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Síndrome de Takotsubo; Disfunción endotelial; Tratamiento antiplaquetario Síndrome de Takotsubo; Disfunció endotelial; Tractament antiplaquetari Takotsubo syndrome; Endothelial dysfunction; Antiplatelet treatment Introduction Endothelial dysfunction and platelet activation have been highlighted as possible mediators in Takotsubo syndrome (TTS). Nevertheless, to date, evidence on the usefulness of antiplatelet therapy in TTS remains controversial. The aim of our study is to evaluate long-term prognosis in TTS patients treated with antiplatelet therapy (APT) at hospitalization discharge. Material and methods An ambispective cohort study from the Spanish National Takotsubo Registry database was performed (June 2002 to March 2017). Patients were divided into two groups: those who received APT at hospital discharge (APT cohort) and those who did not (non-APT cohort). Primary endpoint was all-cause death. Secondary endpoints included the composite of recurrence or readmission and a composite of death, recurrence or readmission. Results From a total of 741 patients, 728 patients were alive at discharge. Follow-up was performed in 544 patients, who were included in the final analysis: 321 patients (59.0%) in the APT cohort and 223 patients (41.0%) in the non-APT cohort. The APT cohort had a better clinical presentation and received more heart failure and acute coronary syndrome-like therapies (angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers: 75.1% vs. 51.1%; p

RESUMEN El feocromocitoma es un tumor cromafín ubicado generalmente en la glándula suprarrenal, originado en células del neuroectodermo y productor de catecolaminas. Se presenta caso clínico de varón de 56 años con antecedente de hipertensión arterial que consultó por síntomas de un síndrome coronario agudo. La cinecoronariografía descarta cardiopatía isquémica ateroesclerótica y se llegó al diagnóstico de feocromocitoma a partir de los estudios de imágenes y la anatomía patológica. El tumor fue extirpado con cirugía abierta. En la hipertensión arterial de difícil manejo y en patologías cardiacas de presentaciones atípicas, el feocromocitoma debe ser tenido en cuenta como diagnóstico diferencial. ABSTRACT Pheochromocytoma is a chromaffin tumor generally located in the adrenal gland, originated in neuroectoderm cells and a catecholamine-producing tumor. We present a clinical case of a 56-year-old man with a history of arterial hypertension who consulted for symptoms of an acute coronary syndrome. The coronary angiography ruled out atherosclerotic ischemic heart disease and the diagnosis of pheochromocytoma was reached based on imaging studies and pathology. The tumor was removed with open surgery. In arterial hypertension that is difficult to manage and in cardiac pathologies with atypical presentations, pheochromocytoma must be taken into account as a differential diagnosis.

Resumen Introducción. El feocromocitoma es una neoplasia endocrina productora de catecolaminas, poco común, que generalmente se origina en la medula suprarrenal, y rara vez en el tejido cromafín extraadrenal, dándosele el nombre de paraganglioma. Existe una gran variedad de signos y síntomas secundarios a la secreción excesiva de catecolaminas por lo que su diagnóstico y tratamiento oportunos son fundamentales para evitar complicaciones potencialmente fatales. Caso clínico. Paciente femenina de 54 años, con dolor abdominal intermitente y con aumento progresivo, localizado en el cuadrante superior derecho. Por estudios imagenológicos se diagnosticó una gran masa suprarrenal derecha, con pruebas de laboratorio que encontraron niveles de metanefrinas y catecolaminas en orina normales. Discusión. Debido al tamaño del tumor y al íntimo contacto con las estructuras adyacentes, se realizó la resección por vía abierta, sin complicaciones y con una buena evolución postoperatoria. El informe anatomopatológico confirmó el diagnóstico de feocromocitoma suprarrenal derecho. Conclusión. Aunque poco frecuente, el feocromocitoma es una patología que se debe sospechar ante la presencia de masas suprarrenales y alteraciones relacionadas con la secreción elevada de catecolaminas. Se debe practicar el tratamiento quirúrgico de forma oportuna. Abstract Introduction. Pheochromocytoma is a rare catecholamine-producing endocrine neoplasm that generally originates in the adrenal medulla, and rarely in extra-adrenal chromaffin tissue, giving it the name of paraganglioma. There is a wide variety of signs and symptoms secondary to excessive secretion of catecholamines, so its timely diagnosis and treatment are essential to avoid potentially fatal complications. Clinical case. A 54-year-old female patient with intermittent abdominal pain and progressive increase, located in the right upper quadrant. By imaging studies, a large right adrenal mass was diagnosed, with laboratory tests that found normal levels of metanephrines and catecholamines in urine. Discussion. Due to the size of the tumor and the intimate contact with the adjacent structures, the resection was performed by open approach, without complications and with a good postoperative evolution. The pathology report confirmed the diagnosis of right adrenal pheochromocytoma. Conclusion. Although rare, pheochromocytoma is a pathology that should be suspected in the presence of adrenal masses and changes related to elevated catecholamine secretion. Surgical treatment should be performed in a timely manner.

Feocromocitoma é uma neoplasia rara de células cromafins, localizado nas adrenais que apresenta importância por ter a capacidade de incitar crises hipertensivas potencialmente fatais. Os sinais clínicos estão relacionados com a liberação de catecolaminas. A ressecção cirúrgica é o tratamento definitivo, mas o tratamento clínico também mostra-se profícuo. Objetivou-se descrever um caso de feocromocitoma em uma cadela de nove anos, a qual apresentava hematomas cutâneos e perioculares, comportamento apático, anorexia há quatro dias e polidipsia. A paciente foi recebida no Hospital Veterinário da UNIJUÍ, e após consulta clínica e internação, a tutora optou pela eutanásia e necrópsia motivada pela baixa adesão da cadela ao tratamento. O animal foi encaminhado para o laboratório de Patologia Veterinária da mesma instituição que evidenciou a adrenal direita com proliferação de células vacuolizadas focalmente extensa, relativo a feocromocitoma. Diante disso, o médico veterinário deve conhecer e considerar este tipo de neoplasia.

Lactate is a highly dynamic metabolite that is produced, under anaerobic conditions, due to hypoxia or ischemia. Under aerobic conditions, it is synthesized by a mechanism driven by the stimulation of the β2 adrenergic receptor, which increases the activity of the sodium-potassium pump, and by a state of accelerated aerobic glycolysis. This metabolite is capable of being exchanged between different producing and consuming cells, ensuring the raw material for energy production.The sympathetic nervous system responds to stress stimuli through the release of catecholamines, which act as hormones and neurotransmitters in various tissues of the body, allowing an increase in metabolism that raises glucose and available oxygen levels.There is a physiological dependence between catecholamine levels and lactate production, predisposing the body to respond effectively to a stressful situation. However, an exacerbated adrenergic response may cause exaggerated effects on sensitive tissues that increase the probability of failure. Based on the knowledge of these mechanisms, therapeutic strategies focused on regulating the sympathetic activity are proposed. El lactato es un metabolito altamente dinámico que, en condiciones anaerobias, es producido por hipoxia o isquemia; y en condiciones aerobias, es sintetizado por un mecanismo impulsado por la estimulación adrenérgica, a través del receptor β2, que potencia la acción de la bomba sodio-potasio, y por un estado de glicólisis aerobia acelerada. Este metabolito es capaz de intercambiarse entre diferentes células productoras y consumidoras, con lo que asegura la materia prima para obtener energía.El sistema nervioso simpático responde a los estímulos de estrés con la liberación de catecolaminas, que actúan como hormonas y como neurotransmisores en varios tejidos del cuerpo y permiten un aumento del metabolismo que eleva los valores de glucosa y el oxígeno disponible.Existe una relación fisiológica de dependencia entre las catecolaminas y la producción de lactato que predispone al organismo para responder de forma efectiva ante una situación de estrés. Sin embargo, en tejidos sensibles, la respuesta adrenérgica exacerbada puede ocasionar efectos exagerados que pueden incrementar la probabilidad de fallo. En base al conocimiento de estos mecanismos, se plantean estrategias terapéuticas enfocadas en regular la actividad simpática.

Orientador: Gilberto De Nucci Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Objetivos: a 6-nitrodopamina (6-ND) foi previamente identificada como uma substância endógena com propriedades antagônicas da dopamina, este estudo visa identificar seu papel na agregação plaquetária. Principais métodos: A cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa foi usada para quantificar os níveis de 6-nitrodopamina, cAMP e cGMP de amostras de plaquetas lavadas. A agregometria óptica foi usada para identificar o papel de 6-ND, Dopamina, antagonistas dopaminérgicos seletivos e agonistas dopaminérgicos seletivos na agregação estimulada por ADP e colágeno para identificar qualquer papel inibitório ou potencializador de 6-ND. As agregações foram realizadas em PRP humano e plaquetas lavadas. Resultados: As plaquetas liberam 6-ND após estimulação pela trombina. A pré-incubação de 6-ND em plaquetas antes da estimulação com trombina não afeta os níveis de cAMP ou cGMP. 6-ND não afeta a agregação de PRP induzida por ADP, colágeno ou epinefrina ou agregação de plaquetas lavadas induzida por trombina. 10 µM de dopamina é suficiente para potencializar a agregação induzida por ADP e colágeno em concentrações abaixo do limiar. 6-ND reduz a potenciação da dopamina e serotonina da agregação induzida por ADP e Colágeno. A análise de antagonistas dopaminérgicos conhecidos revelou que Haloperidol, PG01037 e SB277011A reduzem a potenciação da dopamina, mas não a potenciação do ADP basal e do colágeno. A cetanserina bloqueia a agregação potencializada pela serotonina, mas não pela dopamina. Sumanirol um agonista D2 seletivo, potencializou agregação que foi bloqueada por 6-ND e PG01037. Significado: Os dados sugerem que o 6-ND pode funcionar como um antagonista do receptor D2/3 e da serotonina. Dado que tanto a dopamina quanto o 6-ND são liberados pelo endotélio vascular, o 6-ND pode desempenhar um papel protetor contra trombose envolvendo disfunção vascular ou como antipsicótico Abstract: Aims: 6-nitrodopamine (6-ND) has been previously identified as an endogenous substance with dopamine antagonistic properties, this study aims to identify its role in platelet aggregation. Main Methods: Liquid Chromatography couple to mass spectrometry was used to quantify 6-nitrodopamine, cAMP and cGMP levels from washed platelet samples. Optical aggregometry was used to identify the role of 6-ND, Dopamine, known receptor subtype selective dopaminergic antagonists and receptor subtype selective dopaminergic agonists have in ADP and Collagen stimulated aggregation to identify any inhibitory or potentiator role of 6-ND. Aggregations were carried out in human PRP and washed platelets. Key findings: Platelets release 6-ND upon stimulation by thrombin. Preincubation of 6-ND in platelets before stimulation with thrombin, does not affect cAMP or cGMP levels. 6-ND does not affect ADP, Collagen or Epinephrine Induced PRP aggregation or Thrombin-induced washed platelet aggregation. 10 µM Dopamine is sufficient to potentiate ADP and Collagen induced aggregation at subthreshold concentrations. 6-ND reduces dopamine and serotonin potentiation of ADP and Collagen induced aggregation. Analysis of known dopaminergic antagonists revealed that Haloperidol, PG01037 and SB277011A reduce the potentiation by dopamine but not basal ADP and collagen potentiation. Ketanserin blocks serotonin-potentiated but not dopamine-potentiated aggregation. Sumanirole a selective D2 agonist, potentiated aggregation which was blocked by 6-ND and PG01037. Significance: The data suggests that 6-ND may function as a D2/3 and serotonin receptor antagonist. Given that both dopamine and 6-ND are released by the vascular endothelium, 6-ND may play a protective role against thrombosis involving vascular dysfunction or as an anti-psychotic Doutorado Farmacologia Doutor em Farmacologia CAPES 001

