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Energy redistribution after a chemical reaction is one of the few mechanisms to explain the diffusion and desorption of molecules which require more energy than the thermal energy available in quiescent molecular clouds (10 K). This energy distribution can be important in phosphorous hydrides, elusive yet fundamental molecules for interstellar prebiotic chemistry. We studied the reaction dynamics of the \ce{P + H -> PH} reaction on amorphous solid water, a reaction of astrophysical interest, using \emph{ab-initio} molecular dynamics with atomic forces evaluated by a neural network interatomic potential. We found that the exact nature of the initial phosphorous binding sites is less relevant for the energy dissipation process because the nascent PH molecule rapidly migrates to sites with higher binding energy after the reaction. Non-thermal diffusion and desorption-after-reaction were observed and occurred early in the dynamics, essentially decoupled from the dissipation of the chemical reaction energy. From an extensive sampling of reactions on sites, we constrained the average dissipated reaction energy within the simulation time (50 ps) to be between 50 and 70 %. Most importantly, the fraction of translational energy acquired by the formed molecule was found to be mostly between 1 and 5 %. Including these values, specifically for the test cases of 2% and 5% of translational energy conversion, in astrochemical models, reveals very low gas-phase abundances of PH$_{x}$ molecules and reflects that considering binding energy distributions is paramount for correctly merging microscopic and macroscopic modelling of non-thermal surface astrochemical processes. Finally, we found that PD molecules dissipate more of the reaction energy. This effect can be relevant for the deuterium fractionation and preferential distillation of molecules in the interstellar medium., Accepted for publication in Astronomy and Astrophysics

The acquisition of labels for supervised learning can be expensive. In order to improve the sample-efficiency of neural network regression, we study active learning methods that adaptively select batches of unlabeled data for labeling. We present a framework for constructing such methods out of (network-dependent) base kernels, kernel transformations and selection methods. Our framework encompasses many existing Bayesian methods based on Gaussian Process approximations of neural networks as well as non-Bayesian methods. Additionally, we propose to replace the commonly used last-layer features with sketched finite-width Neural Tangent Kernels, and to combine them with a novel clustering method. To evaluate different methods, we introduce an open-source benchmark consisting of 15 large tabular regression data sets. Our proposed method outperforms the state-of-the-art on our benchmark, scales to large data sets, and works out-of-the-box without adjusting the network architecture or training code. We provide open-source code that includes efficient implementations of all kernels, kernel transformations, and selection methods, and can be used for reproducing our results., Comment: Changes in v3: Improvements in writing and other minor changes. Accompanying code can be found at https://github.com/dholzmueller/bmdal_reg

Un equip de recerca liderat per la UAB ha aconseguit formar molècules d'H2O mitjançant reaccions que succeeixen en la matèria interestel·lar fent servir simulacions computacionals basades en mètodes de la química quàntica. El treball avança en l'estudi sobre l'origen de l'aigua interestel·lar -indispensable per a la vida en entorns astrofísics-, una qüestió sobre la que encara queda molt per desvelar. Un equipo de investigación liderado por la UAB ha conseguido formar moléculas de H2O mediante reacciones que suceden en la materia interestelar aplicando simulaciones computacionales basadas en métodos de la química cuántica. Su trabajo avanza en el estudio sobre el origen del agua interestelar -indispensable para la vida en entornos astrofísicos-, una cuestión sobre la que todavía queda mucho por desvelar.

