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RATIONALE: In adults, personalised asthma treatment targets patients with T2-high and eosinophilic asthma phenotypes. It is unclear whether such classification is achievable in children. OBJECTIVES: To define T2-high asthma with easily accessible biomarkers and compare resulting phenotypes across all ages. METHODS: In the multicenter clinical ALL Age Asthma Cohort (ALLIANCE), 1125 participants (n=776 asthmatics, n=349 controls) were recruited and followed for 2 years (1 year in adults). Extensive clinical characterisation (questionnaires, blood differential count, allergy testing, lung function and sputum induction (in adults) was performed at baseline and follow-ups. Interleukin (IL)-4, IL-5 and IL-13 were measured after stimulation of whole blood with LPS or anti-CD3/CD28. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Based on blood eosinophil counts and allergen-specific serum IgE antibodies (sIgE), patients were categorised into four mutually exclusive phenotypes: "Atopy-only", "Eosinophils-only", "T2-high" (eosinophilia+atopy) and "T2-low" (neither eosinophilia nor atopy). The T2-high phenotype was found across all ages, even in very young children in whom it persisted to a large degree even after 2 years of follow-up. T2-high asthma in adults was associated with childhood onset suggesting early origins of this asthma phenotype. In both children and adults, the T2-high phenotype was characterised by excessive production of specific IgE to allergens (p

In order to summarize recent research on the prevention of allergies-particularly asthma-and stimulate new activities for future initiatives, a virtual workshop sponsored by the EAACI Clemens von Pirquet foundation and EUFOREA was held in October 2021. The determinants of the "allergic march" as well as the key messages from intervention studies were reviewed by an international faculty of experts. Several unmet needs were identified, and a number of priorities for future studies were proposed.