Orientadores: Jose Wilson Magalhães Bassani, Rosana Almada Bassani Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Eletrica e de Computação Resumo: Embora haja demonstração de que a estimulação simpática tenha efeito facilitatório sobre a indução de atividade espontânea em miocárdio há controvérsia sobre a participação dos tipos de adrenoceptores na mediação deste efeito. No presente trabalho, descrevemos um método desenvolvido para determinação, em átrio esquerdo isolado (AE) de rato, da relação concentração-efeito para agentes que exercem efeito arritmogênico por aumento da mobilização celular de 'Ca POT. 2+¿. O método baseou-se na interposição de pausas estimulatórias, durante as quais registraram-se contrações espontâneas (CE), precedidas ou não por trens estimulatórios de alta freqüência (5 Hz). O protocolo estimulatório foi repetido na presença de diferentes concentrações de agonistas. Para cada concentração de agonista, a resposta arrítmica foi considerada como a soma dos números de CE/min, no total de preparações. Foi analisada também a resposta inotrópica, como sendo o incremento de força ou encurtamento de pico, desenvolvidos em AE e miócitos ventriculares (MV), respectivamente. A relação foi ajustada por uma função sigmóide para cálculo de Min (i.e., valor da variável na ausência do agonista), Rmax (resposta máxima) e pD2 (-log da concentração do agonista que produziu uma resposta igual a 50% de Rmax). Este método foi aplicado no estudo dos tipos de adrenoceptores envolvidos na resposta arrítmica a catecolaminas em AE e MV. A Rmax inotrópica à ativação de adrenoceptores 'alfa IND. 1¿ + 'beta IND. 1¿ foi comparável àquela por ativação de apenas receptores 'beta IND. 1¿, em ambos AE e MV. Já a ativação de adrenoceptores 'alfa IND. 1¿ produziu uma Rmax inotrópica de apenas metade daquela observada pela estimulação 'alfa IND. 1¿ + 'beta IND. 1¿. Da mesma forma, a resposta arrítmica foi semelhante para estimulação de adrenoceptores a1+ß1 e de apenas receptores 'beta IND. 1¿. Entretanto, nenhuma resposta foi obtida pela estimulação de receptores adrenérgico do tipo 'alfa IND. 1¿. Estes resultados indicam que a estimulação de adrenoceptores 'alfa IND. 1¿, apesar de evocar uma resposta inotrópica positiva em ambos AE e MV, não é arritmogênica. A ativação do tipo 'beta¿, por outro lado, parece ser a principal via para estimulação inotrópica simpática e na indução de arritmias. Além disso, concluímos que parece existir antagonismo funcional entre os subtipos de adrenoceptores 'beta¿, manifestado por ações pró- e anti-arrítmicas dos subtipos 'beta IND. 1¿ e 'beta IND. 2¿, respectivamente, em miocárdio (tanto atrial, quanto ventricular) de rato Abstract: Although it has been shown that sympathetic stimulation facilitates the appearance of myocardial spontaneous activity, it is still not clear which types of adrenoceptors mediate this effect. In this study, we describe a method developed for determination, in isolated rat atria (AE), of the concentration-effect relationship for arrhythmogenic agents that act via promotion of cell 'Ca POT. 2+¿ overload. The method was based on the interposition of stimulatory rest periods, during which spontaneous contractions (CE) were recorded, preceded or not by high frequency (5 Hz) stimulus trains. The stimulation protocol was applied at each agonist concentration, and the arrhythmic response was taken as the sum of the number of CE/min in all preparations. The positive inotropic response was considered as the agonist-dependent increment of developed force or peak shortening in AE and isolated ventricular myocytes (MV), respectively. Concentration-effect curves were determined by fitting a sigmoid function, from which the following parameters were estimated: Min (i.e., value of the variable in the absence of the agonist), Rmax (maximal response) e 'pD IND. 2¿ (-log of the molar agonist concentration that evokes a response equal to 50% of Rmax). This method was applied to investigate the adrenoceptor types involved in the mediation of catecholamine-induced arrhythmogenesis in AE and MV. Inotropic Rmax to activation of 'alfa IND. 1¿ + 'beta IND. 1¿ adrenoceptors was comparable to that of activation of solely 'beta IND. 1¿ adrenoceptors in both AE and MV. However, Rmax to selective 'alfa IND. 1¿ adrenoceptor activation was only half of that produced by 'alfa IND. 1¿ + 'beta IND. 1¿ adrenoceptor stimulation. The arrhythmic responses to 'alfa IND. 1¿ + 'beta IND. 1¿ and 'beta IND.1¿ receptor stimulation were similar, but selective a1 adrenoceptor activation was unable to evoke any spontaneous activity. The results indicate that a1 adrenoceptors, although able to mediate stimulation in both AE and MV, are not involved in arrhythmogenesis. 'beta¿-adrenoceptor activation, thus, seems the main type involved in both inotropic and arrhythmic responses to catecholamines. In addition, our results point out a functional antagonism between 'beta¿-adrenoceptor subtypes: i.e., pro- and anti-arrhythmic effects mediated by 'beta IND. 1¿ and 'beta IND. 2¿-adrenoceptors, respectively in both atrial and ventricular rat myocardium Mestrado Engenharia Biomédica Mestre em Engenharia Elétrica

Orientador: Rosana Almada Bassani Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: Tem sido descrita supersensibilidade ao efeito cronotrópico do isoproterenol (ISO) em átrios direitos de ratos submetidos a choque nas patas, mas há pouca informação com relação à resposta inotrópica, principalmente ventricular. O objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos inotrópico e pró-arrítmico de catecolaminas em miócitos ventriculares esquerdos de ratos nesta condição de estresse, em comparação a animais controles. Ratos Wistar machos adultos foram submetidos a sessões diárias de choque nas patas (30 min de duração) por 3 dias. Foram medidos o encurtamento celular de pico e a freqüência de contrações espontâneas das células. Obteve-se curvas concentração-efeito para noradrenalina (NA), ISO, 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) e CaCl2, com a determinação dos parâmetros Rmax (resposta máxima) e pD2 (-log da concentração do agonista que produz uma resposta= 0,5 Rmax). A população de receptores adrenérgicos (RA) _ foi analisada pelo método de Schild. Observamos, em células de animais do grupo choque, redução da Rmax inotrópica à NA e ao ISO. Estas diferenças permaneceram durante bloqueio de RA_1, mas foram abolidas pelo bloqueio de RA_1 (aumento da Rmax ao ISO apenas no grupo choque) ou _2 (redução da Rmax no apenas no grupo controle). O valor pA2 do metoprolol e a resposta inotrópica a IBMX e CaCl2 foram equivalentes entre os grupos. As células de ratos do grupo choque se mostraram mais reativas à ação pró-arrítmica da NA e do ISO, mas não aos demais agonistas. Todos os procedimentos que aboliram a redução de Rmax inotrópica a catecolaminas em miócitos de animais estressados também atenuaram as diferenças na resposta arrítmica a estes agonistas, o que pode indicar que a resposta inotrópica anormal no grupo choque seja conseqüência da maior atividade espontânea induzida pelas catecolaminas. Em conclusão, os resultados indicam que o estresse por choque nas patas causa aumento da reatividade de miócitos ventriculares de rato ao efeito pró-arrítmico de catecolaminas e reduz a eficácia aparente destes agonistas em estimular o inotropismo Abstract: Supersensitivity to isoproterenol (ISO) chronotropic effect has been described in right atria from footshock-stressed rats, but information on inotropic responsiveness, particularly of the ventricles, is scarce. The goal of this study was to analyze the inotropic and pro-arrhythmic effect of catecholamines on left ventricular myocytes from footshockstressed rats, in comparison with cells from control animals. Adult male Wistar rats were submitted to 30-min long daily footshock sessions for 3 days. Peak cell shortening and the rate of spontaneous contractions during rest were measured in myocytes at 23 oC. Concentration-effect curves were obtained for noradrenaline (NA), ISO, 3-isobutyl-1- methylxanthine (IBMX) e CaCl2, for estimation of the following parameters Rmax (maximum response) and pD2 (-log of the agonist molar concentration that evokes halfmaximum response). The _ adrenoceptor (AR) population was analyzed by the Schild¿s method. In the footshock group, Rmax values to NA and ISO were decreased. This difference was unaffected by _1AR blockade, but was abolished by blockade of _1AR (which increased Rmax to ISO in the footshock group only) or _2-AR (which decreased Rmax to ISO solely in the control group). Metoprolol pA2 value and the inotropic responsiveness to IBMX and CaCl2 were similar in both groups. Cells from footshockstressed rats were more responsive to NA and ISO pro-arrhythmic action. All procedures that abolished the difference in inotropic response between footshock and control groups also diminished the differences in arrhythmic responses. These results indicate that the inotropic hyporesponsiveness to catecholamines in the footshock group may be the result of increased spontaneous activity induced by these agonists. We conclude that footshock stress enhances catecholamine pro-arrhythmic effect in rat ventricular myocytes, while simultaneously decreases the inotropic apparent efficacy of these agonists Mestrado Fisiologia Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Orientadores: Tatiana de Sousa da Cunha, Fernanda Klein Marcondes Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba Resumo: O estresse crônico é um fator de risco para o desenvolvimento de hipertensão, aterosclerose e diabetes, e já demonstramos que o protocolo experimental de estresse crônico moderado e imprevisível (ECMI) é capaz de induzir resistência à insulina, dislipidemia, diminuição na produção de óxido nítrico, aumento da atividade do sistema renina-angiotensina e disfunção endotelial em ratos. Por outro lado, é vasta a literatura demonstrando que a prática regular de exercício físico é uma ferramenta não farmacológica eficaz para o tratamento das disfunções induzidas pelo estresse, incluindo os prejuízos cardiovasculares e metabólicos. Dentre os modelos de treinamento mais utilizados em pesquisas experimentais, estão a natação e a esteira rolante. Uma das vantagens do uso da esteira rolante refere-se à facilidade no ajuste da intensidade do exercício. Além disto, o exercício em esteira pode promover menor ativação de biomarcadores do estresse, quando comparado à natação. Apesar destas vantagens, sabe-se que nesta condição os animais são submetidos ao treinamento de forma "forçada" e ainda não está claro qual o impacto deste estímulo sobre o sistema cardiovascular e sobre o metabolismo, principalmente em animais estressados cronicamente. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o papel do treinamento físico de intensidade moderada, em esteira rolante, sobre os prejuízos hormonais, metabólicos e cardiovasculares desencadeados pelo ECMI. Foram utilizados 40 ratos machos Sprague-Dawley, divididos em 4 grupos experimentais: Controle, Estresse, Exercício e Exercício + Estresse. Os animais do grupo Exercício foram submetidos a 8 semanas de treinamento físico em esteira ergométrica adaptada (intensidade moderada, 50-70% do teste de esforço), 5x / semana, 1 hora por dia. Na 4ª, 5ª e 6ª semanas, os animais foram também submetidos ao protocolo de ECMI, ao longo de 7 dias, repetindo-se os procedimentos por 3 semanas consecutivas. Durante a 7ª e 8ª semanas, os animais foram submetidos apenas ao treinamento físico; portanto duas semanas após a aplicação do último estímulo estressor os animais foram mortos por decapitação para coleta de sangue e do ventrículo esquerdo, e as amostras foram armazenadas para posteriores dosagens. Os resultados foram analisados pela Análise de Variância bifatorial, seguidos do Teste de Tukey. A aptidão física dos animais submetidos ao ECMI foi menor do que a dos animais controle, e o treinamento físico não foi capaz de atenuar este prejuízo. O exercício físico preveniu o desenvolvimento de alterações metabólicas induzidas pelo ECMI, reduzindo a hiperinsulinemia, o índice de resistência à insulina e a dislipidemia, Além disto, também foi capaz de reduzir a concentração cardíaca de serotonina e a atividade circulante da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), aumentadas em resposta ao ECMI. Entretanto, o treinamento físico não foi capaz de reduzir a concentração circulante de noradrenalina, dopamina, serotonina, e o estresse oxidativo, que mantiveram-se elevados nos grupos submetidos ao ECMI. Assim, os resultados do presente estudo sugerem que o exercício físico melhora os prejuízos metabólicos desencadeados pelo ECMI, bem como a modulação sobre o sistema serotoninérgico cardíaco. Entretanto, pela primeira vez os resultados do presente estudo mostram que alguns dos efeitos maléficos induzidos pelo ECMI não são atenuados em resposta ao treinamento, e podem inclusive ser potencializados por este Abstract: Chronic stress is a risk factor for the development of hypertension, atherosclerosis and diabetes. The protocol of chronic mild and unpredictable stress (CMS) is an animal model of chronic stress. Previously, it has been shown that CMS induced insulin resistance, dyslipidemia, oxidative stress, and increase in renin angiotensin system and endothelial dysfunction in rats. On the other hand, the literature is in? vast demonstrating that regular physical exercise is an effective non-pharmacological tool for the treatment of disorders induced by stress, including cardiovascular and metabolic damage. Among the training models most used in experimental research, there are swimming and treadmill. One of the advantages of using treadmill refers to the ease of adjusting the intensity of the exercise. In addition, the treadmill exercise can promote lower activation of stress biomarkers when compared to swimming. Despite these advantages, it is known that in this condition the animals are undergoing to "forced" training and it is not yet clear the impact of this stimulus on the cardiovascular system and metabolism, especially in chronically stressed animals. Thus, the aim of this study was to evaluate the role of physical training of moderate intensity on a treadmill, on the hormonal, metabolic and cardiovascular damage triggered by CMS. Forty male Sprague-Dawley rats were randomized in 4 experimental groups: Control, Stress, Exercise, Exercise + Stress, submitted to CMS protocol or to 8-week treadmill training (50-70% of the maximal exercise test). In the 4th, 5th and 6th wk, the animals were submitted to CMS protocol over seven days, repeating the procedures for 3 consecutive weeks. During the 7 th and 8 th wk, the animals were subjected only to physical training; Two weeks after application of the last stressor stimulus, the animals were killed by decapitation and blood and left ventricle were collected. The samples were stored for future analyzes. The results were analyzed by two-way analysis of variance followed by Tukey test. Physical performance of the animals submitted to the CMS was lower than that of the control animals, and physical training has not been able to alleviate this loss. The exercise prevented the development of metabolic changes induced by CMS, reducing the hyperinsulinemia, insulin resistance index and dyslipidemia. In addition, it was also capable of reducing the cardiac concentration of serotonin and systemic activity of the Angiotensin Converting Enzyme (ACE) increased in response to CMS. However, physical training was not able to reduce the circulating concentration of noradrenaline, dopamine, serotonin, and oxidative stress, which remained high in the groups submitted to the CMS. Thus, the results of this study suggest that exercise improves metabolic losses triggered by CMS and modulation on cardiac serotonergic system. However, for the first time the results of this study show that some of the harmful effects induced by CMS are not attenuated in response to training, which may even be enhanced by this Doutorado Fisiologia Oral Doutora em Odontologia CNPQ 140926/2012-7 Funcamp FAEPEX

