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Recent advances in cancer neuroscience necessitate the systematic analysis of neural influences in cancer as potential therapeutic targets in oncology. Here, we outline recommendations for future preclinical and translational research in this field.

The pig is commonly believed to be a relevant model for human gut functions—however, there are only a few comparative studies and none on neural control mechanisms. To address this lack we identified as one central aspect mechanosensitive enteric neurons (MEN) in porcine and human colon. We used neuroimaging techniques to record responses to tensile or compressive forces in submucous neurons. Compression and stretch caused Ca-transients and immediate spike discharge in 5–11% of porcine and 15–24% of human enteric neurons. The majority of these MEN exclusively responded to either stimulus quality but about 9% responded to both. Most of the MEN expressed choline acetyltransferase and substance P; nitric oxide synthase-positive MEN primarily occurred in distal colon. The findings reveal common features of MEN in human and pig colon which we interpret as a result of species-independent evolutionary conservation rather than a specific functional proximity between the two species.

Additional file 1. The STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology (STROBE) flowchart is included in the supplementary material (A. 1).

Purpose: In this prospective exploratory study, we evaluated the feasibility of [¹⁸F]fluorodeoxyglucose ([¹⁸F]FDG) PET/MRI-based chemotherapy response prediction in pancreatic ductal adenocarcinoma at two weeks upon therapy onset. Material and methods: In a mixed cohort, seventeen patients treated with chemotherapy in neoadjuvant or palliative intent were enrolled. All patients were imaged by [¹⁸F]FDG PET/MRI before and two weeks after onset of chemotherapy. Response per RECIST1.1 was then assessed at 3 months [¹⁸F]FDG PET/MRI-derived parameters (MTV₅₀%, TLG₅₀%, MTV₂.₅, TLG₂.₅, SUVmₐₓ, SUVpₑₐk, ADCmₐₓ, ADCmₑₐn and ADCmin) were assessed, using multiple t-test, Man–Whitney-U test and Fisher’s exact test for binary features. Results: At 72 ± 43 days, twelve patients were classified as responders and five patients as non-responders. An increase in ∆MTV₅₀% and ∆ADC (≥ 20% and 15%, respectively) and a decrease in ∆TLG₅₀% (≤ 20%) at 2 weeks after chemotherapy onset enabled prediction of responders and non-responders, respectively. Parameter combinations (∆TLG₅₀% and ∆ADCmₐₓ or ∆MTV₅₀% and ∆ADCmₐₓ) further improved discrimination. Conclusion: Multiparametric [¹⁸F]FDG PET/MRI-derived parameters, in particular indicators of a change in tumor glycolysis and cellularity, may enable very early chemotherapy response prediction. Further prospective studies in larger patient cohorts are recommended to their clinical impact. CA Extern

Background & aims The causes of gastrointestinal complaints in irritable bowel syndrome (IBS) remain poorly understood. Altered nerve function has emerged as an important pathogenic factor as IBS mucosal biopsy supernatants consistently activate enteric and sensory neurons. We investigated the neurally active molecular components of such supernatants from patients with IBS and quiescent ulcerative colitis (UC). Method Effects of supernatants from 7 healthy controls (HC), 20 IBS and 12 UC patients on human and Guinea pig submucous neurons were studied with neuroimaging techniques. We identify differentially expressed proteins with proteome analysis. Results Nerve activation by IBS supernatants was prevented by the protease activated receptor 1 (PAR1) antagonist SCHE79797. UC supernatants also activated enteric neurons through protease dependent mechanisms but without PAR1 involvement. Proteome analysis of the supernatants identified 204 proteins, among them 17 proteases as differentially expressed between IBS, UC and HC. Of those the four proteases elastase 3a, chymotrypsin C, proteasome subunit type beta-2 and an unspecified isoform of complement C3 were significantly more abundant in IBS compared to HC and UC supernatants. Of eight proteases, which were upregulated in IBS, the combination of elastase 3a, cathepsin L and proteasome alpha subunit-4 showed the highest prediction accuracy of 98% to discriminate between IBS and HC groups. Elastase synergistically potentiated the effects of histamine and serotonin–the two other main neuroactive substances in the IBS supernatants. A serine protease inhibitor isolated from the probiotic Bifidobacterium longum NCC2705 (SERPINBL), known to inhibit elastase-like proteases, prevented nerve activation by IBS supernatants. Conclusion Proteases in IBS and UC supernatants were responsible for nerve activation. Our data demonstrate that proteases, particularly those signalling through neuronal PAR1, are biomarker candidates for IBS, and protease profiling may be used to characterise IBS.