The isomerism of molecules in the interstellar medium and the mechanisms behind it are essential questions in the chemistry of organic molecules in space. In particular, for the simple formic and thioformic acids, the low temperatures found in molecular clouds indicate that cis-trans isomerization in the gas-phase must be impeded. Reactions happening on top of interstellar dust grains may explain the isomer interconversion at low temperatures. We studied the isomerization processes of formic and thioformic acid susceptible to happen on the surface of interstellar dust grains and initiated by H abstraction reactions. Similarly, deuterium enrichment of the acids can occur by the same mechanism. Our objective is to shed light on both topics to increase our understanding of key precursors of organic molecules in space., Comment: Accepted for publication in Astronomy and Astrophysics

A new type of electrolyte salt based on a weakly coordinating anion (Na-PPB) for RT Na-SPAN batteries has been developed. Na-PPB was synthesized in bulk via a one-pot reaction. NMR spectroscopy reveals high purity of the salt and stability even under ambient atmospheric conditions. Single-crystal X-ray analysis confirmed the molecular structure of Na-PPB with Na+ coordinated by one DME molecule. The electrolyte containing Na-PPB with PC + 10 wt% FEC showed high oxidative stability on Al current collector exceeding 5.5 V. In a Na-SPAN cell, the Na-PPB electrolyte allows for an initial and final discharge capacity (500 cycles) of 1140 mAh/gsulfur and 965 mAh/gsulfur respectively, obtained at 2C (3.35 A/gsulfur). The excellent electrochemical performance and good chemical stability of Na-PPB offers access to the design of novel electrolyte salts for RT Na-SPAN batteries.

A trivial flaw in the utilization of artificial neural networks in interpolating chemical potential energy surfaces (PES) whose descriptors are Cartesian coordinates is their dependence on simple translations and rotations of the molecule under consideration. A different set of descriptors can be chosen to circumvent this problem, internuclear distances, inverse internuclear distances or z-matrix coordinates are three such descriptors. The objective is to use an interpolated PES in instanton rate constant calculations, hence information on the energy, gradient and Hessian is required at coordinates in the vicinity of the tunneling path. Instanton theory relies on smoothly fitted Hessians, therefore we use energy, gradients and Hessians in the training procedure. A major challenge is presented in the proper back-transformation of the output gradients and Hessians from internal coordinates to Cartesian coordinates. We perform comparisons between our method, a previous approach and on-the-fly rate constant calcuations on the hydrogen abstraction from methanol and on the hydrogen addition to isocyanic acid.

We calculated reaction rate constants including atom tunneling of the reaction of dihydrogen with the hydroxy radical down to a temperature of 50 K. Instanton theory and canonical variational theory with microcanonical optimized multidimensional tunneling (CVT/$\mu$OMT) were applied using a fitted potential energy surface [J. Chem. Phys. 138, 154301 (2013)]. All possible protium/deuterium isotopologues were considered. Atom tunneling increases at about 250 K (200 K for deuterium transfer). Even at 50 K the rate constants of all isotopologues remain in the interval $ 4 \cdot 10^{-20}$ to $4 \cdot 10^{-17}$ cm$^3$ s$^{-1}$ , demonstrating that even deuterated versions of the title reaction are possibly relevant to astrochemical processes in molecular clouds. The transferred hydrogen atom dominates the kinetic isotope effect at all temperatures., Comment: title page, 16 pages, followed by 6 pages of SI

Background Tumor necrosis factors, TNF and lymphotoxin-α (LT), are cytokines that bind to two receptors, TNFR1 and TNFR2 (TNF-receptor 1 and 2) to trigger their signaling cascades. The exact mechanism of ligand-induced receptor activation is still unclear. It is generally assumed that three receptors bind to the homotrimeric ligand to trigger a signaling event. Recent evidence, though, has raised doubts if the ligand:receptor stoichiometry should indeed be 3:3 for ligand-induced cellular response. We used molecular dynamics simulations, elastic network models, as well as MM/PBSA to analyze this question. Results Applying MM/PBSA methodology to different stoichiometric complexes of human LT-(TNFR1)n=1,2,3 the free energy of binding in these complexes has been estimated by single-trajectory and separate-trajectory methods. Simulation studies rationalized the favorable binding energy in the LT-(TNFR1)1 complex, as evaluated from single-trajectory analysis to be an outcome of the interaction of cysteine-rich domain 4 (CRD4) and the ligand. Elastic network models (ENMs) help to associate the difference in the global fluctuation of the receptors in these complexes. Functionally relevant transformation associated with these complexes reveal the difference in the dynamics of the receptor when free and in complex with LT. Conclusions MM/PBSA predicts complexes with a ligand-receptor molar ratio of 3:1 and 3:2 to be energetically favorable. The high affinity associated with LT-(TNFR1)1 is due to the interaction between the CRD4 domain with LT. The global dynamics ascertained from ENMs have highlighted the differential dynamics of the receptor in different states.