Orientador: Gilberto de Nucci Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Trabalhos de fisiologia comparada são fundamentais para o entendimento das relações evolutivas entre grupos, como os processos fisiológicos e funcionais e as diferentes adaptações de diversas espécies, ou seja, ganhos e perdas evolutivas. Estudos anteriores realizados por nosso grupo envolvendo espécies evolutivamente antigas como Chelonoidis carbonaria (jabuti-piranga) e Pantherophis guttatus (cobra-do-milharal) demonstraram que a contração induzida por estímulo elétrico de campo (EFS) das aortas isoladas desses animais é mediada por catecolaminas liberadas pelo endotélio, sem a influência de nervos adrenérgicos; tal mecanismo difere do mecanismo clássico de liberação de catecolaminas no sistema vascular de mamíferos, onde a inibição dos nervos adrenérgicos leva a diminuição ou abolição da resposta contrátil. Este trabalho por sua vez, teve como objetivo i) investigar o mecanismo envolvido na contração induzida por EFS de aortas isoladas de espécies evolutivamente mais recentes, cobras peçonhentas Crotalus durissus terrificus (cascavel) e Bothrops jararaca (jararaca), ii) comparar tais resultados com os obtidos anteriormente em jabuti-piranga e cobra-do-milharal, e iii) investigar o papel do endotélio diante desse estímulo. Adicionalmente, uma vez que nosso grupo também vem realizando ensaios envolvendo alguns mamíferos, este trabalho buscou por evidências acerca da produção de catecolaminas em endotélio humano em tecido de paraganglioma humano. Os anéis isolados de aorta de cascavéis e jararacas foram contraídos por meio de EFS utilizando diferentes frequências de estímulo (4, 8 e 16 Hz) na presença e ausência de agentes simpatolíticos (fentolamina e guanetidina) e o bloqueador de canais de sódio voltagem dependente tetrodotoxina (TTX), assim como em anéis aórticos com endotélio intacto ou removido. Foram também realizadas análises de imuno-histoquímica na aorta dessas espécies e no endotélio humano a fim de investigar a expressão da tirosina hidroxilase (TH), uma enzima essencial na síntese de catecolaminas, e da proteína S100, um marcador neural. A contração induzida por EFS dos anéis de aorta isolados de cascavel ou jararaca foi dependente da frequência e da presença de endotélio, uma vez que em anéis ausentes de endotélio a contração se demonstrou reduzida. Na presença de guanetidina e fentolamina essa contração induzida por EFS foi reduzida ou abolida, porém, na presença de TTX, não houve diferença significativa nas contrações em todas as frequências. Análises de imuno-histoquímica revelaram a expressão de TH exclusivamente no endotélio dessas aortas, porém não foi observada a expressão de proteína S100. De forma semelhante, endotélio no tecido de paraganglioma humano revelou TH enquanto as células neoplásicas apresentavam a expressão de ambos TH e S100. Nossos resultados sugerem que, a contração estimulada em anéis de aorta de cascavel e jararaca, apresenta a liberação de catecolamina é mediada pelo endotélio sem envolvimento de nervos simpáticos. Demonstramos também a expressão de TH no endotélio humano, sugerindo uma função de síntese de catecolaminas nesse tecido Abstract: Comparative physiology studies are fundamental for understanding evolutionary relationships between species, such as physiological processes and functions of different species, adaptations, evolutionary gains and losses. Previously, our group have showed that, in isolated ring from aorta of evolutionarily the ancient species Chelonoidis carbonaria (jabuti-piranga) and Pantherophis guttatus (corn snake), the aortae contraction induced by electrical field stimulation (EFS) is mediated by catecholamines released by the endothelium without the influence of adrenergic nerves, unlike the classical mechanism seen in the vascular system of mammals, in which, when adrenergic nerves are inhibited, there is a reduction or a abolishment of the vessel contractile response. This study aimed to i) explore the mechanism involved in EFS evoked contraction of aortae isolated from the venomous snakes Crotalus durissus terrificus (rattlesnake) and Bothrops jararaca (jararaca); ii) compare these results with those obtained in more ancient reptile species as jabuti-piranga and corn snake, and iii) investigate the role of endothelium in EFS-induced aortae contraction. Additionally, as our group has been also studying the endothelium-derivated catecholamine release in some mammals, we evaluated of endothelial catecholamine production in human endothelium of a paraganglioma biopsy. Aortac rings isolated by rattlesnakes and jararacas were contracted by the EFS in a frequency-dependent manner (4, 8 and 16 Hz), in the presence and absence of sympatholytic agents (phentolamine and guanethidine) and the voltage-gated sodium channel blocker tetrodotoxin (TTX), as well as in aortae with intact or removed endothelium. Immunohistochemistry analysis were performed in the aorta of these species and in the human endothelium in order to investigate the expression of tyrosine hydroxylase (TH), an enzyme essential in the detection of catecholamines, and protein S100, a neural marker. The EFS-evoked contractions of rattlesnake and jararaca aortae were frequency-but also endothelium-dependent once the rings contractions were reduced in the absence of endothelium. When incubated with guanethidine and phentolamine, the contractions were reduced or abolished, however, in the presence of TTX, there was no significant difference in aortae contraction. Immunohistochemistry analyses has revealed that the expression of TH was exclusive to the endothelium of the snake's aorta and the S100 protein expression was not observed. Likewise, the endothelium of human paraganglioma tissue only expressed TH, while neoplastic cells expressed both TH and S100 in neoplastic cells. Our results suggest that, the contraction stimulated by EFS in aortic rings from rattlesnake and jararaca, is mediated by release of catecholamine from the without involvement of sympathetic nerves. We also demonstrate the expression of TH in the human endothelium, suggesting a catecholamine synthesis function in this tissue Doutorado Farmacologia Doutor em Farmacologia FAPESP 2015/15583-7, 2016/09539-8

Introduction: According to the International Diabetes Federation, the number of people with diabetes mellitus may reach 700 million in 2045. Catecholamines are involved in the regulation of several kidney functions. This study investigates the effects of hyperglycemia on catecholamines' metabolism in kidney tissue from control, diabetic, and insulin-treated diabetic rats, both in vivo and in vitro. Methods: Male Wistar-Hannover rats were randomized into: control, diabetic, and insulin-treated diabetic groups. Diabetes was induced by a single injection of streptozotocin, and diabetic treated group also received insulin. After 60 days, blood and kidney tissue from all groups were collected for catecholamines' quantification and mesangial cells culture. Results: diabetic rats had lower body weight, hyperglycemia, and increase water intake and diuresis. Additionally, diabetes promoted a sharp decrease in creatinine clearance compared to control group. Regarding the whole kidney extracts, both diabetic groups (treated and non-treated) had significant reduction in norepinephrine concentration. In mesangial cell culture, catecholamines' concentration were lower in the culture medium than in the intracellular compartment for all groups. Norepinephrine, epinephrine, and dopamine medium levels were increased in the diabetic group. Conclusion: The major finding of the present study was that 8 weeks of diabetes induction altered the kidney catecholaminergic system in a very specific manner, once the production of catecholamines in the excised kidney tissue from diabetic rats was differentially modulated as compared with the production and secretion by cultured mesangial cells. Resumo Introdução: Segundo a Federação Internacional de Diabetes, o número de pessoas com diabetes mellitus pode chegar a 700 milhões em 2045. As catecolaminas estão envolvidas na regulação de várias funções renais. Este estudo investiga os efeitos da hiperglicemia no metabolismo das catecolaminas no tecido renal de ratos controle, diabéticos e diabéticos tratados com insulina, tanto in vivo como in vitro. Métodos: Os ratos Wistar-Hannover machos foram randomizados em: grupos controle, diabéticos e diabéticos tratados com insulina. O diabetes foi induzido por uma única injeção de estreptozotocina, e o grupo diabético tratado também recebeu insulina. Após 60 dias, sangue e tecido renal dos grupos foram coletados para quantificação de catecolaminas e cultura de células mesangiais. Resultados: ratos diabéticos apresentaram peso corporal mais baixo, hiperglicemia, e aumento da ingestão de água e diurese. Ademais, o diabetes promoveu uma redução acentuada na depuração de creatinina comparado com o grupo controle. Quanto aos extratos de rim total, ambos os grupos diabéticos (tratados/não tratados) tiveram redução significativa na concentração de noradrenalina. Na cultura de células mesangiais, a concentração de catecolaminas foi menor no meio de cultura do que no compartimento intracelular para todos os grupos. Níveis médios de noradrenalina, adrenalina e dopamina estavam aumentados no grupo diabético. Conclusão: O principal achado deste estudo foi que 8 semanas de indução de diabetes alteraram o sistema catecolaminérgico renal de maneira muito específica, já que a produção de catecolaminas no tecido renal excisado de ratos diabéticos foi modulada diferencialmente comparada com produção e secreção por células mesangiais cultivadas.

Orientadores: Tatiana de Sousa da Cunha, Fernanda Klein Marcondes Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba Resumo: O estresse crônico é um fator de risco para o desenvolvimento de hipertensão, aterosclerose e diabetes. O protocolo de estresse crônico moderado e imprevisível (ECMI) é um modelo animal de estresse crônico. Em estudo prévio, foi observado que o ECMI induziu resistência à insulina, dislipidemia e disfunção endotelial, em ratos. Considerando que o aumento na atividade do sistema renina-angiotensina (SRA) tem sido associado à disfunção endotelial e à resistência à insulina, o objetivo deste estudo foi investigar a participação do SRA sobre os efeitos cardiovasculares e metabólicos induzidos pelo ECMI, em ratos. Foram utilizados 62 ratos machos Sprague-Dawley, com dois meses de idade. A duração do período experimental foi de 7 semanas. No Experimento 1, os animais foram divididos em 2 grupos: controle e estresse. O ECMI foi aplicado nas semanas 3, 4 e 5 e os animais foram eutanasiados 1 e 15 dias após a aplicação do protocolo de ECMI. O ECMI aumentou a atividade sistêmica da renina e da enzima conversora de angiotensina (ECA), da ECA na aorta torácica e as concentrações plasmáticas de angiotensina II e angiotensina (1-7). Com base nestes resultados, que mostraram aumento da atividade do SRA induzido pelo ECMI, o Experimento 2 foi delineado com o objetivo de avaliar a participação da angiotensina II e do seu receptor AT1 nos efeitos desencadeados pelo ECMI sobre a captação de glicose e sobre o sistema cardiovascular. Outros animais foram divididos em 4 grupos experimentais: controle, estresse, controle losartan (antagonista do receptor AT1 - 50 mg/Kg/dia, v.o.) e estresse losartan. O ECMI induziu aumento da área sob a curva, no teste de tolerância à glicose (TTG), diminuição da resposta vasodilatadora à acetilcolina na aorta torácica in vitro e aumento da pressão arterial in vivo, em comparação com o grupo controle, sem haver diferença entre os grupos controle, controle losartan e estresse losartan. Estes resultados mostram que os efeitos do ECMI levaram ao processo de disfunção endotelial em ratos, os quais foram associados positivamente à hiperatividade do SRA, bem como foram cancelados pelo tratamento com losartan. Assim, este estudo esclarece parte dos mecanismos fisiológicos envolvidos nas alterações metabólicas e cardiovasculares decorrentes do estresse crônico, demonstrando que estas alterações são mediadas pelo receptor AT1, provavelmente pela ligação da angiotensina II ao mesmo Abstract: Chronic stress is a risk factor for the development of hypertension, atherosclerosis and diabetes. The protocol of chronic mild and unpredictable stress (CMUS) is an animal model of chronic stress. Previously, it has been shown that CMUS induced insulin resistance, dyslipidemia and endothelial dysfunction in rats. Considering that endothelial dysfunction and insulin resistance have been associated with high activity of renin-angiotensin system (RAS), the aim of this study was to investigate the involvement of RAS components on cardiovascular effects induced by CMUS in rats. Sixty two male Sprague-Dawley rats, (2 months old) were used. The experiment period was 7 weeks. In experiment 1, animals were divided into 2 groups: control and stress. The CMUS was applied on weeks 3, 4 and 5 and animals were euthanized 1 and 15 days after the CMUS. The CMUS increased systemic renin and angiotensin converting enzyme (ACE) activity, ACE activity in the thoracic aorta and plasma angiotensin II and angiotensin (1-7) concentrations. Based on these results, showing increased activity of the RAS induced by ECMI, the second experiment was designed to evaluate the involvement of angiotensin II and its AT1 receptor in the effects triggered by CMUS on glucose uptake and on cardiovascular system. Other animals were divided into 4 experimental groups: control, stress, losartan control (AT1 receptor antagonist, losartan - 50 mg /kg/day, orally) and losartan stress. The CMUS induced an increase in area under the curve in the glucose tolerance test (GTT), decreased the in vitro vasodilator response to acetylcholine in the thoracic aorta and increased blood pressure, compared to control group, without difference among control, losartan control and losartan stress group. These results show that the effects of CMUS led to endothelial dysfunction in rats, which was positively associated with hyperactivity of the RAS and was canceled by the treatment with losartan. Thus, this study explains part of the physiological mechanisms involved in cardiovascular and metabolic changes resulting from chronic stress, demonstrating that these changes are mediated by the AT1 receptor, probably by angiotensin II binding to it Mestrado Fisiologia Oral Mestre em Odontologia