Perineural invasion (PNI) is a common and characteristic feature of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) that is associated with poor prognosis, tumor recurrence, and generation of pain. However, the molecular alterations in cancer cells and nerves within PNI have not previously been comprehensively analysed. Here, we describe our proteomic analysis of the molecular changes underlying neuro-epithelial interactions in PNI using liquid chromatography-mass spectrometry (LC- MS/MS) in microdissected PNI and non-PNI cancer, as well as invaded and non-invaded nerves from formalin-fixed, paraffin-embedded PDAC tissues. In addition, an in vitro model of PNI was developed using a co-culture system comprising PDAC cell lines and PC12 cells as the neuronal element. The overall proteomic profiles of PNI and non-PNI cancer appeared largely similar. In contrast, upon invasion by cancer cells, nerves demonstrated widespread plasticity with a pattern consistent with neuronal injury. The upregulation of SCG2 (secretogranin II) and neurosecretory protein VGF (non-acronymic) in invaded nerves in PDAC tissues was further validated using immunohistochemistry. The tested PDAC cell lines were found to be able to induce neuronal plasticity in PC12 cells in our in vitro established co-culture model. Changes in expression levels of VGF, as well as of two additional proteins previously reported to be overexpressed in PNI, Nestin and Neuromodulin (GAP43), closely recapitulated our proteomic findings in PDAC tissues. Furthermore, induction of VGF, while not necessary for PC12 survival, mediated neurite extension induced by PDAC cell lines. In summary, here we report the proteomic alterations underlying PNI in PDAC and confirm that PDAC cells are able to induce neuronal plasticity. In addition, we describe a novel, simple, and easily adaptable co-culture model for in vitro study of neuro-epithelial interactions.

Neural invasion (NI) and pancreatic neuropathy are defining histological features and independent prognostic factors in human pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), but are not detected in current genetically engineered mouse models (GEMM) of PDAC. The present study provided the first functional and transcriptomic comparison of several GEMM of PDAC with regard to NI and neuropathy, and demonstrated the first truly neuro-invasive GEMM of PDAC upon pancreas-specific depletion of the canonical NFkappaB signaling. Die nervale Invasion (NI) und die pankreatische Neuropathie sind unabhängige prognostische Faktoren beim humanen duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC). Diese Studie beinhaltet den ersten funktionellen und transkriptionellen Vergleich der genetisch veränderten Mausmodelle des PDAC im Hinblick auf die NI und die pankreatische Neuropathie. Desweiteren charakterisiert sie das erste neuro-invasive PDAC-Modell, welches durch pankreas-spezifische Ausschaltung des NFkappaB-Signalweges generiert wurde.

Einleitung: Starke, abdominale Schmerzen gelten als ein Kardinalsyndrom von Patienten mit duktalen Adenokarzinom (PCa) des Pankreas. Bereits in mehreren Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass typischen patho-histologische Merkmalen des PCa wie bspw. neuraler Invasion unmittelbar mit dem Schweregrad[zum vollständigen Text gelangen Sie über die oben angegebene URL], 133. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie

Neural invasion (NI) and severe pain are common features in patients with pancreatic cancer (PCa). Here, we present the case of a 67-year-old patient with PCa whose pre- and postoperative physical situation was clearly dominated by severe pain sensation. The resected pancreas specimen revealed severe and frequent NI by cancer cells. Seven months after R1 resection and additive chemotherapy, the patient presented with severe lumbar back pain. The CT scan showed liver metastasis and local recurrence around the celiac trunk. Yet 1 month after palliative chemotherapy, the patient presented again in poor general condition and lumbar pain requiring constant morphine intake, and died 2 days after hospitalization. Postmortem histological analysis showed local recurrence with an extensive invasion by cancer cells along almost all nerves of the celiac plexus. Hence, new-onset or recurrent back and/or abdominal pain, as in this case, should raise the clinician's suspicion for local recurrence in PCa.