Background Tumor necrosis factors, TNF and lymphotoxin-α (LT), are cytokines that bind to two receptors, TNFR1 and TNFR2 (TNF-receptor 1 and 2) to trigger their signaling cascades. The exact mechanism of ligand-induced receptor activation is still unclear. It is generally assumed that three receptors bind to the homotrimeric ligand to trigger a signaling event. Recent evidence, though, has raised doubts if the ligand:receptor stoichiometry should indeed be 3:3 for ligand-induced cellular response. We used molecular dynamics simulations, elastic network models, as well as MM/PBSA to analyze this question. Results Applying MM/PBSA methodology to different stoichiometric complexes of human LT-(TNFR1)n=1,2,3 the free energy of binding in these complexes has been estimated by single-trajectory and separate-trajectory methods. Simulation studies rationalized the favorable binding energy in the LT-(TNFR1)1 complex, as evaluated from single-trajectory analysis to be an outcome of the interaction of cysteine-rich domain 4 (CRD4) and the ligand. Elastic network models (ENMs) help to associate the difference in the global fluctuation of the receptors in these complexes. Functionally relevant transformation associated with these complexes reveal the difference in the dynamics of the receptor when free and in complex with LT. Conclusions MM/PBSA predicts complexes with a ligand-receptor molar ratio of 3:1 and 3:2 to be energetically favorable. The high affinity associated with LT-(TNFR1)1 is due to the interaction between the CRD4 domain with LT. The global dynamics ascertained from ENMs have highlighted the differential dynamics of the receptor in different states.

Geometry optimization in computational chemistry is still a challenging task. The bottleneck is the computationally expensive ab initio calculations. Thus reducing the total amount of these calculations to accelerate minimization and transition state search is essential. In recent years machine-learning techniques, like Gaussian process regression or neural networks, became popular among scientists. These can be used to calculate the surrogate surface of the potential energy surface and perform geometry optimization there. Another important aspect of geometry optimization is the choice of coordinate system. While Cartesian coordinates describe uniquely a molecule, they are highly coupled. To reduce the coupling between the coordinates, the so-called internal coordinates were developed a long time ago. In addition, these coordinates are non-redundant. With these types of coordinates, a speedup of geometry optimization was obtained. Combining internal coordinates with machine-learning technique has thus the potential to significantly improve geometry optimization. In this thesis, the improvement is demonstrated.

