1. Biallelic MYORG mutation carriers exhibit primary brain calcification with a distinct phenotype
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Grangeon, Lou, Charbonnier, Camille, Quenez, Olivier, Rousseau, Stéphane, Budowski, Clara, Corbillé, Anne-Gaëlle, Antoine, Jean-Christophe, Clanet, Michel, Rovelet-Lecrux, Anne, Boland, Anne, Deleuze, Jean-François, Favrole, Pascal, Verny, Christophe, Krystkowiak, Pierre, Chamard, Ludivine, Moutton, Sébastien, Goizet, Cyril, Ferec, Claude, Timsit, Serge, Schaeffer, Stéphane, Derache, Nathalie, Defer, Gilles, Durif, Franck, Sellal, François, Rouaud, Olivier, Thauvin-Robinet, Christel, Cubizolle, Stéphanie, Sauvée, Mathilde, Leblanc, Amélie, Demas, Alexis, POISSON, Alice, Tournier-Lasserve, Elisabeth, Hervé, Dominique, Chabriat, Hugues, Grolez, Guillaume, Carrière, Nicolas, Defebvre, Luc, Lebouvier, Thibaud, Witjas, Tatiana, Azulay, Jean-Philippe, Fluchère, Frédérique, Didic, Mira, Nguyen, Karine, Charif, Mahmoud, Ayrignac, Xavier, Labauge, Pierre, Lionnet, Caroline, Marelli-Tosi, Cecilia, GAUD, Simon, Rouaud, Tiphaine, Laurens, Brice, Folgoas, Emmanuelle, Isidor, Bertrand, Chiesa, Jean, Pallix-Guyot, Maud, Gaillard, Nicolas, Olivier, Nadège, Jurici, Snejana, Marey, Isabelle, Charles, Perrine, Ewenczyck, Claire, Dürr, Alexandra, Hubsch, Cécile, Méneret, Aurélie, Vidailhet, Marie, Nadjar, Yann, Le Ber, Isabelle, Grabli, David, Roze, Emmanuel, Navarro, Vincent, Mecharles-Darrigol, Sylvie, Lagarde, Julien, Sarazin, Marie, Vérin, Marc, Lefaucheur, Romain, Maltête, David, Wallon, David, Martinaud, Olivier, Guyant-Maréchal, Lucie, Richard, Anne-claire, Guillin, Olivier, Yger, Marion, Anheim, Mathieu, Renaud, Mathilde, Tranchant, Christine, Rudolf, Gabrielle, Cretin, Benjamin, Mallaret, Martial, Pariente, Jérémie, Ory-Magne, Fabienne, Frebourg, Thierry, Hannequin, Didier, Campion, Dominique, Nicolas, Gaël, UNIROUEN - UFR Santé (UNIROUEN UFR Santé), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques (GPMCND), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut du Fer à Moulin, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Service de Neurologie, CHU Saint-Etienne-Hôpital Bellevue, Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Centre National de Génotypage (CNG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Biologie Neurovasculaire Intégrée (BNVI), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université d'Angers (UA), Service de neurochirurgie générale et stéréotaxique fonctionnelle, Hôpital Roger Salengro-Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche - CMRR [Besançon] (CMRR), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon), Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Service de génétique médicale, Université de Bordeaux (UB)-CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin, Génétique moléculaire et génétique épidémiologique, Université de Brest (UBO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Neurologie [Brest], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest), CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Service de Neurologie [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Service de neurologie, Hôpital Gabriel Montpied, Hôpital pasteur [Colmar], Université Montpellier 1 (UM1)-Hôpital Guy de Chauliac-Centre Mémoire Ressources Recherche Languedoc - Roussillon, Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU), Hôpital d'Instruction des Armées 'Clermont-Tonnerre' (HIA), Institut des sciences cognitives Marc Jeannerod - Centre de neuroscience cognitive - UMR5229 (CNC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon, Genetique des Maladies Vasculaires, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Gouvernance, Risque, Environnement, Développement (GRED), Université Paul-Valéry - Montpellier 3 (UM3)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD [France-Sud])-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro), Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Service de neurologie et pathologie du mouvement, Hôpital Roger Salengro-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires (U1171), INSERM-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Université de Lille, Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives, implication des cellules gliales entériques, Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Laboratoire de Neurosciences Cognitives [Marseille] (LNC), Aix Marseille Université (AMU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de neurologie et de neuropsychologie, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille (MMG), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Institut des Neurosciences de Montpellier - Déficits sensoriels et moteurs (INM), Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital Gui de Chauliac, Université Montpellier 1 (UM1)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Département de neurologie [Montpellier], Hôpital Gui de Chauliac [Montpellier]-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Université Montpellier 1 (UM1)-Université de Montpellier (UM), Université de Lorraine (UL), Service de neurologie [Rennes], Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), Université de Bordeaux (UB), Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes], Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nîmes (CHRU Nîmes), Centre Hospitalier Régional d'Orléans (CHR), Service de génétique, cytogénétique, embryologie [Pitié-Salpétrière], Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (CRICM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de neurologie 1 [CHU Pitié-Salpétrière], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Fédération des Maladies du Système Nerveux, Laboratoire de neurosciences cognitives et d'imagerie cérébrale (LENA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Efficience Déficience Motrice [Montpellier] (EDM), Université Montpellier 1 (UM1), Service de neurologie [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU), Service des Urgences Cérébro-Vasculaires [CHU Pitié-Salpêtrière]], CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), CHU