Pancreatic ductal adenocarcinoma or pancreatic cancer (PDAC) exhibits a strong propensity to neural invasion (NI), but the molecular mechanisms of NI are unclear. Recent studies showed that central nervous system tumors like gliomas can make glutamatergic synapses with neurons, which they exploit for their growth. Purpose: We explored whether a similar glutamatergic neuronal input over the glutamate-NMDAR signaling into the cancer cells fosters their growth and promotes NI. Method: Analysis of the glutamate receptor profile of human and murine PDAC cell lines. Cultured PDAC cell lines were treated with L-Glutamate or DRG (dorsal root ganglion) conditioned medium (CM) or cocultured with DRG, and the effects of GluN2D (encoded by GRIN2D) and the transduction molecules of Glutamate-GluN2D-NMDAR signaling were quantified in the neuroinvasive and non-neuroinvasive pancreatic cancer cells. Results: Here we first profiled the glutamate receptor profile of human and murine PDAC cell lines on the CCLE database and correlated this pattern to the neuro-invasiveness of our cell lines. We show that the glutamate receptor subtype GluN2D (encoded by GRIN2D) was specifically involved in cell migration and invasion of the neuroinvasive pancreatic cancer cells mediated by L-Glutamate or DRG (dorsal root ganglion) conditioned medium (CM). Importantly, these phenotypic features could be completely reversed after GluN2D antagonist and GRIN2D siRNA treatment, however, not in non-neuroinvasive pancreatic cancer cells. The transduction molecules of Glutamate-GluN2D-NMDAR signaling were be activated and up-regulated by co-culture with DRG or through DRG CM. In co-cultures of neurons and PDAC cancer cells, GRIN2D, GRIN1, and the NMDAR-interaction partners PSD95 were upregulated in neuro-invasive PDAC cells exposed to neurons whereas synaptobrevin-1 and vGlut-2 were notably on axons that extended from neurons and synapsed on PDAC cells. This finding was not observed in non-neuroinvasive PDAC cells. Mechanistically, glutamate or DRG CM treatment led to the enrichment of the transcription factor EZH2 on the Grin2d promotor through the EZH2-E2F1-Rb pathway. Conclusion: Neurons promote the migration of PDAC towards neurons in a glutamate-fueled manner via GluN2D mediated Glutamate-NMDAR signaling, which is regulated by the upstream EZH2-E2F1-RB pathway. This molecular machinery between synapse-triggered PDAC migration represents a novel targetable pathway. Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) neigt stark zur neuronalen Invasion (NI), aber die molekularen Mechanismen der NI sind unklar. Aktuell Studien haben gezeigt, dass Tumore des zentralen Nervensystems wie Gliome glutamaterge Synapsen mit Neuronen bilden können, die mithilfe Nervenzelle für ihr Wachstum fördern. Zweck: Wir untersuchten ob ein ähnlicher glutamaterger neuronaler Input über den Glutamat-NMDAR-Signalweg in die Krebszellen deren Wachstum fördert und die NI begünstigt. Methode: Analyse des Glutamatrezeptorprofils von menschlichen und murinen PDAC-Zelllinien. Die kultivierten PDAC-Zelllinien wurden mit L-Glutamat oder DRG (dorsal root ganglion) konditioniertem Medium (CM) behandelt oder mit DRG kokultiviert, und die Auswirkungen von GluN2D (kodiert durch GRIN2D) und die Transduktionsmoleküle der Glutamat-GluN2D-NMDAR-Signalübertragung wurden in den neuroinvasiven und nicht-neuroinvasiven Pankreaskrebszellen quantifiziert. Ergebnisse: Hier haben wir zunächst das Glutamatrezeptorprofil menschlicher und muriner PDAC-Zelllinien in der CCLE-Datenbank profiliert und dieses Muster mit der Neuroinvasivität unserer Zelllinien korreliert. Wir konnten zeigen, dass der Glutamatrezeptor-Subtyp GluN2D (kodiert durch GRIN2D) spezifisch an der Zellmigration und Invasion der neuroinvasiven Pankreaskrebszellen beteiligt war, die durch L-Glutamat oder DRG (dorsal root ganglion) konditioniertes Medium (CM) vermittelt wird. Wichtig konnten diese phänotypischen Merkmale nach Behandlung mit einem GluN2D-Antagonisten und GRIN2D siRNA vollständig rückgängig gemacht werden, jedoch nicht in nicht-neuroinvasiven Pankreaskrebszellen. Die Transduktionsmoleküle der Glutamat-GluN2D-NMDAR-Signalübertragung wurden durch Ko-Kultur mit DRG oder durch DRG-CM aktiviert und hochreguliert. In Ko-Kulturen von Neuronen und PDAC-Krebszellen wurden GRIN2D, GRIN1 und die NMDAR-Interaktionspartner PSD95 in neuroinvasiven PDAC-Zellen, die Neuronen ausgesetzt waren, hochreguliert, wohingegen Synaptobrevin-1 und vGlut-2 sich insbesondere auf Axonen befanden, die von Neuronen ausgingen und auf PDAC-Zellen synapsierten. Dieser Befund wurde bei nicht-neuroinvasiven PDAC-Zellen nicht beobachtet. Mechanistisch gesehen führte die Behandlung mit Glutamat oder DRG-CM zur Anreicherung des Transkriptionsfaktors EZH2 am Grin2d-Promotor über den EZH2-E2F1-Rb-Weg. Schlussfolgerung: Neuronen fördern die Migration von PDAC in Richtung Neuronen auf eine Glutamat-getriebene Weise über GluN2D-vermittelte Glutamat-NMDAR-Signale, die durch den vorgeschalteten EZH2-E2F1-RB-Weg reguliert werden. Diese molekulare Maschinerie zwischen Synapsen-getriggerter PDAC-Migration stellt einen neuartigen, zielgerichteten Weg dar.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Rolle von humanen Perizyten für die neurale Invasion und Angiogenese im duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC). Es zeigte sich, dass insbesondere CD146+Perizyten im PDAC ausgeprägter vorkommen als im gesunden Pankreasgewebe. In vitro weisen pankreaskarzinomzell-aktivierte Perizyten eine veränderte Zellmorphologie auf, sowie ein verändertes Genexpressionsprofil. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten daraufhin, dass eine Aktivierung von Perizyten in der Tumormikroumgebung des PDAC stattfindet. Pancreatic ductal adenocancinoma (PDAC) exhibits an overproportional degree of neural invasion (NI). Here, we investigated the role of human pericytes in PDAC-associated NI and angiogenesis. We found that CD146+pericytes were increased around microcapillaries when compared to normal pancreas. Upon co-culture with PDAC cells, pericytes show altered cell morphology with increased cell surface area and increased gene expression of pro-inflammatory and metabolic pathways. This indicates that there might be an activation of pericytes in the tumor microenvironment of human PDAC.

