Search

Following solid organ transplantation individualizing the immunosuppressive therapy to obtain an optimal balance between therapeutic efficacy and the occurrence of adverse events is the ultimately goal. This is complicated by the high intra- and interindividual pharmacokinetic variability and the narrow therapeutic index of the immunosuppressive drugs. Small variations in drug exposure may result in suboptimal immunosuppression or drug toxicity, with potentially adverse effects on patient outcomes. Therapeutic drug monitoring (TDM) is therefore mandatory in order to individualize the therapy. More knowledge and further improvements of drug treatment strategies and monitoring techniques are still desirable to further improve TDM and hence potentially both short- and long term outcomes after transplantation. The primary objective of this thesis was to investigate some different pharmacological treatments and monitoring strategies to improve outcome in solid organ transplants. In this thesis results from three prospective clinical trials in solid organ transplants are presented. The lipid-lowering effect of rosuvastatin in comparison with fluvastatin, and the potential bilateral drug-drug interaction between rosuvastatin and everolimus (EVE) were assessed in renal transplant recipients at a stable phase following transplantation. Further, the relationship between both cyclosporine A (CsA) and EVE concentrations in different body compartments were evaluated as potential TDM tools in heart- and renal transplant recipients, respectively. Finally, the bioequivalence of an approved generic tacrolimus (TAC) was investigated with the original drug as reference in elderly stable renal transplant recipients. In renal transplant recipients receiving EVE based immunosuppression and treated with fluvastatin, a switch to rosuvastatin induced a significant additional lipid lowering effect. The combination of EVE and rosuvastatin appears to be safe as EVE pharmacokinetics were unaffected following the switch to rosuvastatin. The systemic exposure of rosuvastatin was less than 3-fold higher compared to non-transplants reported in the literature when combined with EVE, and this is comparable to what is previously shown for fluvastatin in combination with CsA, a combination considered to be safe in renal transplant recipients. Safely achieving reduction in lipids could be of great importance in reducing cardiovascular risk in this high risk population. No correlation between CsA concentrations in whole blood, T-lymphocytes or endomyocardial tissue was established in heart transplant recipients, potentially challenging traditional TDM based on whole blood CsA concentrations in these patients. In contrast, EVE concentrations in whole blood and PBMC correlated well and supports that TDM of EVE in whole blood is an appropriate choice. The generic TAC formulation was not found to be bioequivalent to the original drug in elderly renal transplant recipients. Use of generic TAC resulted in a significantly higher systemic drug exposure. In the long run this may put the patients at higher risk of calcineurin inhibitor-related toxicity and impaired long-term outcomes. Importantly, the lack of bioequivalence would not have been detected by the standard monitoring parameter, TAC trough concentrations, as these concentrations were similar for both formulations Generic TAC should be used with caution in elderly renal transplant recipients and it should be recognized that bioequivalence studies performed in healthy volunteers do not necessarily reflect the average transplant recipient.

Bakgrunn: De siste årene har overvekt og fedme blitt et økende problem hos nyretransplanterte pasienter, og bidrar til en økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Kardiovaskulær sykdom er allerede den vanligste dødsårsaken hos nyretransplanterte, og det er derfor et stort behov for å minimere risikofaktorer for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos denne pasientpopulasjonen. Nyretransplanterte blir behandlet med en livslang immunsuppresjonterapi, der kalsineurinhemmerene CsA og Tac, utgjør grunnsteinene. Begge legemidlene er karakterisert av et smalt terapeutisk vindu. Det er derfor svært viktig at alle nye legemidler vurderes som å ha et potensial til å påvirke CsA eller Tac konsentrasjoner inntil data eller erfaring tilsier det motsatte. Rimonabant er et nytt legemiddel, som i tillegg til sine vektreduserende egenskaper, også har vist gunstige effekter på andre risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom av interesse for nyretransplanterte pasienter. En interaksjonsstudie mellom kalsineurinhemmerene og rimonabant har ikke tidligere blitt utført. Mål og metoder: I denne studien ble effektene av rimonabant på farmakokinetikken til CsA og Tac undersøkt i 18 pasienter med stabil nyrefunksjon. Pasientene brukte enten CsA (n = 10) eller Tac (n = 8), i tillegg til steroider og mykofenolat. 12-timers farmakokinetikk undersøkelser for å måle CsA og Tac konsentrasjoner ble utført før og etter en to måneders lang behandlingsperiode med 20 mg rimonabant daglig. Det ble i tillegg utført en oral glukosebelastning både før og etter rimonabantbehandlingen for å undersøke om pasientenes insulinsensitivitet ble forbedret av rimonabant. Det ble også observert om rimonabantbehandlingen førte til en reduksjon av kroppsvekten til pasientene. Resultater: En to måneders lang behandlingsperiode med rimonabant induserte en moderat 23 ± 56 %, men signifikant økning i CsA AUC0-12 (p = 0,043) etter at seks av pasientene var analysert. Farmakokinetikken til Tac endret seg ikke i noen relevant grad og nyrefunksjonen til pasientene holdt seg stabil under rimonabantbehandlingen. Det ble i tillegg vist en signifikant nedgang i vekt/BMI etter behandling med rimonabant. Insulinsensitiviteten viste derimot ingen forbedring etter den to måneders lange rimonabantbehandlingen. Konklusjon: En samtidig administrering av rimonabant i to måneder viste en moderat effekt på farmakokinetikken til CsA. Dette er av et omfang som det må ta hensyn til i klinikken, sett at analysene av de tre siste pasientene viser den samme tendensen. Farmakokinetikken til Tac ble ikke påvirket i noen relevant grad, og dette indikerer at det vil være trygt å administrere rimonabant samtidig med Tac i nyretransplanterte pasienter. Rimonabant induserte en svak nedgang i vekt/BMI, men hadde ingen effekt på insulinsensitiviteten etter den to måneders lange behandlingsperioden.