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The aim of this review paper is to clarify the radio-induced breast cancer (BC) risk in BRCA mutation carriers with a combined epidemiological and radiobiological comprehensive approach. A systematic literature search on PubMed (MEDLINE) and EMBASE was performed for articles published from January 1st, 2000 to June 15th, 2017 using dedicated key words as subject headings (MeSH) in three domains of research and evaluation: risk modeling, cohort-studies and ex-vivo radiation biology with epithelial non-tumoral human breast cells. Only eleven articles that meet the selection criteria could be retrieved. These articles are analyzed and discussed. This review, which includes all types of radiological breast exposures, shows an association between BC risk and low cumulative X-ray doses before age 30. There is no consistent data in this literature regarding the risk of BC from radiological exposure after age 30. Biological data point out strong indicators of radiation-induced genomic instability linked with carcinogenesis pathways. We conclude that the risk of radio-induced BC in BRCA mutation carriers depends on age at exposure and that repeated X-ray breast exposures such as mammography should be used very cautiously in these mutated patients.

L’hypersensibilité aux faibles doses de radiations ionisantes (HFD) est un phénomène très documenté caractéristique d’un effet biologique non-linéairement lié à la dose où à des événements cellulaires ou moléculaires observés dans une gamme de faibles doses de radiation (généralement entre 1mGy et 0,8Gy) sont comparables à ceux observés pour des doses 5 à 50 fois plus fortes. Le phénomène HFD restait jusqu’à aujourd’hui sans explication mécanistique. Depuis 2003, nous avons accumulé un grand nombre de cas de radiosensibilité individuelle d’origine génétique bien caractérisée ou révélée par des réactions tissulaires après radiothérapie : après une dose de 2Gy (équivalent à une session de radiothérapie classique), nous avons mis en évidence que la protéine ATM transite du cytoplasme au noyau pour activer la réparation des cassures double-brin de l’ADN. Plus ce transit est efficace, plus la radiorésistance est grande. Nous avons montré que le modèle de transit d’ATM permet également d’expliquer le phénomène HFD, dont la prise en compte pourrait modifier l’estimation du risque lié aux faibles doses de radiation.

La neurofibromatose (NF) de type I est la plus fréquente des pathologies autosomiques dominantes. Elle concerne 1 naissance sur 3000, la pénétrance est proche de 100 % et 50 % des nouveaux cas sont des mutations de novo (chromosome 17 localisation 17q11.2). La sphère cranio-maxillofaciale est atteinte dans 10 % des cas sous différentes formes : neurofibrome molluscum, neurofibrome plexiforme, neurofibrome cranio-orbitaire, neurofibrome parotido-jugal, neurofibrome cervical. Ces différentes lésions ont des pronostics variables, en rapport avec la localisation cranio-cervicofaciale : risque fonctionnel oculaire, risque compressif des voies aériennes supérieures, risque de compressions nerveuses et retentissement esthétique et social. Le chirurgien maxillofacial en charge de patients ayant une NF de type I doit assurer le suivi du patient dès le diagnostic et organiser au mieux les différents temps chirurgicaux en prenant en compte l’évolutivité prévisible des lésions et les différents enjeux : vitaux, fonctionnels et esthétiques. Nous décrivons la prise en charge des atteintes faciales de la NF de type 1 telle que réalisée au centre hospitalo-universitaire de Lyon et au centre de référence neurofibromatose Rhône-Alpes-Auvergne.

Résumé La neurofibromatose (NF) de type I est la plus fréquente des pathologies autosomiques dominantes. Elle concerne 1 naissance sur 3000, la pénétrance est proche de 100 % et 50 % des nouveaux cas sont des mutations de novo (chromosome 17 localisation 17q11.2). La sphère cranio-maxillofaciale est atteinte dans 10 % des cas sous différentes formes : neurofibrome molluscum, neurofibrome plexiforme, neurofibrome cranio-orbitaire, neurofibrome parotido-jugal, neurofibrome cervical. Ces différentes lésions ont des pronostics variables, en rapport avec la localisation cranio-cervicofaciale : risque fonctionnel oculaire, risque compressif des voies aériennes supérieures, risque de compressions nerveuses et retentissement esthétique et social. Le chirurgien maxillofacial en charge de patients ayant une NF de type I doit assurer le suivi du patient dès le diagnostic et organiser au mieux les différents temps chirurgicaux en prenant en compte l’évolutivité prévisible des lésions et les différents enjeux : vitaux, fonctionnels et esthétiques. Nous décrivons la prise en charge des atteintes faciales de la NF de type 1 telle que réalisée au centre hospitalo-universitaire de Lyon et au centre de référence neurofibromatose Rhône-Alpes-Auvergne. Summary Type I neurofibromatosis (NF) is the most common autosomal dominant disease. It concerns one in 3000 births, the penetrance is close to 100% and 50% of new cases are de novo mutations (17q11.2 chromosome 17 location). Cranio-maxillofacial region is concerned in 10% of the cases, in different forms: molluscum neurofibroma, plexiform neurofibroma, cranio-orbital neurofibroma, parotido-jugal neurofibroma, cervical neurofibroma. These lesions have different prognosis depending on the craniofacial localization: ocular functional risk, upper airway compressive risk, nerve compression risk, aesthetic and social impact. The maxillofacial surgeon in charge of patients with type I NF should follow the patient from the diagnosis and organize the different surgical times in order to take care about the different issues: vital, functional and aesthetic. We describe the treatment of facial localizations of type 1 NF as it is done at the University Hospital of Lyon and at the Rhône-Alpes-Auvergne neurofibromatosis reference center. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Forte des travaux pionniers de ses figures historiques emblématiques comme Pierre et Marie Curie, Claudius Regaud ou Antoine Lacassagne, la radiobiologie française se trouve aujourd’hui dans une situation dramatique en matière de ressources humaines et d’expertise, comme la plupart des pays développés. Pourtant, les progrès considérables dans la thérapie des cancers et dans le radiodiagnostic, les enjeux de Défense Nationale et de l’exploration spatiale ainsi qu’une attente sociétale grandissante pour une évaluation objective des risques liés aux radiations ionisantes devrait encourager nos institutions à maintenir et préserver le savoir et le savoir-faire des radiobiologistes. Sans proposer un catalogue des thèmes et des laboratoires, l’objectif de cet article, est de mieux analyser et comprendre l’évolution historique et scientifique de la radiobiologie française pour mieux en dégager les enjeux de demain.