Technologischer Fortschritt basiert stehts auf dem Entdecken bisher unbekannter Effekte, jedoch werden heutzutage zur Beschreibung experimenteller Beobachtungen aufgrund steigender Komplexität auch fortschrittlichere Modelle benötigt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Methoden zur theoretischen Beschreibung von Strukturmodellen und Prozessen in den neuerdings rasch an Bedeutung gewinnenden Feldern der kovalenten organischen Gerüstverbindungen (eng.~covalent organic frameworks (COFs)) und Atomsonden Tomographie (eng.~atom probe tomography (APT)) entwickelt. Die Ausschöpfungs\-möglichkeiten beider Forschungsfelder werden durch zahlreiche experimentelle Arbeiten ständig erweitert, dennoch liegt bis zum heutigen Tage lediglich eine sehr überschaubare Zahl theoretischer Untersuchungen vor. In der Atomsondentomographie werden Substrate auf Metallspitzen einem starken elektrischen Feld ausgesetzt, was zur Verdampfung von ionisierten Fragmenten führt. Das Nachverfolgen der resultierenden Ionenflugbahnen, erlaubt die dreidimensionale Rekonstruktion der zu untersuchenden Oberfläche. Neuerdings entwickelte technische Verbesserungen, der anfangs lediglich für Metalle konzipierten Atomsonden, ermöglichen die Erweiterung ihres Anwendungsbereiches auf Flüssigkeiten und organische Verbindungen. Zur Unterstützung der Interpretation von experimentell erhaltenen Massenspektren, wird die Feldverdampfung selbstorganisierender Einzelschichten (eng.~self-assembled monolayers SAMs) von einer Goldoberfläche, mithilfe der Dichtefunktionaltheorie untersucht. Bisherige theoretische Studien zu SAMs beschränkten sich auf einzelne SAM-Moleküle und modellierten die zugehörige Goldoberfläche mit einzelnen Atomen bzw. kleinen Verbunden, wohingegen diese Arbeit ein periodisches Oberflächenmodell verwendet. Drei Typen von SAM Oberflächen, bestehend aus Decanthiolat (C10-SAM) und seinen modifizierten Versionen amino undecantiolat (NH2-SAM) sowie per-fluoro-decanthiolat (F-SAM), wurden eingehend untersucht. Der Vergleich der charakterisierten Oberflächen\-modelle zeigte spezifische Eigenschaften, welche aus der periodischen Beschreibung sowie den Modifikationen der SAM Moleküle, resultierten. Für alle drei Molekültypen wurden Verkippungen, eine stabilisierende Wirkung durch periodische Bilder, sowie die alternierende Stapelung der Segmente festgestellt. Für Systeme des NH2-SAM wurden des Weiteren Wasserstoffbrücken zwischen den Kopfgruppen der Moleküle beobachte. Im Falle der F-SAM Systeme erzeugten F Atome eine erhöhte intermolekulare Abstoßung. Analyse der elektronischen Eigenschaften während des Feldverdampfungsprozesses zeigten eine schrittweise Erhöhung der netto Partialladungen in der Kopfgruppe der SAM Moleküle, resultierend in einer Systempolarisierung in Feldrichtung. Auftretende Konvergenzprobleme der Methode des selbstkonsistenten Feldes (eng.~self-consistent field) sowie der periodischen Feldbeschreibung, konnten durch Entwicklung von Strategien zur Flexibilitätssteigerung der Elektronendichte überwunden werden. Die im Vergleich zu Gasphasenmodellen erhöhten Verdampfungsfeldstärken wurden auf eine Stabilisierung der Oberflächen\-moleküle durch periodische Bilder sowie intermolekulare Wechselwirkungen zurückgeführt. Die theoretisch berechneten Feldstärken entsprachen in guter Näherung den experimentell gemessenen. Die durchgeführte Simulation des APT Prozesses für organische Moleküle, mithilfe einer Festkörperbeschreibung, wird zukünftige Arbeiten in diesem Feld, durch die erhaltenen Einblicke in die fundamentalen Eigenschaften des periodischen Ansatzes, erleichtern. Strukturmodelle zur Beschreibung zweidimensionaler COFs nehmen in der Regel eine perfekte Stapelung der Schichten an, um die Behandlung von Strukturverunreinigungen, Verschiebungen zwischen zwei Schichten sowie gemischt auftretender Stapelmotive zu vermeiden. Für die Konzipierung von großporigen COFs, sind die bisher weitestgehend ununtersuchten Zwischenschichtwechselwirkungen zur gezielten Manipulation von Stapelmotiven, von signifikanter Bedeutung. Das Blockieren von Poren und deren Zusammenbrüche nach befüllen mit Adsorbatmolekülen sind häufig festzustellende Probleme. Die systematische Konzipierung möglicher großporiger Spezies, wird durch ein tiefgreifendes Verständnis des Zusammenhangs zwischen Strukturkomponenten und der erhaltenen effektiven Porengröße, signifikant erleichtert. Hierzu