Schmerzen sind das Kardinalsymptom bei chronischer Pankreatitis. Frühere Studien zeigten eine Assoziation zwischen der Infiltration von Mastzellen um intrapankreatische Nerven und dem Schmerzempfinden der Patienten. Diese Studie untersuchte den Effekt von Ketotifen und Cromoglykat bei caerulein-induzierter Pankreatitis und ergab einen potentiellen analgetischen Effekt der Mastzellstabilisatoren. In der in-vitro Studie wurden Artemin und Fraktalkin als mögliche Interaktoren identifiziert. Pain is the cardinal symptom in chronic pancreatitis. Recent studies showed an association between the mast cell infiltration of intrapancreatic nerves and the patient’s perception of pain. This experimental study, using ketotifen and cromoglycate as treatment for pain in caerulein-induced pancreatitis, showed a potential analgesic effect of mast cell stabilizers. The in-vitro study identified cytokines, particularly artemin and fraktalkine, as targets of interest for further studies.

Das Pankreaskarzinom ist eine der tödlichsten Tumorerkrankungen weltweit. Curcumin werden unter anderem anti-inflammatorische, -oxidative und -karzinogene Wirkungen zugeschrieben. Es wurde das Einwirken von Curcumin auf Überleben, Wachstum, Zellzyklus, DNA-Schäden und Apoptose in Kombination mit Bestrahlung in Pankreaskarzinomzellen in vitro untersucht. Es zeigten sich additive Effekte in beiden untersuchten Zelllinien, während sich in Panc-1 Zellen eine Strahlen-Sensibilisierung darstellte. Als Ursache wurde ein curcumin-induzierter G2-Arrest festgestellt. Pancreatic cancer is one of the most lethal cancers worldwide. Curcumin as potential phytotherapeutic agent in cancer therapy should be investigated in a combinated treatment with radiation in pancreatic cancer cell model. Curcumins influences on survival, proliferation, cell cycle, DNA damage and apoptosis were investigated. Both treated cell lines show additive impact of Curcumin to radiation treatment, but curcumin sensitizes cancer cells for radiation therapy in an overadditive way through inducing g2-cell-cycle arrest in Panc-1 cells, but not in MiaPaCa-2 cell line.

Obwohl es sich bei der Autoimmunpankreatitis (AIP) formal um ein nicht chirurgisches Krankheitsbild handelt, kommt es aufgrund von Fehldiagnosen oder zum finalen Ausschluss einer Tumorerkrankung oftmals zu unnötigen Operationen. Aufgrund dessen war es Ziel dieser Studie klinisch relevante Unterschiede zwischen Patienten mit resezierter AIP und konservativ therapierter AIP, Patienten mit chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom sowie Patienten mit einem Pankreaskarzinom im Stadium T1/T2 zu finden, um unnötige Operationen in der Zukunft zu vermeiden. Although autoimmune pancreatitis (AIP) is a non-surgical disease, it frequently leads to unnecessary operations caused by misdiagnosis or by final exclusion of malignancies. Therefore, to avoid unnecessary surgery, this study aimed to find clinical relevant differences between patients with resected AIP and conservatively treated AIP, patients with pancreatic cancer masked by chronic pancreatitis and low stage T1/T2-pancreatic cancer.

In a cohort of 134 resected intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs), the global prevalence of preoperative diabetes (DM) proved to be high. DM was significantly associated with main-duct involvement and high-grade dysplasia/invasive carcinoma. The risk of malignancy was even higher in patients with new-onset/worsening DM. Moreover, patients with weight loss at diagnosis had more frequently DM, but only in presence of malignancy. In conclusion, DM in IPMN reflects a more aggressive disease and may be helpful for early diagnosis and prevention of invasive cancer. In einer Kohorte von 134 resezierten intraduktal papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) erwies sich die Prävalenz von präoperativem Diabetes mellitus (DM) als erhöht. Dabei war DM war signifikant mit einer Hauptgangsbeteiligung und hochgradiger Dysplasie/invasivem Karzinom assoziiert. Das Malignitätsrisiko war bei Patienten mit neu aufgetretenem oder sich verschlechterndem DM sogar noch höher. Außerdem hatten Patienten mit einem Gewichtsverlust bei der Diagnose häufiger DM, dies jedoch nur bei Vorliegen von Malignität. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass DM bei IPMN eine aggressivere Erkrankung widerspiegelt und für die Frühdiagnose und Prävention eines invasiven Karzinoms hilfreich sein kann.

Neoadjuvant therapy mediates a reactivation of anti-tumoral immune responses in pancreatic cancer/PCa through selective depletion of regulatory T cells and myeloid derived suppressor cells. Furthermore, this leads to decreased stromal activation, less neural invasion and enrichment of antitumor immune cells in the PCa microenvironment. The desmoplastic reaction, tumor proliferation rate and immune cell infiltration arise as independent prognostic factors for neoadjuvantly treated PCa patients Neoadjuvante Therapie führt zu einer Reaktivierung der anti-tumoralen Immunantwort bei Pankreaskarzinom durch selektive Depletion von regulatorischen T-Zellen und myeloiden Suppressorzellen. Dies führt zur Unterdrückung der Stroma-Aktivierung, zu geringerer nervaler Invasion und zur Immunzellanreicherung in der Tumor-Mikroumgebung. Die desmoplastische Reaktion, die Tumorproliferationsrate und die intratumorale Immunzellinfiltration stellen sich als unabhängige prognostische Faktoren dar.