Strasbourg, Département de Neurologie, CHU Strasbourg-Hopital Civil, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA), Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (ICube), École Nationale du Génie de l'Eau et de l'Environnement de Strasbourg (ENGEES)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National des Sciences Appliquées - Strasbourg (INSA Strasbourg), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Matériaux et nanosciences d'Alsace, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Réseau nanophotonique et optique, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Université de Strasbourg (UNISTRA), Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut des sciences du cerveau de Toulouse. (ISCT), Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J)-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CIC Toulouse, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Département de neurologie [Lille], Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service de neurologie [Nantes], Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Hôpital Guillaume-et-René-Laennec [Saint-Herblain], Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg (UNISTRA), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de Neurologie [Aix-en-Provence], Centre Hospitalier du Pays d'Aix, Service de Neurologie [CHU de Saint-Étienne], Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E)-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM), Université Montpellier 1 (UM1)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Hôpital Gui de Chauliac [CHU Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Université de Montpellier (UM), Neurologie Vasculaire [Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Différenciation et communication neuronale et neuroendocrine (DC2N), Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), ANR-17-CE14-0008,CALCIPHOS,ROLE DE L'EXPORTATEUR DE PHOSPHATE DANS LA CALCIFICATION VASCULAIRE(2017), Département de neurologie[Lille], Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de neurologie [CHU de Saint-Étienne], Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne (CHU de Saint-Etienne), Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies, Hôpital Roger Salengro-PRES Université Lille Nord de France-EA 4559/1046-Université de Lille, Droit et Santé, Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital de Rangueil, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559 (LNFP), Université de Picardie Jules Verne (UPJV), Université Montpellier 1 (UM1)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Hôpital Gui de Chauliac [Montpellier]-Université de Montpellier (UM), and Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)
- Subjects
0301 basic medicine ,Proband ,Adult ,Male ,Pathology ,medicine.medical_specialty ,Heterozygote ,Glycoside Hydrolases ,[SDV]Life Sciences [q-bio] ,PDGFRB ,medicine.disease_cause ,Nervous System Malformations ,MESH: phenotype, computed tomography, mutation, genes, pons, brain, autosomal recessive inheritance, cerebellar atrophy, calcification ,03 medical and health sciences ,Young Adult ,0302 clinical medicine ,medicine ,Humans ,ComputingMilieux_MISCELLANEOUS ,Mutation ,Brain Diseases ,PDGFB ,business.industry ,Brain ,Calcinosis ,Middle Aged ,medicine.disease ,Penetrance ,3. Good health ,Pedigree ,030104 developmental biology ,Phenotype ,Cerebellar atrophy ,Female ,Neurology (clinical) ,Age of onset ,business ,Xenotropic and Polytropic Retrovirus Receptor ,030217 neurology & neurosurgery ,Calcification - Abstract
International audience; Primary familial brain calcification (PFBC) is a rare neurogenetic disorder with diverse neuropsychiatric expression. Mutations in four genes cause autosomal dominant PFBC: SLC20A2, XPR1, PDGFB and PDGFRB. Recently, biallelic mutations in the MYORG gene have been reported to cause PFBC with an autosomal recessive pattern of inheritance. We screened MYORG in 29 unrelated probands negatively screened for the autosomal dominant PFBC genes and identified 11 families with a biallelic rare or novel predicted damaging variant. We studied the clinical and radiological features of 16 patients of these 11 families and compared them to that of 102 autosomal dominant PFBC patients carrying a mutation in one of the four known autosomal dominant PFBC genes. We found that MYORG patients exhibited a high clinical penetrance with a median age of onset of 52 years (range: 21–62) with motor impairment at the forefront. In particular, dysarthria was the presenting sign in 11/16 patients. In contrast to patients with autosomal dominant PFBC, 12/15 (80%) symptomatic patients eventually presented at least four of the following five symptoms: dysarthria, cerebellar syndrome, gait disorder of any origin, akinetic-hypertonic syndrome and pyramidal signs. In addition to the most severe clinical pattern, MYORG patients exhibited the most severe pattern of calcifications as compared to the patients from the four autosomal dominant PFBC gene categories. Strikingly, 12/15 presented with brainstem calcifications in addition to extensive calcifications in other brain areas (lenticular nuclei, thalamus, cerebellar hemispheres, vermis, ±cortex). Among them, eight patients exhibited pontine calcifications, which were observed in none of the autosomal dominant PFBC patients and hence appeared to be highly specific. Finally, all patients exhibited cerebellar atrophy with diverse degrees of severity on CT scans. We confirmed the existence of cerebellar atrophy by performing MRI voxel-based morphometry analyses of MYORG patients with autosomal dominant PFBC mutation carriers as a comparison group. Of note, in three families, the father carried small pallido-dentate calcifications while carrying the mutation at the heterozygous state, suggesting a putative phenotypic expression in some heterozygous carriers. In conclusion, we confirm that MYORG is a novel major PFBC causative gene and that the phenotype associated with such mutations may be recognized based on pedigree, clinical and radiological features.
- Published
- 2019