Le phénomène de radiosensibilité individuelle aux fortes doses de rayonnements ionisants (RI) est connu des radiothérapeutes depuis bien longtemps et est responsable des effets secondaires et complications de la radiothérapie en l’absence d’erreur de dose. Les techniques récentes d’immunofluorescence ont abaissé à 1mGy (soit un facteur 100) le seuil de détection des cassures double-brin (CDB) de l’ADN. Les effets d’une simple radio, par exemple une mammographie, deviennent mesurables. Avec ces techniques, il a été montré avec des expositions de cellules d’épithélium mammaire humain en culture que le phénomène d’hyper-radiosensibilité individuelle existe également aux faibles doses de la mammographie. Les mécanismes de la radiosensibilité individuelle sont liés à des anomalies de la détection et de la réparation des lésions de l’ADN. Cela suggère un lien entre radiosensibilité individuelle et susceptibilité au cancer. Le phénomène de radiosensibilité individuelle touche probablement de 5 à 15 % de la population. Il constitue donc un phénomène important à prendre en compte tant en termes de santé publique que dans le système international de radioprotection.

DNA non-homologous end joining, the major mechanism for the repair of DNA double-strands breaks (DSB) in mammalian cells requires the DNA-dependent protein kinase (DNA-PK), a complex composed of a large catalytic subunit of 460 kDa (DNA-PKcs) and the heterodimer Ku70-Ku80 that binds to double-stranded DNA ends. Mutations in any of the three subunits of DNA-PK lead to extreme radiosensitivity and DSB repair deficiency. Here we show that the 283 C-terminal amino acids of Ku80 introduced into the Chinese hamster ovary cell line CHO-K1 have a dominant negative effect. Expression of Ku(449-732) in CHO cells was verified by northern blot analysis and resulted in decreased Ku-dependent DNA end-binding activity, a diminished capacity to repair DSBs as determined by pulsed field gel electrophoresis and decreased radioresistance determined by clonogenic survival. The stable modifications observed at the molecular and cellular level suggest that this fragment of Ku80 confers a dominant negative effect providing an important mechanism to sensitise radioresistant cells.

. We measured DNA double-strand breaks (dsbs) immediately after exposure of a non-transformed human fibroblast cell line (HF19) to gamma-rays (0-40 Gy) at four doserates (10, 1, 0 .1, and 0.01 Gy.min- 1) at 37degreeC using clamped homogeneous electric field (CHEF) gel electrophoresis. The shape of the dose-response curves, which could be approximated by a straight line over the range 0-20 Gy for irradiation at 4degreeC, became curvilinear when irradiation was carried out at 37degreeC at 10, 1, 0.1, and 0.01 Gy.min- 1 and reached a plateau at 10 Gy after irradiation at 0 .01 Gy.min- 1. We present a mathematical analysis that predicts the results of irradiation at 37degreeC from dsb induction and repair data obtained at 4degreeC, followed by incubation for repair at 37degreeC. The model assumes that the rate of dsb rejoining changes continuously with repair time and that it is independent of dose and dose-rate in the range 10-40 Gy. The model also assumes a linear induction of dsb with dose at 4degreeC and dsb induction is independent of dose-rate and of temperature during irradiation. Independent measurements of dsb induction at 4degreeC and of repair rate accurately predict the dsb levels after irradiation at 37degreeC, during which both phenomena occur simultaneously.

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante caractérisée par une mutation sur le chromosome 17 entraînant une altération fonctionnelle de la neurofibromine. Cette protéine a une fonction régulatrice de la voie RAS. L’activation de cette voie est impliquée dans de nombreux cancers ; dans la NF1 la perte d’hétérozygotie est associée avec l’apparition de tumeurs bénignes ou malignes. Il s’agit d’un état cellulaire instable qui soulève le problème de la nocivité des irradiations ionisantes (examens, radiothérapie). L’objectif de ce travail original était d’évaluer la radiosensibilité de ces patients.