Die Antizipation der Pankreasfistel als postoperative Komplikation steht im Fokus aktueller Forschung. Diese Arbeit soll einen Beitrag zur klinischen Frühdetektion und zum Monitoring postoperativer Pankreasfisteln leisten. Neben der Identifikation von Risikofaktoren und der Ermittlung von laborchemischen Cut-Off-Werten für die Vorhersage von Pankreasfisteln soll die Pankreas-Stiffness mit Hilfe präoperativer CT-Bildgebung gemessen werden. The anticipation of pancreatic fistula as a postoperative complication is the main focus of recent research. This study contributes to an early clinical detection and to a postoperative monitoring of pancreatic fistula. For the anticipation of pancreatic fistula the study identifies potential risk factors, determines laboratory cut-off-levels and evaluates pancreatic stiffness with the help of preoperative computed tomographic imaging.

Der Einsatz neoadjuvanter Therapien/NCTx verbessert die histopathologischen Befunde/hpB fortgeschr. Pankreaskarzinome. Doch das NCTx-Prinzip des Downstagings führt zu großer prognostischer Unschärfe. Die Verbesserung der hpB korrelierte in dieser 1:1 gematchten Kohortenstudie (NCTx vs. primär operativ) nicht mit verbesserter Mortalität oder Rezidivrate. NCTx wirkt demnach mutmaßlich nicht auf alle Tumorzellen gleichermaßen. Vor allem Patienten mit ausgedehnten (T3/4;N1) Befunden profitierten. The use of neoadjuvant therapies/NTx significantly improves histopathological findings/hpf of advanced pancreatic cancer. However, the NTx principle of downstaging leads to large prognostic uncertainty. Improvement in hpf did not correlate with improved mortality or recurrence rates in this 1:1 matched cohort study (NCTx vs. primary surgical). Accordingly, NTx does not affect all tumor cells equally. Especially patients with extensive (T3/4;N1) findings benefited in survival.

Im Verlauf entwickelt die Mehrzahl der Patienten trotz einer kurativen Resektion des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC) ein Rezidiv. Insgesamt konnten zwischen Juli 2007 und Oktober 2014 retrospektiv 229 Patienten mit einem kurativ resezierten, histologisch gesicherten PDAC eingeschlossen werden. Der primäre Endpunkt war das Auftreten eines Lokalrezidivs beziehungsweise einer Metastase. Des weiteren wurde das Gesamtüberleben, die Systematik der Rezidive sowie Einflussfaktoren miteinander verglichen. After surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) most patients develop disease recurrence. At this the pattern and timing of the occurrence of distant metastasis versus local recurrence (LR) is poorly investigated and predictive factors are unclear. This study attempted to identify predictive factors for LR and/or distant metastasis in PDAC after curative resection and how they differentiate. Furthermore, the pattern and timing were investigated to achieve a better understanding.

Risikofaktor für die fatale Überlebensrate beim Pankreaskarzinom ist die neurale Invasion/Pn. Ziel war es, den Einfluss des Schweregrads der Pn mit dem Überleben und der Rezidivrate zu assoziieren. Mit dem Neural Invasion Severity Score erfolgte eine retrospektive Reevaluation des Schweregrads der Pn von Patienten, die von 2007-2014 am Klinikum rechts der Isar operiert wurden. Es erfolgte eine Korrelation mit den Follow Up Daten. Der Schweregrad der Pn ist mit einem verkürzten medianen Überleben und einem früheren Auftreten eines Lokalrezidivs/Fernmetastasierung verbunden. The presence of neural invasion/Pn is recognized as an unfavorable factor affecting overall survival/OS in patients suffering from pancreatic ductal adenocarcinoma/PDAC. We performed a correlation of Pn severity and patients’ outcome. Tumor specimens of patients resected between 2007-2014 were revaluated and the “Neural Invasion Severity Index”/NI-SI was determined. NI-SI was correlated with clinical follow-up data. Pn severity crucially affects OS and disease-free-survival in PDAC. Patients with a high NI-SI had a shorter time to local recurrence and distant metastases.