Orientador: Rosana Almada Bassani Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Importantes ajustes cardiovasculares dependentes de estimulação adrenérgica do coração ocorrem no período perinatal. O objetivo deste trabalho foi estudar a resposta cronotrópica a catecolaminas em ratos imaturos, com foco em mecanismos intrínsecos e extrínsecos à via de transdução ?-adrenérgica. Foi determinada a resposta cronotrópica a tiramina (TIR), isoproterenol (ISO), noradrenalina (NA), forskolin (FSK) e 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) em átrios direitos de ratos de 0-23 dias de idade e adultos. No mesmo tecido, foram quantificados os níveis de mRNA de diversas proteínas pela técnica de reação em cadeia de polimerase em tempo real (qRT-PCR). Os principais resultados foram: a) a resposta cronotrópica máxima (Rmax) a TIR e NA exógena mostrou-se deprimida em átrios de ratos de 0-2 dias, enquanto a sensibilidade aos agonistas reduziu-se com o amadurecimento; b) o bloqueio do transportador neuronal de catecolaminas por desipramina foi menos efetivo em causar desvio à esquerda na curva concentração-efeito nos átrios de animais imaturos, e aboliu as diferenças de sensibilidade (mas não de Rmax) à NA; c) a inibição do transportador extraneuronal de monoaminas não modificou o pD2 do ISO em átrios de animais imaturos, os níveis de mRNA para este transportador foram ~30% daqueles em adultos; d) apesar da redução da Rmax à NA em neonatos, não houve diferença na Rmax a ISO, FSK e IBMX entre as diferentes idades; e) o bloqueio de adrenoceptores ?2 com ICI118,551 reduziu Rmax e pD2 do ISO apenas nos átrios de ratos imaturos, indicando contribuição deste subtipo de receptores apenas nos primeiros dias após o nascimento; f) a expressão de adrenoceptores ?2, Gi, Gs e adenilato ciclase (isoforma 1) foi maior em átrios de animais imaturos, enquanto aquela de adrenoceptores ?1 foi semelhante em todos os grupos etários. Conclui-se que os componentes pós-receptor desta via de sinalização já estão presentes no neonato, embora tenha sido detectada aparente imaturidade no acoplamento de adrenoceptores ?1. Entretanto, foram identificados mecanismos compensatórios, tais como a participação de adrenoceptores ?2 e menor remoção neuronal e extraneuronal de catecolaminas. Palavras-chave: átrio direito, receptores adrenérgicos beta, catecolaminas, desenvolvimento pós-natal Abstract: Important cardiovascular adjustments that depend on the adrenergic regulation of the cardiac function occur during the perinatal period. The goal of this work was to study the chronotropic responsiveness to catecholamines in immature rats, focusing on mechanisms intrinsic and extrinsic to the ?-adrenergic signaling pathway. The chronotropic response to tyramine (TYR), isoproterenol (ISO), norepinephrine (NE), forskolin (FSK), and 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) was determined in right atria isolated from 0-23 day-old and adults rats. In the same tissue, mRNA levels of relevant proteins were quantified by real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). The main results were: a) the maximum chronotropic response (Rmax) to TYR and to exogenous NE were lower in rigth atria from 0-2day-old rats, while the sensitivity to the agonists decreased during development; b) inhibition of neuronal norepinephrine transporter by desipramine was less effective at shifting the concentration-effect curve to the left in immature animals, and abolished the differences in sensitivity (but not in Rmax) to NE. c) inhibition of the extraneuronal monoamine transporter did not changed the ISO pD2 in atria from immature animals, in which the mRNA levels for this transporter were ~ 30% of those in adults; d) despite the lower Rmax to NE in neonates, the Rmax to ISO, FSK and IBMX was comparable among ages; e) ?2-adrenoceptor blockade with ICI118,551 reduced Rmax and ISO pD2 only in atria from immature rats, indicating contribution of this receptor subtype only in the first days after birth; f) ?2-adrenoceptor, Gi, Gs and adenylate cyclase (isoform 1) transcript levels were greater in the atria of immature animals, while that of ?1-adrenoceptor was similar in all age groups. In conclusion, post-receptor components of this signaling pathway seem to already be mature in newborns, although an apparent immaturity in ?1-adrenoceptor coupling was detected. However, compensatory mechanisms were identified, such as the participation of ?2-adrenoceptor and weaker neuronal and extraneuronal catecholamine removal. Keywords: right atria, ?-adrenoceptor, catecholamines, postnatal development Mestrado Farmacologia Mestra em Farmacologia

Takotsubo's syndrome is seen as a reversible acute heart failure that results from catecholaminergic myocardial stunning, with chest pain and dyspnoea as its main symptoms. The study aimed to search the literature for evidence about the hormonal influence on the onset of takotsubo syndrome. An integrative literature review was carried out by searching the Virtual Health Library (VHL), using the descriptors Cardiomyopathy of takotsubo, Catecholamines, Diagnosis, including complete articles, available in Portuguese, English or Spanish, published between 2010 and 2020. After careful analysis of the results obtained, 10 studies were selected to compose the research. The results showed a strong relationship between hormonal release and the onset of the syndrome. Catecholamines released from hypostimulation of the hipothalamus-pituitary-adrenal system have important effects on the speed of contractility and the force of contraction of the heart muscle, resulting in disruption of cardiac function and the appearance of the syndrome. It is also concluded that the increased release of these hormones is mainly stimulated by stressful situations, such as emotional trauma and surgical stress. The need for further studies in the area, such as clinical trials, to provide more evidence of this hormonal activity in the onset of takotsubo syndrome, as well as the performance of national studies, considering that the vast majority of studies are international. El síndrome de Takotsubo se considera una insuficiencia cardíaca aguda reversible que resulta del aturdimiento miocárdico catecolaminérgico, con dolor torácico y disnea como síntomas principales. El estudio tuvo como objetivo buscar en la literatura evidencia sobre la influencia hormonal en la aparición del síndrome de takotsubo. Se realizó una revisión integradora de la literatura mediante la búsqueda en la Biblioteca Virtual en Salud (BVS), utilizando los descriptores Cardiomiopatía de takotsubo, Catecolaminas, diagnóstico, incluyendo artículos completos, disponibles en portugués, inglés o español, publicados entre 2010 y 2020. Después del análisis atentos a los resultados obtenidos, se seleccionaron 10 estudios para componer la investigación. Los resultados mostraron una fuerte relación entre la liberación hormonal y la aparición del síndrome. Las catecolaminas liberadas por la hipoestimulación del sistema ipotálamo-pituitario-adrenal tienen efectos importantes sobre la velocidad de la contractilidad y la fuerza de contracción del músculo cardíaco, lo que a como resultado la alteración de la función cardíaca y la aparición del síndrome. También se concluye que la mayor liberación de estas hormonas es estimulada principalmente por situaciones estresantes, como traumas emocionales y estrés quirúrgico. La necesidad de realizar más estudios en el área, como ensayos clínicos, para aportar más evidencias de esta actividad hormonal en la aparición del síndrome de takotsubo, así como la realización de estudios nacionales, considerando que la gran mayoría de estudios son internacionales. A síndrome de Takotsubo é tida como uma insuficiência cardíaca aguda reversível que é resultante do atordoamento miocárdico catecolaminérgico, tendo como principal sintomatologia a dor no peito e dispneia. O estudo objetivou buscar na literatura evidências sobre a influência hormonal no desencadeamento da síndrome de Takotsubo. Foi realizada uma revisão integrativa da literatura com busca na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), usando os descritores Cardiomiopatia de Takotsubo, Catecolaminas, diagnóstico; sendo inclusos artigos completos, disponíveis em português, inglês ou espanhol, publicados entre 2010 e 2020. Após análise criteriosa dos resultados obtidos, foram selecionados 10 estudos para compor a pesquisa. Os resultados mostraram uma forte relação entre a liberação hormonal e o desencadeamento da síndrome. As catecolaminas liberadas a partir de uma hiperestimulação do sistema hipotálamo-hipófise-adrenal exercem efeitos importantes na velocidade da contratilidade e força de contração do músculo cardíaco, resultando em perturbação da função cardíaca e aparecimento da síndrome. Conclui-se ainda que a liberação aumentada desses hormônios é estimulada principalmente por situações de estresse, como trauma emocional e estresse cirúrgico. Destaca-se a necessidade de mais estudos na área, como ensaios clínicos, que forneçam mais evidências dessa atuação hormonal no aparecimento da síndrome de Takotsubo, bem como a realização de estudos nacionais, tendo em vista que a grande maioria dos estudos são internacionais.

El Síndrome de Takotsubo también llamada miocardiopatía por estrés , síndrome de corazón roto o apical ballooning es un síndrome caracterizado por una disfunción sistólica regional transitoria, apical y una base hipercontráctil del ventrículo izquierdo. Fue descrita por primera vez en Japón en 1990 por Sato y col. su nombre se deriva de tako (pulpo) tsubo ( olla ) la cual era una trampa que utilizaban los pescadores para capturar pulpos en Japón, lo cual es una imagen similar a la apariencia sistólica del ventrículo izquierdo en la forma mas típica y común de esta patología. Las características clínicas son similares a las presentadas en el infarto agudo de miocardio , sin embargo en el estudio angiográfico no se encuentra evidencia de obstrucción arterial coronaria o ruptura de placa. En esta ocasión se presenta el caso de una paciente femenina, posmenopáusica, con un cuadro agudo de dolor torácico tipo anginoso posterior a evento emocional estresante, con evidencia de elevación de enzimas cardiacas, EKG sin cambios de isquemia aguda, en el cual se documenta en la angiografía coronaria arterias coronarias normales y ventriculografia con datos característicos de Síndrome de Takotsubo.

La rosácea es una entidad cuya fisiopatología no es bien conocida, por lo que su tratamiento es inespecífico. Sin embargo, recientes estudios han demostrado que existe una disregulación neurovascular en esta entidad, por ello, existe una necesidad de comprender mucho mejor las vías moleculares que controlan la vasodilatación permanente de los pequeños vasos cutáneos (alrededor de 200 μm) y la inflamación. A modo de resumen, el sistema simpático es el modulador primario de la vasculatura cutánea, con multitud de adrenorreceptores identificados que incluyen los α1, α2, β1y β2. La disregulación del sistema nervioso simpático en la rosácea ha tenido una considerable atención, como la modulación de los receptores alfa adrenérgicos o los bloqueantes beta adrenérgicos que son de utilidad en algunos pacientes. En la actualidad, terapias recientemente aprobadas para el tratamiento de la rosácea se han centrado en reducir el eritema a través de la vasoconstricción de los vasos cutáneos sanguíneos siendo la diana los receptores alfa adrenérgicos con oximetazolina (receptor adrenérgico alfa 1 agonista, ADRA1) y con brimonidina (receptor adrenérgico alfa 2 agonista, ADRA2), aunque su uso crónico puede inducir alteraciones cardiovasculares típicas alfa adrenérgicas. Por eso, una alternativa a los agonistas ADRA podría ser cubierta por los antagonistas ADRB, ya que presentan un mejor perfil en seguridad y recomendados, aunque fuera de ficha de indicación, para el tratamiento de la rosácea eritematotelangiectásica. Si bien existen algunos casos descritos del papel de los antagonistas ADRB disminuyendo el rubor asociado la rosácea, actualmente no hay una caracterización farmacológica formal del papel de los antagonistas ADRB en la vasoconstricción. El objetivo principal de esta tesis es determinar si el bloqueo de los receptores β-adrenérgicos se opondría a la vasodilatación en los vasos de la piel. Así mismo, se pretende valorar la potencia de antagonistas β-adrenérgicos (propranolol y timolol) en la respuesta vasoconstrictora a la norepinefrina y adrenalina. También se propone analizar la proporción que existe entre los receptores adrenérgicos α y β en los vasos de la piel, lo que facilitaría comprender las respuestas farmacológicas que se pudieran obtener. Para ello, se han realizado estudios de perfusión con microcortes de tejido cutáneo humano y en anillos arteriales en miógrafo así como el análisis de la proporción de la expresión de los receptores alfa y beta adrenérgicos en vasos cutáneos humanos mediante estudios de inmunofluorescencia confocal, PCR cuantitativa a tiempo real y Western blot. Los resultados finales obtenidos revelan que: - Las microarterias

Los programas de entrenamiento deportivo pretenden mejorar el rendimiento mediante la exposición a cargas de trabajo de intensidad creciente. Sin embargo, ocasionalmente se produce una desadaptación, el denominado Síndrome de Sobreentrenamiento (SSE), que perjudica gravemente el rendimiento y la salud del deportista. Para el diagnóstico del SSE se ha reecurrido a diversos marcadores entre los que cabe destacar los hormonales. La monitorización de las hormonas implicadas en la regulación de las respuestas de estrés permite evaluar el grado de adaptación al entrenamiento. Se concluye que el cociente testosterona/cortisol es, actualmente, el marcador con más posibilidades de ser utilizado como instrumento disgnóstico. Sin embargo, se requiere más investigación para clarificar los criterios y las condiciones de su aplicación a diversas especialidades deportivas. Además, se considera el uso complementario de indicadores psicológicos y la necesidad de estudiar las interrelaciones entre ambos tipos de marcadores para comprender más cabalmente la naturaleza e implicaciones globales del síndrome Training programmes aim to improve sports performance through workloads of increasing intensity. However, sometimes an imbalance appears, the so called Overtraining Syndrome (OTS), which produces enhanced fatigability, health problems and seriously impairs performance. The ability to differentiate between the desadaptative state of OTS and the appropiate adaptation to training, which also frequently involves fatigue states, is a main problem. For this the assessment of the degree of adaptation to training. Testosterone/cortisol ratio is currently the marker with more possibilities to be used as a diagnostic instrument. However, more research is necessary in order to clarify the criteria and conditions to apply it. In addition, psychological indicators could complement the detection and prevention of this syndrome. The analyses of the interrelationships between physiological and psychological markers is claimed to better understand the nature and global implications of this syndrome

Introduction Laparoscopic adrenalectomy is the treatment of choice of pheochromocytoma. During the first surgical phase (pneumoperitoneum insufflation, tumor and veins handling), there is a risk of hypertensive crisis due to catecholamine release. After tumor excision, patients can suffer relative vasodilation and the residual effect of antihypertensive drugs, which results in arterial hypotension. For that reason, antihypertensive drugs used in the first phase should have a rapid onset of action, short half-life and no residual effect. Methods We report a series of three cases of patients with pheochromocytoma who were treated with laparoscopic adrenalectomy. They all received clevidipine infusion from the beginning of the surgery, before they had presented hypertension, to treat and try to minimize hypertensive peaks. Results In all patients, hypertensive peaks were controlled in a few minutes. After tumor resection, clevidipine infusion was stopped in all cases, and any patient required infusion of vasopressors. Discussion Clevidipine could be a first choice antihypertensive drug in pheochromocytoma surgery. Starting the infusion of clevidipine before the hypertensive peaks could help to make them less pronounced. Resumen Introducción La adrenalectomía laparoscópica es el tratamiento de elección del feocromocitoma. Durante la primera fase quirúrgica (insuflación de neumoperitoneo, manipulación del tumor y de las venas implicadas), existe el riesgo de que se desencadenen crisis hipertensivas debido a la liberación de catecolaminas. Después de la extirpación del tumor, los pacientes pueden sufrir una vasodilatación relativa y el efecto residual de los fármacos antihipertensivos usados previamente, lo que resulta en hipotensión arterial. Por esa razón, los fármacos antihipertensivos utilizados en la primera fase quirúrgica deben tener rápido inicio de acción, vida media corta y mínimo efecto residual. Métodos Se describe una serie de casos de tres pacientes con feocromocitoma que fueron tratados con adrenalectomía laparoscópica. Todos recibieron infusión de clevidipino desde el comienzo de la cirugía, antes de presentar hipertensión arterial, para así intentar minimizar y tratar rápidamente los posibles picos hipertensivos. Resultados En todos los pacientes los picos hipertensivos se controlaron en pocos minutos. Después de la resección del tumor, la infusión de clevidipino se detuvo en todos los casos y ningún paciente requirió perfusión de vasopresores. Discusión El clevidipino podría ser un fármaco antihipertensivo de primera elección en la cirugía de feocromocitoma. Iniciarlo antes de que ocurran los picos hipertensivos podría ayudar a que sean más leves.