Hintergrund: Die anhaltend hohe Prävalenz allergischer Erkrankungen in westlichen Industrienationen und die eingeschränkten Möglichkeiten einer kausalen Therapie machen eine evidenzbasierte Primärprävention notwendig. Methoden: Die Empfehlungen der in letzter Fassung 2014 veröffentlichten S3-Leitlinie Allergieprävention wurden auf der Basis einer aktuellen systematischen Literatursuche überarbeitet und konsentiert. Die Evidenzsuche erfolgte für den Zeitraum 06/2013 – 11/2020 in den elektronischen Datenbanken Cochrane und MEDLINE, sowie in den Referenzlisten von aktuellen Übersichtsarbeiten und durch Hinweise von Experten. Die aufgefundene Literatur wurde in zwei Filterprozessen zunächst nach Titel und Zusammenfassung und die verbliebenen Arbeiten im Volltext auf Relevanz hin überprüft. Die danach eingeschlossenen Studien wurden nach Evidenzgrade geordnet und die Studienqualität i.S. des Verzerrungspotenzials (niedrig/hoch) angegeben. Die überarbeiteten Empfehlungen wurden unter Beteiligung von Vertretern der relevanten Fachgesellschaften und (Selbsthilfe-)Organisationen formal abgestimmt und konsentiert (nominaler Gruppenprozess). Von 5.681 Treffern wurden 286 Studien eingeschlossen und bewertet. Ergebnisse: Einen wichtigen Stellenwert in der aktualisierten Leitlinie nehmen wieder Empfehlungen zur Ernährung der Mutter während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie des Säuglings in den ersten Lebensmonaten ein: Dabei wurden viele der bisherigen Empfehlungen durch die aktuelle Datenlage bestätigt. Präzisiert wurde, dass für den Zeitraum der ersten 4 – 6 Monate nach Geburt nach Möglichkeit ausschließlich gestillt werden soll und auch mit Einführung von Beikost weitergestillt werden soll. Neu ist die Empfehlung, dass eine Zufütterung von kuhmilchbasierter Formulanahrung in den ersten Lebenstagen bei Stillwunsch der Mutter vermieden werden sollte. Ferner wurde festgestellt, dass die Evidenz für eine klare positive Empfehlung für hydrolysierte Säuglingsnahrung bei nicht gestillten Risikokindern aktuell nicht mehr ausreicht. Aktuell wird daher empfohlen zu prüfen, ob bis zur Einführung von Beikost eine Säuglingsanfangsnahrung mit in Studien zur Allergieprävention nachgewiesener Wirksamkeit verfügbar ist. Schließlich wurden auf Basis der EAACI-Leitlinie zur Prävention der Hühnereiallergie die Empfehlung ausgesprochen, durcherhitztes (zum Beispiel verbackenes oder hartgekochtes), aber nicht „rohes“ Hühnerei (auch kein Rührei) mit der Beikost einzuführen und regelmäßig weiter zu geben. Die Empfehlung zur Einführung von Erdnuss in der Beikost wurde für den deutschsprachigen Raum zurückhaltend formuliert: In Familien mit bereits bestehendem regelmäßigem Erdnusskonsum kann zur Prävention einer Erdnussallergie bei Säuglingen mit atopischer Dermatitis die regelmäßige Gabe von erdnusshaltigen Nahrungsmitteln in altersgerechter Form (zum Beispiel Erdnussbutter) mit der Beikost erwogen werden. Vor der Einführung muss insbesondere bei Säuglingen mit moderater bis schwerer AD eine klinisch relevante Erdnussallergie ausgeschlossen werden. Für eine allergiepräventive Wirksamkeit von Präbiotika oder Probiotika, Vitamin D oder anderen Vitaminen in Form von Präparaten fehlt weiterhin ausreichende Evidenz, sodass in der aktuellen Leitlinie erstmals Empfehlungen gegen deren Supplementierung verabschiedet wurden. Die Biodiversität spielt für die Entwicklung einer immunologischen Toleranz gegenüber Umwelt- und Nahrungsmittelallergenen eine wichtige Rolle: So gibt es deutliche Hinweise darauf, dass das Aufwachsen auf dem Bauernhof mit einem geringeren Risiko für die Entwicklung von Asthma und allergischen Erkrankungen assoziiert ist. Dies wird mit einer frühzeitigen unspezifischen Immunstimulation unter anderem durch die größere mikrobielle Biodiversität des Hausstaubs in diesem Lebensraum in Verbindung gebracht. Dieser Aspekt spiegelt sich auch in den Empfehlungen zur Tierhaltung wider, zu der eine differenzierte Stellungnahme erfolgte: In Familien ohne erkennbares erhöhtes Allergierisiko soll die Haustierhaltung mit Katzen oder Hunden nicht generell eingeschränkt werden. Familien mit erhöhtem Allergierisiko (d. h. Vater, Mutter oder Geschwisterkind sind von einer atopischen Erkrankung betroffen) oder bei Kindern mit bereits bestehender atopischer Dermatitis sollten eine Katze nicht neu anschaffen – im Gegensatz dazu sollte von einer Hundehaltung jedoch nicht abgeraten werden. Interventionen zur Reduktion der Exposition gegenüber Hausstaubmilbenallergenen im Haushalt, zum Beispiel die Verwendung milbenallergendichter Matratzenüberzüge („encasings“), sollten nicht mit dem Ziel einer primären Allergieprävention erfolgen. Kinder, die durch einen Kaiserschnitt geboren wurden, haben ein geringfügig erhöhtes Asthmarisiko – dies soll bei der Beratung zum Geburtsmodus außerhalb von Notfallsituationen berücksichtigt werden. Auch aktuelle Arbeiten stützen die Empfehlungen zu Luftschadstoffen: Die aktive und passive Exposition gegenüber Tabakrauch erhöhen das Allergierisiko und sind deshalb zu vermeiden. Die Exposition gegenüber Stickoxiden, Ozon und Feinstaub der Partikelgröße < 2,5 Mikrometer (PM 2,5) ist mit einem erhöhten Risiko, besonders für Asthma, verbunden. Daher sollte die Exposition gegenüber Emissionen gegenüber Stickoxiden, Ozon und Feinstaub (PM 2,5) gering gehalten werden. Die Autor/-innen dieser Leitlinie sprechen sich einhellig für den Erlass entsprechender Verordnungen zur Minimierung dieser Luftschadstoffe aus. Es gibt keine Belege, dass Impfungen das Allergierisiko erhöhen, umgekehrt aber Hinweise, dass Impfungen das Allergierisiko senken können. Alle Kinder, auch Risikokinder, sollen auch aus Gründen der Allergieprävention nach den aktuellen Empfehlungen der ­STIKO geimpft werden. Schlussfolgerung: Die Konsentierung von Empfehlungen in dieser Leitlinie beruht auf einer umfangreichen Evidenzgrundlage. Die Aktualisierung der Leitlinie ermöglicht evidenzbasierte und aktuelle Empfehlungen zur Prävention allergischer Erkrankungen.