wird eine geeignete Beschreibung mittels DFT anhand von literaturbekannten COFs, für die Zielgrößen der Stapelordnung und Porengröße, erstellt. Es zeigte sich der bedeutende Einfluss von nicht kovalenten Wechselwirkungen auf die Bevorzugung von Stapelmotiven. Die Beobachtungen für literaturbekannte COFs, wurden als Grundlage zur Konzeption eines COFs mit maximierter Porengröße, durch Bevorzugung des "eclipsed" Stapelmotivs, verwendet. Darüber hinaus konnte der stabilisierende Einfluss von Methoxygruppen anhand eines literaturbekannten nicht planaren COFs gezeigt werden. Mit dem entwickelten Vorgehen zur Strukturanalyse von COFs konnte der experimentell gefundene Zusammenhang zwischen Vergrößerung der Poren und hinzugefügten Methoxygruppen der isoretikularen PPB-TAB-COF Serie erläutert werden. Hierzu wurden die Wechselwirkungen zwischen einzelnen Komponenten sowie kleineren Verbünden in einer hierarchischen Studie analysiert, welche die Ankerwirkung der Methoxygruppen durch reduzierte Zwischenschichtverschiebungen und gesteigerter Ordnung der Komponentenorientierung verdeutlichte. In einer zweiten Studie wurde das entwickelte Vorgehen außerdem zur Untersuchung von fluorinierten Phenylgruppen verwendet. Die Betrachtung möglicher Orientierungen identifizierte die T-Stapelung als bevorzugtes Stapelmotiv, welches weiterführend die der "eclipsed" Anordnung stabilisiert. Die erfolgreiche Erklärung der experimentell gefundenen Ergebnisse, zu Porengröße und Stabilität, untermauern die Aussagekraft der theoretischen Methoden für mögliche Vorhersagen weiterer günstiger Wechselwirkungen für großporige COFs. Die Gesamtheit der durchgeführten Analysen, wirft ein Licht auf den potenziellen Weg zur gezielten Konzipierung großporiger COFs auf Basis theoretischer Untersuchungen.

The scope of this thesis is the application of quantum machine learning (QML) methods to problems in quantum chemistry and chemical compound space, especially chemical reactions. First, QML models were introduced to improve job scheduling of quantum chemistry tasks on small university and large super computing clusters. Using QML based wall time predictions to optimally distribute the workload on a cluster resulted in a significant reduction of the time to solution by up to 90% depending on the type of calculation studied: Ranging from single point calculations, over geometry optimizations, to transition state searches on a variety of levels of theory and basis sets. The main focus of this thesis remains with the navigation through the chemical reaction space using QML models. To train and test these models large, consistent, and carefully evaluated data sets are required. While extensive data sets with experimental results are available, consistent quantum chemical data sets, especially for reactions, are rare in literature. Thus, a dataset for two competing text book reactions E2 and SN2 was generated, reporting thousands of reactant complexes and transition states with different nucleophiles (-H$^{-}$,-F$^{-}$, -Cl$^{-}$, -Br$^{-}$), leaving groups (-F, -Cl, -Br), and functional groups (-H, -NO$_2$, -CN, -CH$_3$, -NH$_2$) on an ethane scaffold. The geometries were obtained on the MP2/6-311G(d) level of theory with subsequent DF-LCCSD/cc-pVTZ single point calculation. However, limited by computational resources, the data set was incomplete. Therefore, reactant to barrier (R2B) machine learning models were introduced to support the data generation and complete the dateset by predicting ~11'000 activation barriers solely using the reactant geometry as input. Using R2B predictions, design rules for chemical reaction channels were derived by constructing decision trees. Furthermore, Hammond's postulate was investigated, showing the limits for its application on reactants far away from the transition state, e.g. conformers. Finally, the geometry relaxation and transition state search solely using machine learned energies and forces was investigated. Trained on 200 reactions, the QML model was able to find 300 transition states, reaching out of sample RMSD of 0.14Å and 0.4Å for reactant geometries and transition states, respectively. Although, relatively large RMSD for the geometries remain, the out of sample MAE of 26.06$\mathrm{cm^{-1}}$ for the transition state frequencies show a well described curvature of the transition state normal modes in agreement with the MP2 reference.