Ziel der Studie war es zu ermitteln, wie lange ein präoperativ eingelegter Gallengangsstent bei Patienten mit Pankreaskopfkarzinom zur Entlastung einer Cholestase vor Pankreaskopfresektion idealerweise belassen werden sollte, um eine möglichst geringe postoperative Komplikationsrate zu erzielen. Außerdem sollte versucht werden Prognosewerte zu ermitteln, die ein bestimmtes klinisches Vorgehen indizieren oder Risikopatienten aufzeigen. Methoden: Hierzu wurden zwei Kohorten mit bzw. ohne präoperative Gallengangsdrainage verglichen. Es wurde ein retrospektive Datenanalyse von 304 Patienten mit Pankreaskopfkarzinom durchgeführt, die im Zeitraum von 2007 bis 2014 am Klinikum rechts der Isar operiert wurden. Davon erhielten 170 Patienten eine präoperative Gallengangsdrainage mittels Stent. Es wurden verschiedene präoperative Serum-Parameter und die Dauer der präoperativen Galleableitung mit dem Auftreten postoperativer Komplikationen korreliert und zusätzlich eine Überlebenszeitanalyse durchgeführt. Ergebnisse: Die Gesamtrate postoperativer Komplikationen war in der Gruppe der Patienten mit präoperativer Gallengangsdrainage signifikant erhöht (p=0.028). In der Stent-Kohorte wurden postoperativ mehr Antibiosen verabreicht, als in der Kohorte ohne Stent (≥2 verschiedene Antibiosen: 42,4% vs. 21,6%; p=0,000), und es traten signifikant mehr Wundheilungsstörungen auf (21,4% vs. 9,4%; p=0,005). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf die Komplikationsrate nach Clavien-Dindo zwischen einer langen (>4 Wochen) und einer kurzen ( 4 weeks) and short (< 4 weeks) duration of drainage regarding postoperative complications (p=0.608). Yet remarkably, no life-threatening complications (C.D. IV+V) occurred after long drainage period (>4 weeks) (0.0% vs. 8.9%; p=0.028). The long-term survival of patients with a long duration of biliary drainage (>4 weeks) was not compromised, compared to patients with a short duration of biliary drainage (< 4 weeks). Conclusion: Routine biliary drainage is not recommended. The INR is a suitable predictor for postoperative outcome in patients with malignant jaundice, while serum bilirubin levels had no predictive value. Thus, the INR can help deciding between PBD and direct resection. If PBD is inevitable, a drainage duration of > 4 weeks should be aimed for to reduce major complications.

Zwischen 2007 und 2016, wurden 76 Patienten, nach IPMN-Resektion untersucht. Nach den ICG von 2012 wurden HRS und WF statistisch analysiert. Von 76 Patienten hatten 13% ein invasives Karzinom. Von 53 Patienten ohne HRS hatten 11,3% eine höhergradige Dysplasie und 9,4% ein invasives Karzinom. Univariate Analysen zeigten, dass ein abrupter Kalibersprung im MPD, MPD Größe von >5mm und die Anzahl an WF Risikofaktoren für eine höhergradige Dysplasie oder invasives Karzinom sind. MPD Größe von >5mm zeigte sich signifikant in der multivariaten Analyse und somit als stärkster Prädiktor. Between 2007 and 2016, 76 patients who underwent resection for IPMN were reviewed. Based on the 2012 ICG, HRS and WF were analyzed statistically. Of the 76 patients, 13,2% were diagnosed with invasive carcinoma. Of the 53 patients without any HRS 11.3% showed high grade dysplasia and 9.4% invasive cancer. Univariate analysis identified abrupt change in MPD diameter, MPD diameter >5mm as well as number of WF present. MPD diameter >5mm showed statistical significance in multivariate analysis thus being the most accurate predictor.