Orientadores: Patricia Aline Boer, José Antônio Rocha Gontijo Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A manipulação da dieta em modelos animais durante a gestação, no caso, a dieta hipoproteica, tem sido eficiente em mimetizar as alterações relacionadas ao baixo peso ao nascer, proporcionando o estudo dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento de doenças crônicas na vida adulta. Nosso grupo de pesquisa identificou em ratos machos submetidos a restrição proteica gestacional, na vida adulta, aumento da ansiedade, elevação plasmática basal de corticosterona (CORT) e catecolaminas, além de diminuição de receptores de glicocorticoides hipocampais, alterações indicativas de disfunção da resposta ao estresse, principalmente relacionados ao sistema simpato-adrenomedular (SAS) e eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Não apenas insultos durante a gestação, bem como o cuidado materno durante o período de amamentação pode modular o eixo HPA da prole, influenciando na sua atividade na vida adulta. Desta forma, com objetivo de elucidar mecanismos que possam desencadear essas alterações, avaliamos o comportamento materno durante as primeiras semanas pós-natais, bem como parâmetros morfológicos e funcionais das glândulas adrenal e hipófise em machos submetidos a restrição proteica gestacional. Ratas wistar prenhas foram submetidas a dieta normoproteica (grupo NP; 17% de caseína) ou hipoproteica (grupo LP; 6% de caseína) durante toda a gestação. No dia do nascimento até ao desmame, os parâmetros de comportamento materno foram avaliados, e na 16ª semana de vida o plasma, a glândula adrenal e hipófise foram coletados para análises hormonais por LC-MS/MS, western blot e imunohistoquímica. Animais LP mostraram baixo peso ao nascer, diferença que não ocorreu no desmame, mostrando efeito do catch-up growth. Não observamos diferenças no comportamento materno, sugerindo que a diminuição de GR hipocampal da prole LP não teria influência do cuidado materno. A concentração plasmática de 11-dehidrocorticosterona (11-DHC) em animais LP com 21DPN e 16 semanas de vida diminuiu, enquanto houve aumento da concentração plasmática de CORT e 11-DHC em animais LP com 8 semanas de vida. Os receptores de glicocorticoides (GR) e mineralocorticoides (MR), que são fundamentais para a ação dos glicocorticoides, aumentaram na hipófise e adrenal em LP de 16 semanas, indicando possível feedback negativo. Contudo, o aumento de 98,8% do receptor de CRH e 63,3% de ACTH na hipófise da prole LP indicam falha desse feedback a nível hipofisário. A análise morfométrica da adrenal mostrou aumento medular e de 39,67% de NeuN, indicando aumento da celularidade medular em LP. Além disso houve aumento de 168,77% em PCNA, sugerindo proliferação celular sob demanda da hiperatividade da adrenal. Houve aumento também do receptor 5HT1A (48,69%) na adrenal, que está associado à secreção inibitória de catecolaminas; e aumento da imunomarcação de receptores 5HT1A e 5HT2A diferentemente nos lobos hipofisários, sugerindo modulação do eixo HPA a nível hipofisário através da inervação serotoninérgica dos neurônios CRF hipotalâmicos. A restrição proteica gestacional resulta em adultos da prole, alterações morfológicas e funcionais nas glândulas supra-renais, além de modulação hormonal associada a maior resposta ao estresse e hiperatividade adrenérgica, possivelmente participando na gênese e manutenção da hipertensão arterial neste modelo Abstract: Diet manipulations during gestation of animal models, in this case, the hypoprotein diet, mimic the alterations related to low birth weight, providing studies of the mechanisms involved in chronic disease development in later life. Our research group identified in adult male rats submitted to gestational protein restriction, increased anxiety-like behavior, basal plasmatic corticosterone (CORT) and catecholamines elevation, and decrease of hippocampal glucocorticoid receptors, indicating dysfunction of the stress response, which is related to the sympathetic-adrenomedullary system (SAS) and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) alterations. Not only insults during gestation, but maternal care behavior during breastfeeding can modulate the HPA axis of the offspring, influencing its activity in adulthood. Thus, to elucidate mechanisms that can trigger these possible alterations, we evaluated maternal care behavior and morphological and functional parameters of the adrenal and pituitary glands in gestational protein-restricted male rats. Mated wistar rats were submitted to normal-protein diet (NP group; 17% protein) or low-protein diet (LP group; 6% protein) throughout pregnancy. On the day of birth until weaning, the maternal care behavior parameters were evaluated, and at the 16th week of age, plasma, adrenal and pituitary gland were collected for hormonal analyzes by LC-MS/MS, western blot and immunohistochemistry. LP offspring animals showed low birth weight, which was recovered at weaning, indicating the effect of catch-up growth. No difference in maternal care behavior was found between the groups, suggesting that the decrease of hippocampal GR in LP offspring may not be influenced by maternal care. The plasma levels of 11-dehydrocorticosterone (11-DHC) in 21PND and 16 wk-old LP offspring decreased, whereas the plasma levels of CORT and 11-DHC of 8 wk-old LP offspring increase. Glucocorticoid (GR) and mineralocorticoid (MR) receptors, which are essential of glucocorticoid's effective actions, were increased in the pituitary and adrenal glands in LP 16 wk-old animals, indicating possible negative feedback. Although, the 98.8% increase in CRH receptor and 63.3% ACTH in the pituitary of the LP offspring indicate failure of this feedback at pituitary level. The morphometric analysis of the LP 16 wk-old animal’s adrenal gland showed an increase of medullary area, accompanied by an increase of 39.67% in NeuN, indicating increase of medullary cellularity, and an increase of 168.77% in PCNA, suggesting cell proliferation under demand of adrenal hyperactivity. In addition, was found an increase of 5HT1A receptor (48.69%) in the LP adrenal gland, which is associated with inhibitory catecholamine secretion; and an increase of immunostaining of 5HT1A and 5HT2A receptors differently within the pituitary lobes, suggesting modulation of the HPA axis at the pituitary level through the serotonergic innervation from hypothalamic CRH neurons. Gestation protein restriction results in the adult rat offspring, morphological and functional changes in the adrenal glands, hormonal modulations associated with stress responsivity and adrenergic hyperactivity, alterations that could participate in the genesis and maintenance of hypertension in this model Mestrado Fisiopatologia Médica Mestre em Ciências CNPQ 131084/2018-6

Ruthenium complexes containing catecholamines and catechol as ligands with general formula [Ru(NH3)4(catecholamine)]Cl, where “catecholamine” is isoproterenol (in complex 1), dopamine (in complex 2), noradrenaline (in complex 3), catechol (in complex 4), or adrenaline (in complex 5), were synthesized. The complexes were characterized by vibrational and NMR spectroscopies, mass spectrometry, cyclic voltammetry, and spectroeletrochemistry. The electronic and electrochemical features were analyzed in terms of the electronic density, which is affected by ruthenium complexation and different substituent groups on the aromatic ring. Resonance Raman spectra displayed bands assigned to the Ru(II)-semiquinone stretching frequencies, which agreed with the charge transfer band. Theoretical calculations helped to evaluate the metal-non-innocent ligand orbital mixing. All the results suggested that Ru(II)-semiquinone complexes are formed, and that the unpaired electron is delocalized between the metal ion and the non-innocent ligand.

Sin resumen

Paragangliomas are rare neuroendocrine tumours, most commonly found in adults. These differ from pheochromocytomas in that their location is extra-adrenal, and they are responsible for about 1% of arterial hypertension aetiologies. We report the case of a 30-year-old female whose past medical history was unremarkable. However, her arterial hypertension led to further examination in search of secondary aetiologies, in which a retroperitoneal mass and an increase in levels of catecholamines were detected; findings that led to the final diagnosis of paraganglioma. A multidisciplinary team, whose approach was to use pharmacological alpha-adrenergic blocking agents and a surgical resection of the lesion, treated the patient. The patient is clinically well but will continue to be monitored as an outpatient, and genetic testing is being encouraged.

Cohabitation with Ehrlich ascitic tumor-injected conspecifics induces behavioral, neurochemical, endocrine and immune changes indicative of stress and immune impairment in female mice. The present work analyzed the effects of similar cohabitation in Swiss and Balb/C male mice. At least 12 pairs of male mice were divided into a control group and an experimental group. On experimental day 1 (ED1), one animal within each experimental pair was inoculated with 5×106 Ehrlich tumor cells intraperitoneally (i.p.); the other animal was kept undisturbed and was referred to as the CSP (companion of a sick partner). One male mouse of each control pair was treated i.p. with 0.9% NaCl (1mL/kg); the other animal (the CHP, companion of a healthy partner) was kept undisturbed. Cohabitation with a sick partner for 11days did not induce any behavioral, hypothalamic noradrenergic, corticosterone or adrenal weight changes in the Swiss CSP male mice compared to those of the Swiss CHP group. However, impairments in neutrophil phagocytosis and oxidative burst as well as increased levels of catecholamines were observed in Swiss and Balb/C CSP mice relative to CHP male animals of the same strains on ED11 and ED14, respectively. Moreover, after a challenge with 5×106 Ehrlich tumor cells on ED11 of cohabitation, the number and concentration of tumor cells found in the ascitic fluid were higher in the Swiss CSP male mice than in the CHP mice. These data suggest that the immune changes observed in Swiss and Balb/C male CSP mice after cohabitation with a sick cagemate might, ultimately, depend on the changes induced by catecholamines, as previously reported for CSP female mice. However, contrary to that reported in Swiss CSP female mice, changes in behavioral and hypothalamic noradrenaline activity were not found in the Swiss CSP male mice analyzed in this work. This fact suggests that male and female CSP mice might use similar immune but different CNS strategies against the threats posed by the tumor-bearing animals.

Introduction: Paragangliomas are rare tumors in pediatric age, derived from sympathetic tissue of extra-adrenal location or parasympathetic tissue. Some of these tumors secrete catecholamines, being a rare cause of hypertension. Clinical Case: A female adolescent, with 14 years old and unremarkable medical history, was referred to the Pediatric consultation due to episodes of holocranial headache associated with blurred vision with six months of evolution. Physical examination and brain magnetic resonance imaging revealed no abnormalities. Physical examination showed stage 1 hypertension, later confirmed by ambulatory blood pressure measurement. Analytical study, chest X-ray, electrocardiogram, and echocardiogram were normal. Renal echography revealed a heterogeneous mass contiguous to the left renal sinus and abdominal computed tomography showed a retroperitoneal lesion in the medial side of the left perirenal space. Due to retroperitoneal paraganglioma suspicion, the patient was referred to Porto’s Portuguese Institute of Oncology, where surgical excision of the lesion was performed. Anatomopathological examination confirmed diagnosis of sympathetic paraganglioma. Conclusion: Although rare in pediatric age, paragangliomas represent the most common endocrine tumor. Biochemical and imaging evaluation are key for diagnosis, after which a genetic study is recommended due to its relevance for patient management and follow-up. Treatment consists in surgical excision, and complete remission is achieved in approximately 90% of cases. Introdução: Os paragangliomas constituem tumores raros em idade pediátrica, que derivam do tecido simpático de localização extra supra-renal ou do tecido parassimpático. Alguns destes tumores segregam catecolaminas e são uma causa rara de hipertensão arterial. Caso Clínico: Uma adolescente do sexo feminino, de 14 anos de idade e sem antecedentes pessoais de relevo, foi referenciada à consulta de Pediatria por episódios de cefaleia holocraniana associados a visão turva com seis meses de evolução. O exame físico e a ressonância magnética cerebral encontravam-se normais. Na consulta foi detetada hipertensão arterial estadio 1, confirmada através de monitorização ambulatória da pressão arterial. O estudo analítico, radiografia de tórax, eletrocardiograma e ecocardiograma não mostraram alterações. A ecografia renal revelou uma massa heterogénea em contiguidade com o seio renal esquerdo e a tomografia computorizada abdominal evidenciou uma lesão retroperitoneal na vertente medial do espaço perirrenal esquerdo. Perante suspeita de paraganglioma retroperitoneal, a doente foi encaminhada para o Instituto Português de Oncologia do Porto, onde realizou exérese cirúrgica da lesão, tendo o exame anatomopatológico confirmado o diagnóstico. Discussão: Embora raros em idade pediátrica, os paragangliomas representam o tumor endócrino mais comum. Perante suspeita clínica de paraganglioma, o diagnóstico bioquímico e imagiológico é fundamental. Após o diagnóstico, é recomendada a realização de estudo genético para uma melhor abordagem e seguimento do doente. O tratamento consiste na exérese cirúrgica, sendo alcançada remissão completa em cerca de 90% dos casos.