The analysis of the detailed mechanism of chemical reactions is a key task of computational chemistry. The detailed knowledge may help to improve known processes or even contribute to the development of new ones. In this way ecological and economic demands can be reduced. Furthermore, the course of a reaction path also plays an important role in the action of drugs. Understanding the binding of the active ingredient to receptors, such as proteins, can make it possible to optimize drugs by reducing side effects, or even to find new effects. Unfortunately, chemical reactions are usually too fast to observe intermediate states by experimental methods. This is where theoretical chemistry joins the game. In theoretical chemistry we combine the coordinates of all atoms with the configuration space. The potential energy forms a hypersurface in this space. Minima represent stable or metastable states. Saddle points represent transition states which are the most unfavourable configurations occurring on the most favourable path between two minima. If the path of a reaction is known, all intermediate states can be observed by theoretical methods. However, these calculations are usually computationally costly. This is the reason why, in contrast to experimental methods, it is in general impossible to sample the whole configuration space. This would in most cases exceed the available computational resources. It is therefore necessary to use techniques enabling a reaction path to be found without sampling the whole configuration space. In the case of a thermodynamic ensemble, e.g. the contents of a test tube, statistical information has to be included. The corresponding potential is the so-called free energy landscape, for which some degrees of freedom of the configuration space are thermostatistically integrated out. Consequently this function includes statistical and energetic properties. The free energy can in general only be calculated by statistical simulations (Monte--Carlo or molecular dynamics). Unfortunately, the transition states in which we have a special interest are rarely sampled. Special methods have to be applied to get sufficient sampling as well in areas of these rare events. In this work a non-physical quadratic potential is used to bias the equation of motion of the particles while doing molecular dynamics simulations. In this way unfavourable areas in the configuration space can also be sampled sufficiently. This technique is called umbrella sampling. The bias is applied to one or more coordinates which describe the reaction and therefore are called reaction coordinates. An umbrella sampling run will result in a distribution of the reaction coordinates. The expectation value of this distribution will be located close to the minimum of the bias function without in general corresponding to it. The difference between the minimum of the bias function and the expectation value can be used to calculate the gradient of the underlying free energy surface. Similarly, the covariance of the distribution of the reaction coordinate can be used to calculate the Hessian of the free energy surface. This method of interpreting the data gained by umbrella sampling is called umbrella integration. At first these values are used for an iterative search of the saddle points, which represent the transition states. From these configurations, free energy paths can be constructed by following the gradient down to the minima. This algorithm was successfully tested for the alanine dipeptide system. This simple method has the disadvantages that it works serially and that one needs good initial guesses for the saddle points in order to find them. Therefore, in a second part of the work, the established method of nudged elastic band optimization (NEB) is extended for use in the free energy surface. NEB optimization searches for a reaction path. This path is discretized into a number configurations, so-called images. For the