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L'hétérogénéité de l'asthme dans l'enfance est caractérisée par de multiples phénotypes liés à des mécanismes physiopathologiques différents qui caractérisent les endotypes. Les sensibilisations allergéniques multiples et précoces sont associées à un risque plus élevé d'exacerbations d'asthme. Le risque de persistance de l'asthme à l'âge adulte est un phénotype d'asthme sévère notamment à début précoce avec comorbiditées allergiques multiples et/ou avec mauvaise fonction respiratoire. A l'inverse, l'inflammation des voies respiratoires à neutrophile est moins fréquente chez les enfants souffrant d'asthme et n'est pas stable au cours du temps. The heterogeneity of asthma and allergic diseases in childhood is characterized by multiple phenotypes related to different pathophysiologic mechanisms or endotypes. Early multiple carry a higher risk of severe asthma phenotype, especially in terms of asthma exacerbations. Early-onset asthma with multiple allergic comorbidities and/or poor lung function entails a risk of persistent lifelong asthma. Conversely, the neutrophilic asthma phenotype is less common in children and is not stable over time. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Bien que l'évaluation de l'inflammation bronchique, par expectoration induite, permette d'identifier différents phénotypes, chez les patients asthmatiques, il n'y a que peu d'informations sur le déterminant du pattern d'inflammation bronchique chez les patients présentant un asthme professionnel par sensibilisation. Déterminer si le pattern d'inflammation bronchique, déterminé par expectoration induite, permet de définir des phénotypes cliniques distincts. Cette étude multicentrique rétrospective a été réalisée auprès de 372 patients, présentant un asthme professionnel diagnostiqué par test d'exposition spécifique, qui étaient recrutés par le biais de la cohorte du groupe European network for Phenotypique of Ocupational Asthma. Chaque patient a bénéficié d'une expectoration induite avant et après test d'exposition spécifique. L'éosinophilie bronchique était définie par un pourcentage d'éosinophiles supérieur ou égal à 3 % dans l'expectoration induite, après test d'exposition spécifique, alors que la neutrophilie bronchique était définie par un pourcentage de neutrophiles supérieur ou égal à 76 %. Au total, 268 (72 %) et 42 patients (11 %) présentaient respectivement une éosinophilie et une neutrophilie bronchique. Les analyses de régression logistique ont mis en évidence une association entre l'éosinophilie bronchique et l'exposition aux agents de haut poids moléculaire (odds ratio [OR], 1,89 ; IC 95 % 1,18–3,04), l'asthme persistant modéré (OR, 3,17 ; IC 95 %, 1,43–7,0) et l'asthme persistant sévère (OR, 2,39 ; IC 95 %, 1,06–5,43). La neutrophilie bronchique était associée à l'âge (OR pour chaque année supplémentaire, 1,04 ; IC 95 % 1,01–1,08), au genre masculin (OR, 2,83 : IC 95 %, 1,14–6,87), à l'asthme persistant léger (OR, 3,26 ; IC 95 %, 1,24–8,88), et à la dysphonie (OR, 2,83 ; IC95 %, 1,14–6,87). La majorité des patients avec un asthme professionnel par sensibilisation présentait une éosinophilie bronchique post-test d'exposition spécifique. L'éosinophilie et la neutrophilie, dans les expectorations induites, permettaient de définir des phénotypes cliniques différents, notamment en termes de sévérité et selon l'agent causal. Although the non-invasive assessment of airway inflammation through the induced sputum (IS) technique identified distinct asthma phenotypes, there is few information on the determinants of airway inflammatory pattern in sensitizer-induced occupational asthma (OA). To investigate whether the pattern of airway inflammation in IS is associated with distinct clinical phenotypes of OA. This retrospective multicentric study was conducted among 372 patients with OA confirmed by a positive specific inhalation challenge (SIC) who were recruited in the European network for the Phenotyping of OCupational Asthma cohort (2006–2018). Each patient underwent an analysis of IS before and 24 hours after the SIC. Sputum eosinophilia and neutrophilia were defined by the presence of ≥ 3% eosinophils and ≥ 76% neutrophils in sputum samples collected after the SIC. In total, 268 (72%) and 42 patients (11%) exhibited sputum eosinophilia and neutrophilia, respectively. Multivariate logistic regression analysis revealed that eosinophilia was associated with exposure to a high molecular weight agent (odds ratio [OR], 1.89; 95% CI, 1.18–3.04), moderate asthma (OR, 3.17; 95% CI, 1,43–7.0) and severe asthma (OR, 2.39; 95% CI, 1.06–5.43). Sputum neutrophilia was associated with age (OR for each additional year, 1.04; 95% CI, 1.01–1.08), male gender (OR, 2.74; 95% CI, 1,21–6.8), mild asthma (OR, 3.26; 95% CI, 1.24–8.88), and dysphonia (OR, 2.83; 95% CI, 1.14–6.87). Sputum eosinophilia post-SIC was predominant in OA patients. Sputum eosinophilia and neutrophilia were associated with distinct clinical phenotypes of OA, especially in terms of causal agents and asthma severity. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé La granulomatose avec polyangéite (GPA, Wegener) est une vascularite systémique des vaisseaux de petit calibre (artères, artérioles et capillaires) qui affecte particulièrement les reins et les poumons. Dans cette pathologie auto-immune, la protéinase 3 (PR3) produite par les neutrophiles, est la cible des anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Les travaux récents de notre équipe ont permis de décrypter comment la PR3 interfère avec les mécanismes de résolution de l’inflammation et dérégule le système immunitaire. En conditions normales, l’élimination des neutrophiles activés enclenche un processus anti-inflammatoire et pro-résolutif. Chez les patients GPA, la phagocytose des neutrophiles apoptotiques exprimant PR3 par les macrophages est associée à une libération massive de médiateurs pro-inflammatoires par ces derniers, en particulier l’interleukine-1, générant un microenvironnement pro-inflammatoire favorable à l’auto-immunité. Cette dérégulation immunitaire s’accompagne d’une activation des cellules dendritiques plasmacytoïdes et d’une polarisation des lymphocytes T helper (Th)2 et Th9 et Th17. Ces données récentes mettent en lumière le double rôle de la PR3, protéine auto-antigénique et auto-inflammatoire, ouvrant ainsi de potentielles pistes thérapeutiques. Granulomatosis with polyangiitis (GPA or Wegener) is a systemic vasculitis of small vessels (arteries, arterioles and capillaries) which particularly affects the kidneys and lungs. In this pathology, the proteinase 3 (PR3) produced by neutrophils is the target of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Our recent work has allowed us to decipher how PR3 interferes with the mechanisms of resolution of inflammation and deregulates the immune system. Under normal conditions, elimination of activated neutrophils triggers an anti-inflammatory and pro-resolving process. In GPA patients, phagocytosis of apoptotic neutrophils (that express PR3) by macrophages is associated with a massive release of pro-inflammatory mediators by these macrophages, particularly interleukin-1, generating a pro-inflammatory microenvironment prone to autoimmunity. This immune dysregulation is accompanied by activation of plasmacytoid dendritic cells and polarization of T helper (Th) 2, Th9 and Th17 lymphocytes. These recent data highlights the dual role of PR3, autoantigenic and auto-inflammatory protein, opening potential therapeutic pathways. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Résumé: Les vascularites à anticorps anti-cytoplasme de polynucléaire neutrophile (ANCA) regroupent trois entités distinctes : la granulomatose avec polyangéite (GPA) anciennement maladie de Wegener, la polyangéite microscopique (PAM) et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (GEPA) (anciennement syndrome de Churg et Strauss). Ces trois pathologies ont comme point commun d’être des vascularites impliquant des vaisseaux de petit calibre et d’être associées à une auto-immunité dirigée contre des protéines contenues dans les granules cytoplasmiques des neutrophiles. Dans cet article, nous avons résumé les éléments clés qui interviennent dans la physiopathologie de ces maladies et souligné les nouveaux concepts qui ont récemment émergé. De multiples travaux portant sur la physiopathologie de ces maladies se sont concentrés sur le rôle éventuellement pathogène des ANCA dans l’activation des neutrophiles. Cependant, la distinction entre GPA et PAM n’était pas clairement énoncée et les schémas physiopathologiques proposés insistaient principalement sur les mécanismes communs à ces pathologies. Il existe de réelles différences entre GPA et PAM, probablement liées au fait que les protéines autoantigènes cibles des ANCA, la protéinase 3 (PR3) et la myéloperoxydase (MPO), respectivement, ont des fonctions très différentes dans le neutrophile mais également dans la régulation de la réaction inflammatoire. En particulier, l’existence de granulome associée à une auto-immunité spécifique dirigée contre la protéinase 3 pourrait résulter de mécanismes propres à la GPA, comme sembleraient le montrer des travaux récents de notre équipe. [Copyright &y& Elsevier]

Résumé: Les récepteurs Fc (FcRs) sont des molécules qui reconnaissent spécifiquement les fragments Fc des différentes classes d’immunoglobulines. Quatre classes de FcRs (pour les IgG, IgA, IgE et IgM) ont été décrites à ce jour. Ils sont exprimés sur les leucocytes, essentiellement sur les phagocytes et sur les lymphocytes B. Les polynucléaires neutrophiles au repos expriment fortement deux types de FCγRS, le FCγRIIA et le FCγRIIIB, ainsi que le FcαRI (récepteur aux IgA). Par contre, ils n’expriment pas le FcεRI ou le FcμRI. Les fonctions de ces récepteurs sur le neutrophile sont multiples et essentielles dans la défense de l’hôte contre les microorganismes. Les FcRs peuvent activer ou inhiber les réponses immunitaires. Les FcRs activateurs jouent un rôle clé dans la phagocytose et la sécrétion de facteurs solubles comme des cytokines ou des substances vasoactives. L’activation des FcRs induit des voies de signalisation qui modulent la mise en route des réponses immunitaires, par exemple la production de cytokines. Certains FcRs comme le FcαRI, peuvent avoir une double fonctionnalité en utilisant leur unique motif de transduction (à ITAM) soit pour inhiber soit pour activer les réponses immunitaires, selon la structure du ligand reconnu (par exemple des IgA monomériques ou poly-mériques). Finalement, des polymorphismes dans les gènes codant pour les FcRs peuvent être impliqués dans l’initiation et/ou aggravation de certaines maladies infectieuses ou autoimmunes. Sur le polynucléaire neutrophile, ces polymorphismes peuvent générer un changement de liaison vis-à-vis de certains ligands et une réponse immunitaire altérée. [Copyright &y& Elsevier]