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RESUMEN Los tumores secretores de catecolaminas, feocromocitoma y paraganglioma son entidades poco frecuentes y potencialmente letales si no son diagnosticadas y tratadas a tiempo. El laboratorio cumple un rol fundamental en el diagnóstico y seguimiento de estos tumores a través de la evidencia bioquímica de un exceso de catecolaminas. Sin embargo, muchas veces suele ser dificultoso arribar a un diagnóstico temprano, debido a la baja incidencia de estos tumores y a la dificultad de hallar laboratorios con equipamiento especializado. El marcador bioquímico y las técnicas utilizadas para su medición han ido cambiando con el correr de los años. Tradicionalmente, la medición de catecolaminas en orina era la prueba bioquímica utilizada. Posteriores hallazgos de metabolitos aumentados en la orina de paciente llevaron al uso de ensayos colorimétricos para la detección de ácido vainillin mandélico y metanefrinas como marcadores diagnósticos adicionales de tumor. Las pruebas actuales para el diagnóstico bioquímico muestran una excelente precisión diagnóstica. La medición de metanefrinas libres de plasma utilizando cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica o de espectrometría de masas en tándem proporciona la máxima precisión para el diagnóstico de estos tumores. ABSTRACT Catecholamine-secreting neuroendocrine tumors called Pheochromocytoma and Paraganglioma are rare entities, but potentially lethal if diagnosis and treatment are not established early enough. Clinical Laboratory plays an important role in the diagnosis and follow-up of these tumors, through the biochemical evidence of a hyperproduction of catecholamines and its metabolites.

A cafeína (CAF) é uma substância estimulante do sistema nervoso central (SNC) que teve seu uso difundido em todo mundo desde que um monge etíope notou após utilizar sementes do café uma redução na fadiga e aumento do estado de alerta quando passava uma noite em oração. No esporte, algumas tentativas podem explicar porque a CAF pode ser utilizada em exercícios de alta intensidade e curta duração, já que os estudos provam que não seria somente a lipólise um efeito positivo dessa xantina. Para a seguinte revisão, uma busca bibliográfica nas bases de dados Lilacs, PubMed, Lilacs, SciELO e DialNet foi realizada com artigos clínicos (n = 19) que envolviam a intervenção de CAF em exercícios anaeróbicos entre os anos de 1985-2015 no meio de esclarecer possíveis efeitos ergogênicos. A maior parte dos estudos mostrou resultados positivos da CAF associada a exercícios anaeróbicos (64,51%) onde destes, doses de 5 mg/kg e 6 mg/kg de CAF representaram 56,87% e 41,25% da amostra, respectivamente. ABSTRACT Caffeine may be used for anaerobic exercise? The caffeine (CAF) is a stimulant of the central nervous system (CNS) had their widespread use throughout the world since an Ethiopian monk noted after use of coffee seeds a reduction in fatigue and an increase in alertness when spent one night in prayer. In sports, some attempts may explain why CAF can be used in high intensity and short exercises, as studies show that would not only the lipolysis a positive effect of xanthine. For the next review, a literature search in the databases Lilacs, PubMed, Lilacs, SciELO and DialNet was performed with clinical articles (n = 19) involving the CAF intervention in anaerobic exercises between the years 1985-2015 in the middle of clarify possible ergogenic effects. Most studies showed positive results CAF associated with anaerobic exercise (64.51%) where these doses of 5 mg/kg and 6 mg/kg of CAF representing 56.87% and 41.25% of the sample, respectively.

Los feocromocitomas son tumores que proceden de las células cromafines del sistema nervioso simpático y actúan sintetizando y liberando catecolaminas. Suelen presentarse entre la cuarta y quinta década de la vida y tienen presentaciones clínicas muy diversas. Ocurren solamente en 0.1-0.2% de la población hipertensa, constituyen una causa tratable y curable de hipertensión arterial, así como de otras manifestaciones derivadas de la liberación incontrolada de catecolaminas. La isquemia arterial periférica secundaria a la liberación masiva de aminas por un feocromocitoma es muy infrecuente. Aquí se presenta un caso clínico de feocromocitoma manifestado como síndrome del dedo azul en un paciente con pulsos distales conservados y el antecedente de mal control tensional a pesar de tratamiento con dos fármacos. Pheochromocytomas are tumors that arise from chromaffin cells of the sympathetic nervous system and act by synthesizing and releasing catecholamines. They usually occur between the fourth and fifth decade of life and have a very wide clinical presentation. They occur only in 0.1-0.2% of the hypertensive population and represent a treatable and curable cause of arterial hypertension, as well as other symptoms derived from the uncontrolled secretion of catecholamines. Peripheral arterial ischemia secondary to massive amines release by a pheochromocytoma is a very uncommon condition. Here we report a case of pheochromocytoma manifested as blue finger syndrome in a patient with palpable distal pulses and history of poor blood pressure control despite treatment with two drugs.

La tesis consistió en el desarrollo, optimización y validación de dos métodos para la determinación de, por un lado, algunos inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) (imatinib, lapatinib, erlotinib, sorafenib y sunitinib) en plasma y, por otro, las catecolaminas en orina, basándose en la cromatografía líquida micelar (MLC). Ambos métodos usaron una columna apolar C18 como fase estacionaria, y disoluciones del tensioactivo dodecil sulfato sódico por encima de su concentración micelar crítica, tamponadas con fosfato y circulando isocráticamente, como fase móvil. La detección fue por absorción UV-Visible para TKIs, mientras que electroquímica para catecolaminas. Las TKIs se determinan para personalizar y monitorizar el tratamiento anticancerígeno, mientras que las catecolaminas se determinan para el diagnóstico de ciertas patologías relacionadas con su aumento. Los métodos se validaron según la guía de validación para análisis de fármacos en muestras biológicas de la Agencia Europea del Medicamento, y se probaron en muestras biológicas reales. The thesis consisted of the development, optimization and validation of two methods for determination of, on one hand, some tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (imatinib, lapatinib, erlotinib, sorafenib and sunitinib) in plasma and, on the other hand, catecholamines in urine, based on micellar liquid chromatography (MLC). Both methods used a C18 apolar column as the stationary phase, and solutions of sodium dodecyl sulphate surfactant above its critical micelle concentration, phosfate buffered and isocratically circulating as the mobile phase. TKIs detection was by UV-Visible absorption, while catecholamines´ was electrochemical. Cathecolamines are determined for the diagnosis of certain pathologies related to their increase, meanwhile TKIs are measured to personalize and monitorize anticancer treatment. The methods were validated according to the validation guide for drug analysis in biological samples from the European Medicine Agency, and they were tested on real biological samples.

RESUMEN Se presenta caso clínico de paciente varón de 35 años, conocido hipertenso hace 1 año, sin tratamiento. Dos horas antes del ingreso, después de un esfuerzo moderado, presenta dolor precordial opresivo que se irradia a brazo izquierdo, seguido de debilidad progresiva de hemicuerpo izquierdo hasta la paresia, por lo que acude a Urgencias. A la admisión se encuentra hemodinámicamente inestable por PA 210/100 mmHg, pulso 110/min, eupneico. Se inicia labetalol EV 20 mg con buena respuesta (PA 130/70mmHg) hasta su control de 80/40mmHg a los 20 min. Con facies pálida, sudoración fría, paresia de hemicuerpo izquierdo con fuerza III/V, sensibilidad abolida en pierna izquierda y Babinski izquierdo. En la analítica inicial presenta marcadores bioquímicos normales, incluyendo el urianálisis y la gasometría arterial. La tomografía simple de cráneo no revela alteraciones evidentes. Después del cese de los síntomas neurológicos la presión arterial asciende a 280/180 mmHg, por lo que se inicia labetalol en infusión contínua a 2 mg/min, con buena respuesta. Ecografía Doppler de vasos renales normal. Se constata niveles aumentados de metanefrinas en orina y sangre y ácido vanililmandélico urinario de 24 hs. A la tomografía contrastada de abdomen se constata tumoración adrenal. Paciente se traslada a Hospital en la ciudad de Posadas, Argentina para intervención quirúrgica con previa preparación con α-bloqueantes. ABSTRACT We present a clinical case of a 35-year-old male patient, known hypertensive for one year, without treatment. Two hours before admission, after a moderate effort, he presented oppressive precordial pain radiating to the left arm, followed by progressive weakness of the left side of the body until paresis, so he goes to Emergency. He is hemodynamically unstable at admission with AP 210/100 mmHg, pulse 110/min, eupneic. Labetalol EV 20 mg was started with good response (AP 130/70mmHg) until its control of 80/40mmHg at 20 min. With pale facies, cold sweating, paresis of left hemibody with force III/V, sensibility abolished in left leg and left Babinski. In the initial analysis, it presents normal biochemical markers, including urinalysis and arterial blood gas analysis. The simple tomography of the skull does not reveal obvious alterations. After the cessation of neurological symptoms, the blood pressure rises to 280/180 mmHg, which is why labetalol is started in continuous infusion at 2 mg / min, with a good response. Normal Doppler ultrasound of renal vessels. Increased levels of metanephrines in urine and blood and urinary vanillylmandelic acid of 24 hours are observed. The contrast tomography of the abdomen shows an adrenal tumor. Patient moves to a hospital in the city of Posadas, Argentina for surgical intervention with prior preparation using α-blockers.

A tetrodotoxin (TTX)-resistant mechanism is responsible for the electrical field stimulation (EFS)-induced contractions and relaxations of Crotalus durissus terrificus corpora cavernosa. Here it was investigated whether this mechanism also occurs in corpora cavernosa and aortae of the non-venomous snake Pantherophis guttatus corpora cavernosa and aortae. Corpora cavernosa and aortic rings isolated from Pantherophis guttatus snake were mounted in organ bath system for isometric tension recording. EFS-induced contractions in both tissues were performed in the presence and absence of guanethidine (30 μM), phentolamine (10 μM) and tetrodotoxin (1 μM). In another set of experiments, the endothelium was removed from aortic rings and EFS-induced contractions were performed in the denuded rings. Electrical field stimulation-induced contractions were frequency-dependent in Pantherophis guttatus corpora cavernosa and aortic rings. The contractions were significantly reduced in the presence of guanethidine (30 μM) or phentolamine (10 μM). Pre-treatment with tetrodotoxin had no effect on the EFS-induced contractions of either corpora cavernosa or aortic rings. Surprisingly, the EFS-induced contractions of aortic rings denuded of endothelium were almost abolished. These results indicate that the TTX-resistant mechanism is present in EFS-induced contractions of Pantherophis guttatus corpora cavernosa and aortae. The experiments performed in the aorta indicate that the endothelium is the main source for the release of catecholamines induced by EFS.

El feocromocitoma quístico gigante es tumor adrenal raro en el que predomina el curso asintomático; por lo que muchos de los casos no son diagnosticados hasta el momento de la cirugía. La simple movilización del tumor se asocia con el paso a la sangre de grandes cantidades de catecolaminas y a una elevada morbimortalidad.; por esta razón la cirugía per se y su manejo perioperatorio constituyen un enorme desafío. En este artículo se presenta el caso de un feocromocitoma gigante maligno (35 cm) que ocupaba todo el hemiabdomen derecho. Aun con el diagnóstico preoperatorio de feocromocitoma, el bloqueo farmacológico preoperatorio y las medidas intraoperatorias, el paciente falleció poco antes de que finalizara la cirugía.

Background: Prenatal stress may increase risk of developing cardiovascular disorders in adulthood. The cardiotoxic effects of catecholamines are mediated via prolonged adrenergic receptor stimulation and increased oxidative stress upon their degradation by monoamine oxidase A (MAO-A). Objectives: We investigated long-term effects of prenatal stress on β (1, 2, 3) adrenergic receptors and MAO-A gene expression in the hearts of adult rat offspring. Methods: Pregnant rats were exposed to unpredictable mild stress during the third week of gestation. RNA was isolated from left ventricular apex and base of adult offspring. Quantitative PCR was used to measure gene expression in collected ventricular tissue samples. The level of significance was set to p < 0.05. Results: β3 adrenergic receptor mRNA was undetectable in rat left ventricle. β1 adrenergic receptor was the predominantly expressed subtype at the apical and basal left ventricular myocardium in the control females. Male offspring from unstressed mothers displayed higher apical cardiac β1 than β2 adrenergic receptor mRNA levels. However, β1 and β2 adrenergic receptor mRNAs were similarly expressed at the ventricular basal myocardium in males. Unlike males, prenatally stressed females exhibited decreased β1 adrenergic receptor mRNA expression at the apical myocardium. Prenatal stress did not affect cardiac MAO-A gene expression. Conclusions: Collectively, our results show that prenatal stress may have exerted region- and sex-specific β1 and β2 adrenergic receptor expression patterns within the left ventricle. Resumo Fundamento: Estresse pré-natal pode aumentar os riscos de desenvolver doenças cardiovasculares na idade adulta. Os efeitos cardiotóxicos de catecolaminas são mediados pela estimulação prolongada dos receptores adrenérgicos e pelo aumento do estresse oxidativo após sua degradação pela monoamina oxidase A (MAO-A). Objetivos: Investigamos os efeitos a longo prazo de estresse pré-natal nos receptores β (1, 2, 3) adrenérgicos e na expressão do gene MAO-A nos corações da prole adulta de ratos. Método: Ratas prenhes foram expostas a estresse crônico moderado imprevisível durante a terceira semana de gestação. O RNA foi isolado do ápice e da base do ventrículo esquerdo da prole adulta. Utilizou-se PCR quantitativa em tempo real para medir a expressão gênica nas amostras de tecido ventricular coletadas. O nível de significância foi estabelecido em p < 0,05. Resultados: Foi indetectável o mRNA do receptor adrenérgico β3 no ventrículo esquerdo dos ratos. O receptor adrenérgico β1 foi o subtipo mais expresso no miocárdio ventricular esquerdo apical e basal nas fêmeas controle. A prole masculina das mães não estressadas apresentou níveis cardíacos apicais de mRNA do receptor adrenérgico β1 mais altos do que os de β2. Porém, mRNAs dos receptores adrenérgicos β1 e β2 foram expressos de forma semelhante no miocárdio basal ventricular na prole masculina em geral. Ao contrário da prole masculina, a prole feminina exposta ao estresse pré-natal exibiu uma expressão diminuída do mRNA do receptor adrenérgico β1 no miocárdio apical. O estresse pré-natal não afetou a expressão gênica de MAO-A cardíaca. Conclusões: Coletivamente, nossos resultados mostram que estresse pré-natal pode ter exercido padrões de expressão região- e sexo-específica dos receptores adrenérgicos β1 e β2 no ventrículo esquerdo.