BACKGROUND: Asthma is a heterogeneous syndrome substantiating the urgent requirement for endotype-specific biomarkers. Dysbalance of fibrosis and fibrolysis in asthmatic lung tissue leads to reduced levels of the inflammation-protective collagen 4 (COL4A3). OBJECTIVE: To delineate the degradation of COL4A3 in allergic airway inflammation and evaluate the resultant product as a biomarker for anti-IgE therapy response. METHODS: The serological COL4A3 degradation marker C4Ma3 (Nordic Bioscience, Denmark) and serum cytokines were measured in the ALLIANCE cohort (paediatric cases/controls: n=134/n=35; adult cases/controls: n=149/n=31). Exacerbation of allergic airway disease in mice was induced by sensitising to ovalbumin (OVA), challenge with OVA aerosol and instillation of poly(cytidylic-inosinic). Fulacimstat (chymase inhibitor; Bayer) was used to determine the role of mast cell chymase in COL4A3 degradation. Patients with cystic fibrosis (n=14) and cystic fibrosis with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA; n=9) as well as patients with severe allergic uncontrolled asthma (n=19) were tested for COL4A3 degradation. Omalizumab (anti-IgE) treatment was assessed using the Asthma Control Test. RESULTS: Serum levels of C4Ma3 were increased in asthma in adults and children alike and linked to a more severe, exacerbating allergic asthma phenotype. In an experimental asthma mouse model, C4Ma3 was dependent on mast cell chymase. Serum C4Ma3 was significantly elevated in cystic fibrosis plus ABPA and at baseline predicted the success of the anti-IgE therapy in allergic, uncontrolled asthmatics (diagnostic OR 31.5). CONCLUSION: C4Ma3 levels depend on lung mast cell chymase and are increased in a severe, exacerbating allergic asthma phenotype. C4Ma3 may serve as a novel biomarker to predict anti-IgE therapy response.

Background: Asthma‐like symptoms in preschool children, such as wheezing and dyspnea, are common time‐ and resource‐consuming diagnostic and management challenges. Quality of wheezing and asthma recommendations varies. The purpose of this study, carried out by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Task Force for Preschool Wheeze, was to systematically review and assess the quality of guidelines for diagnosis and treatment of preschool wheezing and/or asthma. Methods: The Cochrane Library, MEDLINE, and EMBASE were searched until June 2018. The methodological rigor, quality, and transparency of relevant guidelines were assessed with the use of the Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE II) tool. Results: We identified 26 guidelines. The quality scores for each domain varied. Of all domains, clarity and presentation had the highest mean score, whereas applicability and stakeholder involvement had the lowest. The scores (median) for individual domains were as follows: score and purpose 86%; stakeholder involvement 49%; rigor of development 54%; clarity of presentation 85%; applicability 51%; and editorial independence 63%. Conclusion: Although several guidelines on asthma management in children are available, however, their quality varies. Additionally, there is a considerable gap in reliable recommendations on the management and treatment of non‐asthmatic preschool wheeze.

Het Noordzeekanaal is niet alleen een belangrijke scheepvaartverbinding tussen Amsterdam en de Noordzee, maar vormt ook een belangrijke ecologische verbindingszone voor vissen. Bekend is dat 5 tot 10 procent van de schieraal die uit Nederland wegtrekt door dit kanaal naar buiten trekt. Minder bekend is de omvang van de intrek van glasaal door het Noordzeekanaal.

Het Noordzeekanaal is niet alleen een belangrijke scheepvaartverbinding tussen Amsterdam en de Noordzee, maar vormt ook een belangrijke ecologische verbindingszone voor vissen. Bekend is dat 5 tot 10 procent van de schieraal die uit Nederland wegtrekt door dit kanaal naar buiten trekt. Minder bekend is de omvang van de intrek van glasaal door het Noordzeekanaal.

Two major functions of the Golgi apparatus (GA) are formation of complex glycans and sorting of proteins destined for various subcellular compartments or secretion. To fulfill these tasks proper localization of the accessory proteins within the different sub-compartments of the GA is crucial. Here we investigate structural determinants mediating transition of the two glycosyltransferases β-1,4- galactosyltransferase 1 (gal-T1) and the α-1,3-fucosyltransferase 6 (fuc-T6) from the trans-Golgi cisterna to the trans-Golgi network (TGN). Upon treatment with the ionophore monensin both glycosyltransferases are found in TGN-derived swollen vesicles, as determined by confocal fluorescence microscopy and density gradient fractionation. Both enzymes carry a signal consisting of the amino acids E5P6 in gal-T1 and D2P3 in fuc-T6 necessary for the transition of these glycosyltransferases from the trans-Golgi cisterna to the TGN, but not for their steady state localization in the trans-Golgi cisterna