Background: pain due to pancreatic cancer/PCa or chronic pancreatitis/CP, is notoriously resistant to the strongest pain medications. Here, we aimed at deciphering the specific molecular mediators of pain at surgical-stage pancreatic disease and to discover novel translational targets. Methods: we performed a systematic, quantitative analysis of the neurotransmitter/neuroenzmye profile within intrapancreatic nerves of CP and PCa patients. Ex vivo neuronal cultures treated with human pancreatic extracts, conditional genetically engineered knockout mouse models of PCa and CP, and the cerulein-induced CP model were employed to explore the therapeutic potential of the identified targets. Findings: we identified a unique enrichment of neuronal nitric-oxide-synthase (nNOS) in the pancreatic nerves of CP patients with increasing pain severity. Employment of ex vivo neuronal cultures treated with pancreatic tissue extracts of CP patients, and brain-derived-neurotrophic-factor-deficient (BDNF+/−) mice revealed neuronal enrichment of nNOS to be a consequence of BDNF loss in the progressively destroyed pancreatic tissue. Mechanistically, nNOS upregulation in sensory neurons was induced by tryptase secreted from perineural mast cells. In a head-to-head comparison of several genetically induced, painless mouse models of PCa (KPC, KC mice) or CP (Ptf1a-Cre;Atg5fl/fl) against the hypersecretion/cerulein-induced, painful CP mouse model, we show that a similar nNOS enrichment is present in the painful cerulein-CP model, but absent in painless genetic models. Consequently, mice afflicted with painful cerulein-induced CP could be significantly relieved upon treatment with the specific nNOS inhibitor NPLA. Interpretation: we propose nNOS inhibition as a novel strategy to treat the unbearable pain in CP. Fund: Deutsche Forschungsgemeinschaft/DFG (DE2428/3-1 and 3-2)., Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

In der vorliegenden Arbeit wurde mittels einer kombinierten Immunhistochemie-Immunfluoreszenzbasierten Triplefärbung der Zusammenhang zwischen der Vaskularisation und Innervation im humanen und murinen Pankreas- sowie im humanen Colonkarzinom untersucht. Es zeigte sich für alle drei Entitäten eine positive Korrelation. Im Rahmen PCR-basierter Arrays zu Angiogenese- und Neurogenesemediatoren wurde die RNA-Expression im Tumorgewebe untersucht. Es zeigten sich IL6 und MMP9 als wichtigste Marker der Neuro- bzw. Angiogenese. In this thesis we investigated via a combined immunohistochemical-immunofluorescent triple staining the interaction between vascularisation and innervation in human and murine pancreatic and human colorectal cancer. We could show for all three entities a positive correlation. In the next step we performed PCR-based arrays of angiogenesis and neurogenesis to investigate the RNA expression patters associated with neurogenesis and angiogenesis in these tumors. IL6 and MMP9 were found to be the key regulators of neurogenesis or angiogenesis in these entities.

Pankreatische Neuritis (PN) ist ein histopath. Merkmal in chronischer Pankreatitis (CP) und im Pankreaskarzinom (PC) und ist mit neuropathischen abdominellen Schmerzen assoziiert. In dieser Arbeit wurden die Immunzelltypen in der PN immunhistochem. analysiert. Dabei zeigte sich, dass PN aus Makrophagen, CD8+ T-Lymphozyten und Mastzellen (MC) besteht. Schmerzen waren mit einer spez. Zunahme der MC in PN assoziiert. Dies deutet auf eine MC-induzierte Hypersensitivität im PC und in der CP hin. Pancreatic Neuritis (PN) is a histopath. feature of chronic pancreatitis (CP) and pancreatic carcinoma (PC) and correlates with abdominal neuropathic pain. In this dissertation immune cell subtypes composing PN were immunhistochemically quantified and correlated to the presence of pain. Here we could show that macrophages, CD8+ T-Lymphocytes and mast cells (MC) were the dominant cells in PN. Pain correlated with a specific elevation of MC in PN, suggesting MC-induced hypersensitivity in PC and CP.