Programa de Pós-Graduação em Saúde e Nutrição. Escola de Nutrição, Universidade Federal de Ouro Preto. Introdução: Estudos têm relacionado o consumo de soja com efeitos benéficos ao organismo. Entretanto, por ser rica em fitoestrogênios, tem sido questionada a segurança do seu consumo e de seus derivados em fases críticas da vida. Objetivo: Avaliar os efeitos do consumo de dieta a base de soja ou proteína isolada de soja durante a lactação sobre a função da medula adrenal, atividade antioxidante e índices de aterogenicidade em ratas lactantes e suas proles ao desmame e na idade adulta. Metodologia: Ratas Wistar lactantes com 6 filhotes machos foram divididas: Controle Caseína (C): dieta à base de caseína (ptn:16,3%; lip:7%); Proteína isolada de soja (PIS): dieta à base de proteína isolada de soja (ptn:18,3%; lip:7%); Soja (S): dieta à base de soja (ptn:20,1%; lip:16,8%). Ao desmame, 3 filhotes/ninhada, receberam ração comercial até os 150 dias. Ao final da lactação (21 dias) e na idade adulta (150 dias) avaliou-se ingestão alimentar (IA), massa corporal (MC); índices de aterogenicidade 1 (CT/HDL), 2 (LDL/HDL) e 3 [(CT–HDL)/HDL], atividade hepática da superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR) e biomarcadores do estresse oxidativo: TBARS e relação redox (glutationa reduzida/glutationa oxidada [GSH/GSSG]); colesterol e triglicerídeo (TG) hepático; conteúdo absoluto e relativo de catecolaminas, secreção in vitro de catecolaminas e expressão da tirosina hidroxilase (TH) na adrenal; além do 17βestradiol sérico materno. Análises foram realizadas pelo teste One-way ANOVA e pós-teste Newman-Keuls (p

Introduction: Social defeat (SD) in rats, which results from male intraspecific confrontations, is ethologically relevant and useful to understand stress effects on physiology and behavior.Methods: A systematic review of studies about biomarkers induced by the SD protocol and published from 2002 to 2013 was carried out in the electronic databases PubMed, Web of Knowledge and ScienceDirect. The search terms were: social defeat, rat, neurotrophins, neuroinflammatory markers, and transcriptional factors.Results: Classical and recently discovered biomarkers were found to be relevant in stress-induced states. Findings were summarized in accordance to the length of exposure to stress: single, repeated, intermittent and continuous SD. This review found that the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a distinct marker of stress adaptation. Along with glucocorticoids and catecholamines, BDNF seems to be important in understanding stress physiology.Conclusion: The SD model provides a relevant tool to study stress response features, development of addictive behaviors, clinic depression and anxiety, as well as individual differences in vulnerability and resilience to stress.

El paraganglioma es un tumor neuroendocrino poco frecuente que puede desarrollarse en diversos sitios del organismo. Alrededor del 97 % son benignos y se curan mediante la extirpación quirúrgica, y el restante 3 % son malignos, y provocar metástasis a distancia. Alrededor del 75 % son esporádicos y el restante 25 % son hereditarios (y tienen una mayor probabilidad de ser múltiples y de desarrollo a una edad temprana). Pueden tener predisposición genética asociada a síndromes tumorales familiares, como la neoplasia endocrina múltiple tipo 2, el síndrome de Von Hippel-Lindau y la neurofibromatosis tipo 1, o mutaciones específicas relacionadas solamente con el desarrollo de paragangliomas. Comparado con la forma de aparición esporádica, la presentación familiar tiene tendencia a aparecer en edades más jóvenes, y a tener múltiple localización. Por la poca disponibilidad de recursos y lo costoso de las investigaciones utilizadas, son de difícil diagnóstico en nuestro medio, por lo cual no se excluye que exista un subregistro en el número de casos que se puedan presentar, razón por la que es importante siempre -ante la sospecha clínica- pensar en su probable confirmación diagnóstica y situación. Los estudios de imágenes y la medición de la producción no fisiológica de catecolaminas, pueden ayudar en el diagnóstico de esta entidad. Las principales modalidades de tratamiento son: la cirugía, la embolización y la radioterapia. Con el objetivo de actualizar y sugerir una guía de tratamiento se realizó la presente revisión.

El feocromocitoma quístico gigante es tumor adrenal raro en el que predomina el curso asintomático; por lo que muchos de los casos no son diagnosticados hasta el momento de la cirugía. La simple movilización del tumor se asocia con el paso a la sangre de grandes cantidades de catecolaminas y a una elevada morbimortalidad.; por esta razón la cirugía per se y su manejo perioperatorio constituyen un enorme desafío. En este artículo se presenta el caso de un feocromocitoma gigante maligno (35 cm) que ocupaba todo el hemiabdomen derecho. Aun con el diagnóstico preoperatorio de feocromocitoma, el bloqueo farmacológico preoperatorio y las medidas intraoperatorias, el paciente falleció poco antes de que finalizara la cirugía. The giant cystic pheochromocytoma is a rare adrenal tumor in the predominantly asymptomatic course; so many cases are not diagnosed until the time of surgery. The simple mobilization of the tumor is associated with the passage to the blood of large amounts of catecholamines and high morbidity and mortality. So the surgery itself and perioperative management are a huge challenge. This article describes the case of a malignant giant pheochromocytoma (35 cm) which occupied the entire right abdomen. Even with the preoperative diagnosis of pheochromocytoma, pharmacological blockade preoperative and intraoperative measures, the patient died shortly before the end of surgery.

Los neurotransmisores, las quinonas y las enzimas redox desempeñan un papel muy importante en muchos procesos biológicos. Todos ellos tienen en común su importante papel en diferentes reacciones redox biológicas. Los neurotransmisores participan en los procesos de transmisión de impulsos nerviosos de organismos multicelulares; las enzimas redox actúan como catalizadores de un gran número de procesos biológicos basados en reacciones de transferencia de electrones que permiten obtener la energía necesaria para el sustento de la vida, tales como la reducción de oxígeno (O2) a agua (H2O) durante la respiración, la oxidación de azúcares a CO2 u otras vías metabólicas como la glicólisis o la fosforilación oxidativa. Esta tesis se centra en la caracterización de neurotransmisores (dopamina), quinonas (4-etilcatecol, 4-metilcatecol y catecol) y enzimas redox (CueO, lacasa perteneciente al grupo de las multicobre oxidasas) desde un punto de vista fundamental utilizando la electroquímica como herramienta de trabajo. Para ello, se han empleado como principales técnicas experimentales la voltametría cíclica (CV), el desplazamiento de carga con CO, las espectroscopías infrarroja (FTIR y ATR), Ultravioleta-Visible (UV-vis) y Raman, así como la microscopía de efecto túnel (STM). En el primer capítulo el trabajo de la tesis se contextualiza dentro del campo de la bioelectrocatálisis y de las biopilas de combustible. Además, se describen también los diferentes procedimientos utilizados para la funcionalización de electrodos y la inmovilización de enzimas. De la misma forma, también se resumen las propiedades de las catecolaminas y multicobre oxidasas, así como sus estructuras típicas, reacciones, mecanismos de transferencia de electrones y métodos de síntesis. Los contenidos principales de la tesis están estructurados en dos partes diferentes. La primera parte describe la reactividad de las catecolaminas sobre electrodos de oro, platino y carbón tipo diamante, prestando especial atención a los procesos de adsorción y oxidación registrados a bajos y altos potenciales, respectivamente. La segunda parte describe las condiciones óptimas para la catálisis de la reacción de reducción de O2 por parte de la CueO y su comportamiento electroquímico y espectroscópico. El efecto de compuestos comúnmente descritos en la literatura como inhibidores también está recogido en los capítulos 6 y 8.

A vitamina A (retinol) exerce papéis fundamentais na regulação de processos celulares, tais como crescimento, divisão e apoptose. Os efeitos do retinol a nível celular são classicamente atribuídos à ativação de receptores nucleares da família dos receptores esteroides, RAR e RXR, ativados por diferentes isômeros do AR, considerado o produto mais biologicamente ativo da metabolização do retinol. Trabalhos recentes vêm identificando que o retinol também exerce funções biológicas por mecanismos independentes da transcrição gênica através da ativação desses receptores, em uma ação não-clássica ou não-genômica da vitamina A. Vários trabalhos propõem um papel antioxidante da vitamina A, embora alguns resultados demonstrem o papel pró-oxidante da mesma. Neste trabalho, nós avaliamos o papel da vitamina A no contexto das doenças neurodegenerativas. O mecanismo de ação do AR no processo de neurodiferenciação, a modulação da expressão de marcadores de neurodegeneração pelo retinol e o potencial papel da vitamina A na prevenção de danos associados à DP em modelo de ratos foram estudados. Observamos que o AR (10μM) induziu a neurodiferenciação de células SH-SY5Y através da produção de espécies reativas e estresse oxidativo. O retinol em concentrações maiores que a fisiológica (7, 10 e 20μM), atuou de maneira pró-oxidante, aumentando a produção de espécies reativas, a citotoxicidade e o conteúdo do receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE) de maneira redoxdependente, bem como o imunoconteúdo de marcadores de doenças neurodegenerativas como α-sinucleína, peptídeo β-amilóide e tau fosforilada indepedentemente de estresse oxidativo. No entanto, em modelo in vivo, o pré-tratamento com vitamina A (3000 IU/kg/dia) protegeu o dano neuronal induzido pela injeção do agente parkinsoniano 6-hidroxidopamina, e também reduziu o processo inflamatório. Estes resultados demonstram que as ações biológicas dos retinóides no sistema catecolaminérgico podem variar grandemente de acordo com o tipo celular, contexto fisiológico/patológico e modo de administração, demonstrando um amplo espectro de ações e mecanismos celulares. Vitamin A (retinol) exerts fundamental role in cellular processes regulation, such as growing, cell division and apoptosis. Retinoids effects occur through binding to nuclear retinoid receptors, RAR and RXR, activated by different isomers of retinoic acid, considered the most biologically active product of retinol. Recent studies have shown receptors independent binding effects of retinoids, which was named as a non-genomic, or non-classical action mechanisms of vitamin A. In recent years, several studies have been proposing an antioxidant effect to vitamin A, however, series of pro-oxidant results have been shown a redox-state of this molecule. In this study, we evaluated the role of vitamin A in the context of neurodegenerative diseases. The mechanism of action of retinoic acid in the neurodifferentiation process, the modulation of neurodegeneration markers by retinol and the potential role of vitamin A in the prevention of damage associated to Parkinson’s disease were evaluated. We observed that retinoic acid (10μM) induced the neurodifferentiation of SH-SY5Y cells through reactive species production and oxidative stress. Retinol in concentrations above the physiological range (7, 10 and 20μM) was able to generate reactive species, induce cytotoxicity and modulate RAGE through a oxidative stress mechanism. Also, retinol was able to modulate neurodegenerative disease’s markers such as α-synuclein, β- amyloid and phosphorylation of tau. In our in vivo model, vitamin A (3000IU/kg/dia was able to protect neurons from 6-hydroxydopamine induced degenereration, and also reduced the inflammatory process. These results demonstrate that the biological actions of retinoids in the catecholaminergic system may vary according the cell target, physiopathologic context and administration mode, demonstrating a wide spectrum of actions and cellular mechanisms.

