similar inhibitory potency on Cl- channels.

The family of antiphospholipid antibodies (aPL) includes a heterogeneous population of autoantibodies whose specificity is directed against not only phospholipids, but their complex with plasma proteins. Anticardiolipin antibodies (aCL) and lupus anticoagulant (LA) tests are widely performed to screen the aPL family which is associated with thrombotic complications in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) or antiphospholipid syndrome (APS). The clinical significance of other aPL tests , including antibodies against phosphatidylserine (aPS), phosphatidylinositol (aPI), phosphatidic acid (aPA), phosphatidylcholine (aPC) and phosphatidylethanolamine (aPE), has not been established. The purpose of this study was to evaluate whether multiple aPL tests have enhanced diagnostic value for APS. We tested IgG/M/A aPS, aPI, aPA, aPC and aPE by ELISA using 10% bovine serum as blocking and sample diluent in 26 SLE patients with clinical manifestations of APS, but negative for both aCL and LA (Group 1). The results were compared with 32 SLE patients without any features of APS, (Group 2) and 24 SLE patients with APS (aCL and/or LA positive) (Group 3). In Group 1, 1/26 (4%) was positive for IgA aPE, less frequent than in other groups, and none of the patients had any other aPL. In Group 2, 1/32 (3%) was positive for aPS, two (6%) for aPI, one (3%) for aPA and four (12.5%) for aPE. None was positive for aPC. In the third group, 13/24 (54% were positive for aPS, 11 (46%) for aPI, 15 (63%) for aPA, four (17%) for aPC and seven (29%) for aPE. Since aPE was found in some patients, we extended the study, including 207 SLE patients, and tested aPE. IgG/M/A aPE was found in six (3%), 10 (5%) and 21 (10%), respectively, but no association was found between aPE and any clinical features of APS. This study suggests that screening by multiple aPL tests does not increase the diagnostic yield in APS.Key words: Anticardiolipin antibodies, Antiphosphatidylethanolamine, Lupus anticoagulant, Systemic lupus erythematosus, Thrombosis.

The family of antiphospholipid antibodies (aPL) includes a heterogeneous population of autoantibodies whose specificity is directed against not only phospholipids, but their complex with plasma proteins. Anticardiolipin antibodies (aCL) and lupus anticoagulant (LA) tests are widely performed to screen the aPL family which is associated with thrombotic complications in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) or antiphospholipid syndrome (APS). The clinical significance of other aPL tests , including antibodies against phosphatidylserine (aPS), phosphatidylinositol (aPI), phosphatidic acid (aPA), phosphatidylcholine (aPC) and phosphatidylethanolamine (aPE), has not been established. The purpose of this study was to evaluate whether multiple aPL tests have enhanced diagnostic value for APS. We tested IgG/M/A aPS, aPI, aPA, aPC and aPE by ELISA using 10% bovine serum as blocking and sample diluent in 26 SLE patients with clinical manifestations of APS, but negative for both aCL and LA (Group 1). The results were compared with 32 SLE patients without any features of APS, (Group 2) and 24 SLE patients with APS (aCL and/or LA positive) (Group 3). In Group 1, 1/26 (4%) was positive for IgA aPE, less frequent than in other groups, and none of the patients had any other aPL. In Group 2, 1/32 (3%) was positive for aPS, two (6%) for aPI, one (3%) for aPA and four (12.5%) for aPE. None was positive for aPC. In the third group, 13/24 (54% were positive for aPS, 11 (46%) for aPI, 15 (63%) for aPA, four (17%) for aPC and seven (29%) for aPE. Since aPE was found in some patients, we extended the study, including 207 SLE patients, and tested aPE. IgG/M/A aPE was found in six (3%), 10 (5%) and 21 (10%), respectively, but no association was found between aPE and any clinical features of APS. This study suggests that screening by multiple aPL tests does not increase the diagnostic yield in APS.

1. Whole‐cell currents were investigated in the model salt‐secreting epithelium, human T84 cell line, by means of the perforated patch‐clamp technique. In the control extracellular medium containing Cl‐, depolarizing voltage ramps evoked current responses which peaked at 5.43 +/‐ 0.81 pA pF‐1 at +60 mV and had a reversal potential (Erev) of ‐38.4 +/‐ 2.5 mV (n = 23). 2. Activation of the cAMP pathway with forskolin increased the current at +60 mV from 3.81 +/‐ 0.61 to 20.79 +/‐ 5.08 pA pF‐1 (n = 18). In thirteen cells, Erev was initially shifted towards positive potentials (Erev of the cAMP‐activated initial current was ‐18.2 +/‐ 1.2 mV) and subsequently shifted towards more negative potentials, consistent with the activation of both Cl‐ and K+ currents during cAMP stimulation. 3. Increasing the intracellular Ca2+ concentration, [Ca2+]i, with ionomycin (1 microM) or with acetylcholine (1 microM), increased the current at +60 mV from 7.79 +/‐ 1.57 to 57.50 +/‐ 12.10 pA pF‐1 (n = 6) and from 6.36 to 34.13 pA pF‐1 (n = 4), respectively. With both agonists, Erev was shifted either towards the reversal potential for potassium, EK, or towards the reversal potential for chloride, ECl, depending on the cell. 4. In the absence of chloride ions (gluconate substituted), stimulation of the Ca2+ pathway activated a time‐independent outward current of large amplitude. This current exhibited inward rectification at positive voltages, reverted at ‐89.5 +/‐ 0.2 mV and was markedly reduced by charybdotoxin (10 nM), a specific blocker of Ca(2+)‐activated K+ channels. When a voltage step protocol was used, increased [Ca2+]i also activated an outward current at potentials more positive than ‐40 mV which slowly relaxed during depolarizing steps. 5. The activation of both (i) a time‐dependent inwardly rectifying charybdotoxin‐sensitive K+ current, and (ii) a time‐dependent slowly inactivating current was also produced by cAMP stimulation. 6. We concluded that (i) in the T84 epithelial cells, both Cl‐ and K+ currents are concomitantly increased by secretagogue stimulation, and (ii) two different types of K+ conductances are activated by either the cAMP or the intracellular Ca2+ secreting pathways.

Les changements métaboliques associés au syndrome cachexie - sarcopénie peuvent réguler négativement l’immunité anti-tumorale. Nous avons émis l’hypothèse que ce syndrome réduisait l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (IPCI) pour les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).

Le lorlatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de troisième génération ciblant ALK et ROS1 disponible en France depuis octobre 2015 via une ATU pour les CBNPC avancés ROS1+ après échec d’au moins un ITK. Les données concernant l’efficacité et la tolérance du lorlatinib utilisé dans cette indication sont encore parcellaires et reposent sur les résultats récents d’un essai de phase I-II.

Plusieurs études de phase II non comparatives ont évalué la vinorelbine orale métronomique (VOM) dans le cancer bronchique métastatique non à petites cellules (CBNPC), mais la petite taille de chaque étude limite leurs conclusions.