Practical considerations in estuarine management, as well as prediction of the consequences of global change on coastal protection, urgently require a better understanding and better modeling of estuarine ecosystems as influenced by ecological, physical, chemical and morphological processes. Recent Dutch examples of such questions are: the impact of enhanced dredging in the Schelde estuary, the impact of sea level rise on the Wadden Sea and Delta area, concerns about the loss of salt marsh habitats, etc. Benthic communities are good indicators of biotic integrity and reflect the present state of the estuarine ecosystem. The analysis of benthic infauna is a key element of many marine and estuarine monitoring programs. In the Dutch Delta area (SW-Netherlands) there is a relatively long tradition on estuarine macrozoobenthos monitoring, such as implemented e.g. in the BIOMON program. This program was designed to detect long-term trends in the average density, biomass and species composition of large parts of different systems (e.g. Schelde estuary, Oosterschelde, Grevelingen), in order to obtain insight in the natural development of estuarine and coastal areas and the anthropogenic influences on these systems. Running now for over a decade, these programs, together with other field campaigns, provide a unique data set on benthic macrofauna (e.g. for the Schelde estuary over 5000 samples are available at the moment). Until recently these data were hardly processed and used for further analysis. However, such data sets offer the opportunity to analyze and predict patterns in occurrence of benthic macrofauna in a much more profound way. Recently, within a cooperation between decision makers (Rijkswaterstaat, Directie Zeeland), advisers (RIKZ) and scientists (NIOO-CEMO), the possibilities and limitations of using these data sets for the predictions of benthic macrofauna at scales relevant to resource management problems are evaluated. In our approach we use different statistical methodologies to quantify, model and predict patterns at different spatial and temporal scales, going from patterns on a single tidal flat to inter-estuary comparisons and from monthly patterns to decennial trends. Several examples are shown that illustrate the use of these data, going from simple classification techniques to more sophisticated predictive modeling: Changes and shifts in benthos communities are shown for a land reclamation area of Rotterdam harbour in the Haringvliet-delta using classification techniques. Ordination analysis on the saline lake Grevelingen, a former estuary, showed long-term changes in macrobenthic community structure as a consequence of changes in salinity, light penetration, etc. This case study will be dealt with in more detail in a separate contribution. In the Schelde estuary, a detailed study was performed to unravel the use of environmental data in predicting benthic macrofaunal species distributions at different spatial scales (from a single tidal flat to the whole estuary). Statistical techniques such as geostatistics, hierarchical analysis and logistic regression were applied. At these different scales a distinct relation between the environment (e.g. salinity, sediment characteristics) on the one hand and macrofaunal species distributions on the other hand was observed. As a consequence, predictions of macrofaunal distributions can be made quite successful from environmental data within the Schelde estuary. An inter-estuary comparison between the Schelde estuary and Oosterschelde revealed that predictive models should also incorporate system-wide properties of estuarine systems, such as primary production and suspended matter concentrations, in order to perform in a more generic way. The results clearly show their use in making more sensible long-term decisions about matters having direct environmental effects. The results also provide information on how the design of monitoring programs could be improved or optimized, depending on the questions asked. As such, a more synergetic and flexible approach is urgently necessary, in which decision makers, advisers and scientists communicate in a more efficient way.

Background: Farm exposure protects against development of allergies early in life. At 4.5 years, protection against asthma by farm-milk exposure was partially mediated by regulatory T cells (Tregs). The aim of this study was to investigate the critical time window of the ‘asthma-protective’ farm effect via Tregs during childhood immune maturation. Methods: Tregs were assessed longitudinally at 4.5 and 6 years in 111 children (56 farm and 55 reference children) from the PASTURE/EFRAIM birth cohort (flow cytometry). Peripheral blood mononuclear cells were cultured unstimulated (U), with phorbol 12-myristate 13-acetate/ionomycin (PI) or lipopolysaccharide (LPS), and stained for Tregs (CD4+CD25highFOXP3upper20%). mRNA expression of Treg/Th1/Th2/Th17-associated cell markers was measured ex vivo. Suppressive capacity of Tregs on effector cells and cytokines was assessed. Detailed questionnaires assessing farm exposures and clinical phenotypes from birth until age 6 years were answered by the parents. Results: Treg percentage before and after stimulation and FOXP3mRNA expression ex vivo decreased from age 4.5 to 6 years (P(U,LPS) < 0.001; P(PI) = 0.051; P(FOXP3) < 0.001). High vs low farm-milk and animal-stable exposure was associated with decreased LPS-stimulated Treg percentage at age 6 years (P(LPS) = 0.045). Elevated LPS-stimulated-Treg percentage at age 6 was associated with increased risk of asthma (aOR = 11.29, CI: 0.96–132.28, P = 0.053). Tregs from asthmatics vs nonasthmatics suppressed IFN-γ (P = 0.015) and IL-9 (P = 0.023) less efficiently. mRNA expression of Th1/Th2/Th17-associated cell markers decreased between 4.5 and 6 years (P < 0.001). Conclusions: Tregs at the age of 6 years were decreased with farm exposure and increased within asthmatics, opposite to age 4.5 years. This immunological switch defines a critical ‘time window’ for Treg-mediated asthma protection via environmental exposure before age 6 years.