sake of equal distribution of the images along the path a non-physical spring force between the images is used. The force, which is actually minimized during the NEB optimisation, consists of the projection of the real force of the underlying potential perpendicular to the path, and the projection of the spring force parallel to the path. An optimizer is developed which archives quadratic convergence of NEB optimizations in the noise-free potential energy surface of some test systems. This optimiser uses gradients and Hessians at each step. For the free energy surface both values can be calculated by umbrella integration as mentioned above. NEB optimizations within the free energy are performed in this work in the following way: at first a guess path is assumed, e.g. a straight line between two points in the configuration space, usually minima. This path is discretized into a number of images. Molecular dynamics umbrella sampling simulations are performed on each image. The gradient and Hessian from the umbrella integration are fed into the newly developed NEB optimizer. This way one does not need good starting guesses for the saddle points but an interpolation between the much more easily accessible minima is sufficient. Furthermore, the need for independent molecular dynamics runs at each image makes the method intrinsically parallel. The whole method is applied to the well-studied alanine dipeptide system and compared with the results from the serial method. Subsequently the algorithm is applied to a much more costly system of binding a ligand to its receptor in water., Die genaue Analyse von chemischen Reaktionen ist eine der Schlüsselaufgaben in der theoretischen Chemie. Das Wissen, das dabei gewonnen wird, hilft bekannte Prozesse zu verbessern oder neue Prozesse zu entwickeln und somit die ökologischen und ökonomischen Kosten zu reduzieren. Darüber hinaus spielt der Verlauf von Reaktionspfaden auch eine entscheidende Rolle für die Wirkung von Medikamenten. Durch das genaue Verständnis der Bindungsvorgänge der Wirkstoffe mit Proteinen können Wirkungen optimiert, Nebenwirkungen reduziert oder sogar neue Wirkmechanismen gefunden werden. Leider laufen die meisten Reaktion mit hohen Geschwindigkeiten ab, so dass es oft nicht möglich ist, genaue Informationen über Zwischenzustände aus experimentellen Daten zu erhalten. Diese Lücke wird von chemischen Simulationen geschlossen. In der theoretischen Chemie fasst man die Gesamtheit aller Kernkoordinaten im so genannten Konfigurationsraum zusammen. Die potentielle Energie bildet eine Hyperfläche in diesem Raum. Minima stellen stabile oder metastabilen Zustände dar, die über längere Zeit existieren können. Sattelpunkte repräsentieren Übergangszustände, die die energetisch ungünstigste Konfiguration auf einem Weg von einem Minimum zu einem anderen darstellen. Kennt man nun den Weg, den eine chemische Reaktion im Konfigurationsraum zurücklegt, können alle Zwischenzustände dargestellt werden. Allerdings sind die nötigen Berechnungen sehr aufwändig. Anders als im Experiment kann in einer Simulationen in der Regel nicht der ganze Konfigurationsraum erkundet werden. Dies würde in den meisten Fällen die vorhandene Computerkapazität überfordern. Es müssen also Techniken zum Einsatz kommen, die den Ablauf einer Reaktion ermitteln können ohne dafür den gesamten Raum aller Freiheitsgrade abtasten zu müssen. In einem thermodynamischen Ensemble, zum Beispiel dem Inhalt eines Reagenzglases, müssen zusätzlich noch statistische Eigenschaften miteinbezogen werden. Das hierfür relevante Potential ist die Freie-Energie-Landschaft, bei der ein Teil der Freiheitsgrade im Konfigurationsraum statistisch gemittelt wurden. In diese Funktion gehen also statistische und energetische Eigenschaften ein. Die Freie Energie kann in Allgemeinen nur durch statistische Simulationen (molekulardynamische oder Monte-Carlo) berechnet werden. Leider kommen die Übergangszustände, an denen wir besonderes Interesse haben, bei statistischen Simulationen besonders selten vor. Daher müssen Techniken verwendet werden, die eine ausreichende Aufl"osung auch im Bereich dieser seltenen Ereignisse erlauben. In dieser Arbeit wird ein nicht-physikalisches quadratisches Potential, ein sogenannter "bias", zur Bewegungsgleichung der Teilchen hinzugefügt. Dadurch wird erreicht, dass auch ungünstige Bereiche im Konfigurationsraum ausreichend aufgelöst werden. Dieses Technik wird Umbrella Sampling genannt. Das Bias-Potential wirkt nur entlang einer oder mehrerer Koordinaten, die die Reaktion beschreiben. Sie werden deshalb Reaktionskoordinaten genannt. Eine Umbrella-Sampling-Simulation wird eine Fluktuation der Reaktionskoordinate ergeben, deren Erwartungswert nahe am, aber im Allgemeinen nicht auf dem Minimum des Bias-Potentials liegen wird. Aus der Differenz zwischen Erwartungswert und Minimum des Bias-Potentials kann der Gradient, der zugrundeliegenden Freien Energieoberfläche berechnet werden. Ähnlich kann die Hessematrix der freien Energie aus der Kovarianz-Matrix der Verteilung der Reaktionskoordinate hergleitet werden. Diese Methode zur Interpretation der Daten, die man durch Umbrella Sampling erhält, nennen wir Umbrella-integration. Zunächst verwenden wir diese Werte um damit die Sattelpunkte, die die Übergangszustände repräsentieren, iterativ zu bestimmen. Ausgehend von diesen Konfigurationen kann der Reaktionspfad durch Verfolgen des Gradienten ermittelt werden. Dieser Algorithmus wurde für das System Alanindipeptid erfolgreich getestet und veröffentlicht. Diese einfache Methode hat die Nachteile, dass sie zum Einen intrinsisch seriel arbeitet und zum Anderen recht gute Startwert für die Sattelpunkte voraussetzt. In einem zweiten Teil der Arbeit wird deshalb die etablierte Methode der Nudged Elastic Band (NEB)-Optimierungen für die Anwendung in der Freien-Energie-Landschaft erweitert. Bei NEB-Optimierungen beginnt man mit einer ersten Abschätzung für den Reaktionspfad, dieser wird durch eine Anzahl von Konfiguration, sogenannten Bildern, mit gleichem Abstand diskretisiert. Damit die Bilder während der Optimierung gleichmäßig verteilt bleiben, führt man eine nicht physikalische Federkraft ein, die zwischen den Bildern wirkt. Zur eigentlichen Optimierung wird nun die Summe aus der Komponente der Kraft des zugrundeliegenden Potentials, die senkrecht zum Pfad wirkt, und die Komponente der Federkraft die parallel zum Pfad wirkt, minimiert. In dieser Arbeit wird zuerst ein Optimierer entwickelt, der für bestimmte Testsysteme quadratische Konvergenz von NEB-Optimierungen innerhalb der potentiellen Energie erreicht. Dieser neue Optimierer benutzt für jeden Schritt nicht nur den Gradient sondern auch die Hessematrix des zugrundeliegenden Potentials. Für die Freie-Energie-Oberfläche können beide Werte durch Umbrella-integration ermittelt werden. Um also NEB-Optimierungen in der Freien-Energie Oberfläche durchführen zu können, wird in dieser Arbeit wie folgt vorgegangen. Zuerst wird ein Startpfad z.B. eine gerade Linie zwischen zwei Punkten, meist Minima, als Kleinster-Freier-Energie-Pfad angenommen. Dieser Pfad wird in mehrere Bilder diskretisiert, um dann an jeder dieser Konfigurationen molekulardynamische Simulationen mit Umbrella-integration durchzuführen. Die so erhaltenen Gradienten und Hessematrizen finden nun Eingang in den neu entwickelten NEB-Optimierer. Auf diese Weise benötigt man weniger gute Startwerte für die Sattelpunkt, als Startwerte reicht eine Interpolation zwischen viel leichter zug"anglichen Minima. Darüber hinaus ist die Methode intrinsisch parallel, da zu jedem Bild unabhängige molekulardynamische Simulationen durchgeführt werden müssen. Diese Methode wurde für das System Alanindipeptid erfolgreich getestet und mit den Ergebnissen der seriellen Methode verglichen. Anschließend wird der Algorithmus auch für das deutlich aufwendigere System der Bindung von Ligand und Rezeptor in Wasser eingesetzt.