A sanidade das aves, a inocuidade dos alimentos e a tecnologia de produção são grandes atributos do sistema de produção da cadeia avícola brasileira. No intenso processo de criação das aves, o aumento da excreção de patógenos como Salmonella, tem sido relacionado com o estresse associado à interação social, à manipulação e ao transporte das aves até a linha de abate. Situações de estresse ocasionam a liberação de hormônios como as catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) que podem interferir na microbiota pela sinalização das bactérias do trato gastrointestinal. A epinefrina e a norepinefrina produzidas pelos animais utilizam a mesma via de sinalização bacteriana denominados de Auto-indutores Tipo 3. Esses auto-indutores regulam uma gama de atividades como a simbiose, a virulência, a competência, a conjugação, a motilidade, a esporulação e formação de biofilmes. O presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito das catecolaminas epinefrina e norepinefrina como indutores na formação de biofilmes em 30 isolados de Salmonella Enteritidis provenientes de produtos avícolas e de produtos envolvidos em surtos de salmonelose em humanos e também avaliar a presença dos genes associados na formação de biofilme csgD, adrA e fimA. As cepas de Salmonella Enteritidis utilizadas foram isoladas de pintos de um dia, carne de frango, suabe de arrasto e surtos de salmonelose. Foram testadas duas concentrações de epinefrina e norepinefrina (50μM e 100μM) e duas temperaturas de incubação: 12°C (temperatura da sala de cortes) e a 25°C (temperatura ambiente). O ensaio de formação de biofilme foi feito em placas de poliestireno pela metodologia de coloração de cristal violeta. Dentre os resultados encontrados, cepas incubadas a 25°C apresentaram maior formação de biofilme quando comparadas àquelas incubadas a 12°C. A norepinefrina na concentração de 100 μM estimulou a formação de biofilme por cepas de Salmonella Enteritidis quando incubadas a temperatura de 12°C. Não houve interferência das catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) nos ensaios de formação de biofilme a temperatura de 25°C nas concentrações utilizadas e todas as cepas avaliadas no presente trabalho apresentaram os três genes (csgD, adrA e fimA) associados a formação de biofilme pesquisados. Poultry health, food safety and food production technology are major attributes from the Brazilian poultry chain. Stress associated with poultry transport or mixing has long been correlated with enhanced faecal excretion of diarrheal zoonotic pathogens in animals such as Salmonella enterica. Stress situations release hormones (such catecholamines - epinephrine and norepinephrine) that can influence the microbiota by signaling the bacteria from the gastrointestinal tract, so they are able to initiate the multiplication process and the production of virulence factors as part of the process infectious diseases. Epinephrine and norepinephrine produced by the animals use the same pathway of the bacteria, called Auto Inducer Type 3. These auto-inducers regulate a range of activities such as symbiosis, virulence, competence, conjugation, motility, sporulation and biofilm formation. The Salmonella ability to makes complexes associated to surfaces, called biofilms, contributes to its persistence and resistance in both host and non-host environments and is especially important in environments used in food processing. The present paper evaluated the influence of catecholamines epinephrine and norepinephrine on the biofilm formation about 30 samples of Salmonella Enteritidis from poultry products and products involved in salmonellosis outbreaks and to evaluate the presence of associated genes in the biofilm formation (csgD, adrA and fimA). The strains of Salmonella Enteritidis used were isolated from day-old chicks, chicken meat, drag swabs and salmonellosis outbreaks. Two epinephrine and norepinephrine concentrations were used (50μM and 100μM) and two incubation temperatures were analyzed: 12°C (required by the Brazilian sanitary service in cutting rooms of broiler processing plants) and 25°C (room temperature).The biofilm assay was done on polystyrene plates by violet crystal staining methodology. Samples incubated at 25°C produced higher biofilm formation them samples incubated at 12°C. The norepinephrine concentration of 100 μM has stimulated the biofilm formation of Salmonella Enteritidis strains when incubated at 12°C. At 25°C, there was no catecholamine (epinephrine and norepinephrine) influence in the biofilm assay in the concentrations used. All the samples evaluated in the present study were positive for the genes csgD, adrA and fimA associated with biofilm formation investigated.

Journal Article; CONTEXT Relationships between mind and body have gradually become accepted. Yogic practices cause modulation of the immune system. Transcendental meditation (TM) is a specific form of mantra meditation. We reported previously different plasma levels of catecholamines and pituitary hormones in TM practitioners comparing with a control group, and patterns of the daytime secretion of these hormones different from those normally described. AIMS The aim of the following study is to evaluate the immune system in these meditation practitioners, by determining leukocytes and lymphocytes subsets. METHODS TM group consisted of 19 subjects who regularly practice either TM or the more advanced Sidhi-TM technique. A control group consisted of 16 healthy subjects who had not previously used any relaxation technique. Total leukocytes, granulocytes, lymphocytes and monocytes were counted by an automated quantitative hematology analyzer, whereas lymphocytes subsets were determined by flow cytometry. Samples were taken from each subject at 0900 h after an overnight fast. RESULTS The results indicated that the TM group had higher values than the control group in CD3+CD4-CD8+ lymphocytes (P < 0.05), B lymphocytes (P < 0.01) and natural killer cells (P < 0.01), whereas CD3+CD4+CD8- lymphocytes showed low levels in meditation practitioners (P < 0.001). No significant differences were observed in total leukocytes, granulocytes, monocytes, total lymphocytes or CD3+ lymphocytes comparing both groups. CONCLUSIONS The technique of meditation studied seems to have a significant effect on immune cells, manifesting in the different circulating levels of lymphocyte subsets analyzed. The significant effect of TM on the neuroendocrine axis and its relationship with the immune system may partly explain our results. Yes

Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária O feocromocitoma é um tumor endócrino raro, do sistema nervoso simpático, com origem nas células cromafins da medula adrenal e produtor de catecolaminas. O diagnóstico ante mortem é complexo e raro, exigindo um alto índice de suspeita por parte dos médicos veterinários, devido à natureza paroxística e inespecífica dos sinais clínicos assim como à presença de doenças concomitantes e ainda carência de meios de diagnóstico específicos e sensíveis em cães. Como resultado de potenciais consequências fatais, o diagnóstico precoce é essencial de forma a garantir qualquer possibilidade de sobrevivência do animal. Na tentativa de enfatizar a importância desta doença endócrina, aumentando a consciência dos médicos veterinários, este estudo apresentou como objetivos: (i) caracterizar a apresentação clínica, laboratorial, imagiológica e anátomo-patológica de 24 cães com o diagnóstico histopatológico de feocromocitoma realizado no laboratório de Anatomia Patológica da Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade de Lisboa, ente junho de 2003 a junho de 2016; (ii) apresentar uma proposta de abordagem ao diagnóstico e maneio de feocromocitoma em cães. Constatou-se a existência de uma vasta variedade de sinais clínicos, sendo que os mais comuns consistiram na fraqueza generalizada, na letargia e na taquipneia/arfar. A presença de doenças concomitantes (FR=63%) e de tumores de outros tecidos (FR=42%) foi bastante expressiva, o que dificultou a interpretação dos sinais clínicos e dos parâmetros laboratoriais. A medição da pressão arterial foi efetuada apenas em três animais e em nenhum animal foram realizados testes funcionais. A causa da morte foi associada à prática de eutanásia em 65% dos cães e à morte natural em 35%, sendo que, apesar da existência de doenças concomitantes, a presença de um feocromocitoma pareceu justificar o quadro clínico apresentado na maioria dos animais. A ecografia abdominal consistiu no único meio de diagnóstico que permitiu suspeitar deste tumor ante mortem, através da observação de uma massa adrenal. Esta suspeita apenas ocorreu em 8% dos cães, o que reforça o desconhecimento atual da presença deste tumor e das suas consequências. ABSTRACT - Pheochromocytoma in dogs: study of 24 clinical cases - Pheochromocytoma is a rare endocrine tumor of the sympathetic nervous system, originating in chromaffin cells of the adrenal medulla and producing catecholamines. Ante mortem diagnosis is complex and rare, requiring a high level of suspicion from veterinarians due to the paroxysmal and non-specific nature of the clinical signs as well as the presence of concomitant diseases and a lack of specific and sensitive diagnosis tests in dogs. As a result of potential fatal consequences, early diagnosis is essential in order to guarantee any possibility of animal survival. In an attempt to emphasize the importance of this endocrine disease, increasing the awareness of veterinarians, this study aimed to: (i) characterize the clinical, laboratory, imaging and anatomic-pathological presentation of 24 dogs with the histopathological diagnosis of pheochromocytoma performed in the laboratory Of Pathological Anatomy of the Faculty of Veterinary Medicine of the University of Lisbon, from June 2003 to June 2016; (Ii) present a proposal to approach the diagnosis and management of pheochromocytoma in dogs. A wide variety of clinical signs were found, with the most common being generalized weakness, lethargy, and tachypnoea / panting. The presence of concomitant diseases (RF=63%) and tumors of other tissues (RF=42%) was quite expressive, which made it difficult to interpret clinical signs and laboratory parameters. Blood pressure measurements were performed on only three animals and no functional tests were performed on any animal. The cause of death was associated with the practice of euthanasia in 65% of dogs and natural death in 35%, and despite the presence of concomitant diseases, the presence of a pheochromocytoma seemed to justify the clinical presentation presented in most of the animals. Abdominal ultrasound consisted of the only means of diagnosis that allowed suspicion of this ante mortem tumor, through the observation of an adrenal mass. This suspicion only occurred in 8% of the dogs, which reinforces the current lack of awareness of the presence of this tumor and its consequences.

Chronic isolation of adult animals represents a form of psychological stress that produces sympatho-adrenomedullar activation. Exercise training acts as an important modulator of sympatho-adrenomedullary system. This study aimed to investigate physical exercise-related changes in gene expression of catecholamine biosynthetic enzymes (tyrosine hydroxylase, dopamine-ß-hydroxylase and phenylethanolamine N-methyltransferase) and cyclic adenosine monophosphate response element-binding (CREB) in the adrenal medulla, concentrations of catecholamines and corticosterone (CORT) in the plasma and the weight of adrenal glands of chronically psychosocially stressed adult rats exposed daily to 20 min treadmill running for 12 weeks. Also, we examined how additional acute immobilization stress changes the mentioned parameters. Treadmill running did not result in modulation of gene expression of catecholamine synthesizing enzymes and it decreased the level of CREB mRNA in the adrenal medulla of chronically psychosocially stressed adult rats. The potentially negative physiological adaptations after treadmill running were recorded as increased concentrations of catecholamines and decreased morning CORT concentration in the plasma, as well as the adrenal gland hypertrophy of chronically psychosocially stressed rats. The additional acute immobilization stress increases gene expression of catecholamine biosynthetic enzymes in the adrenal medulla, as well as catecholamines and CORT levels in the plasma. Treadmill exercise does not change the activity of sympatho-adrenomedullary system of chronically psychosocially stressed rats. RESUMO O isolamento crônico de animais adultos representa uma forma de estresse psicológico que produz ativação do sistema simpático adrenomedular. O treinamento físico atua como um importante modulador do sistema simpático adrenomedular. Este estudo tem como objetivo investigar mudanças relacionadas ao exercício físico na expressão dos genes de enzimas envolvidas na biossíntese de catecolaminas (tirosina hidroxilase, dopamina-B-hidroxilase e feniletanolamina N-metiltransferase) e da proteína de ligação ao elemento de resposta ao monofosfato cíclico de adenosina (CREB) na medula adrenal, concentrações de catecolaminas e corticosterona (CORT) no plasma e o peso das glândulas adrenais de ratos adultos psicologicamente estressados por exposição diária a 20 min de corrida em esteira durante 12 semanas. Além disso, examinamos como o estresse adicional por imobilização aguda altera os parâmetros mencionados. O treinamento em esteira não resultou na modulação da expressão dos genes de enzimas que sintetizam catecolaminas, mas houve uma diminuição dos níveis de RNAm de CREB na medula adrenal de ratos adultos com estresse psicossocial crônico. As adaptações psicológicas potencialmente negativas após corrida na esteira foram registradas como um aumento na concentração de catecolaminas e diminuição matinal nas concentrações de CORT no plasma, bem como na hipertrofia da glândula adrenal de ratos psicossocialmente estressados. O estresse adicional por imobilização aguda aumenta a expressão dos genes de enzimas da via de biossíntese de catecolaminas na medula adrenal, bem como os níveis de catecolaminas e CORT no plasma. O exercício em esteira não altera a atividade do sistema simpático adrenomedular de ratos com estresse psicossocial crônico.

OBJETIVO: Avaliar a presença de diabetes mellitus e a intolerância à glicose em pacientes internados em unidades de terapia intensiva. MÉTODOS: Foram incluídos pacientes clínicos, em pós-operatório de cirurgias eletivas e de urgência, e excluídos aqueles com história de diabetes mellitus. Para o diagnóstico de alterações prévias da glicemia, utilizou-se a dosagem da hemoglobina glicada (HbA1c) na admissão do paciente, sendo classificado em normal (6,4%). Durante os 3 primeiros dias da internação, foram avaliados o controle glicêmico e as complicações clínicas. A evolução para óbito foi acompanhada por 28 dias. Para as análises estatísticas, utilizaram-se testes do qui-quadrado, ANOVA, teste t de Student, Kruskall-Wallis ou Mann Whitney. RESULTADOS: Foram incluídos 30 pacientes, 53% do gênero feminino, idade de 53,4±19,7 anos e APACHE II de 13,6±6,6. A maioria dos pacientes foi admitida por sepse grave ou choque séptico, seguido por pós-operatório de cirurgias eletivas, oncológicas, politraumatismo e cirurgia de urgência. Ao classificar esses pacientes segundo a HbA1c, apesar da ausência prévia de história de diabetes mellitus, apenas 13,3% tinham HbA1c normal, 23,3% tinham níveis compatíveis com o diagnóstico de diabetes mellitus e 63,3% eram compatíveis com intolerância à glicose. Houve associação significativa entre o diagnóstico de diabetes mellitus ou intolerância a glicose e o uso de droga vasoativa (p=0,04). CONCLUSÃO: Foi encontrada alta prevalência de diabetes mellitus e intolerância à glicose, sem diagnóstico prévio, em pacientes internados em uma unidade de terapia intensiva geral.OBJECTIVE: To evaluate the presence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in intensive care unit inpatients. METHODS: The study included patients in post-surgical care for elective and emergency surgery and excluded those patients with known diabetes mellitus. To diagnose prior serum glucose level disorders, we considered the value of glycated hemoglobin (HbA1c) at the time of admission, classifying the patients as normal (6.4%). During the first 3 days of the patient's hospital stay, glycemic control and clinical complications were assessed. Mortality was monitored for 28 days. For the statistical analyses, chi-square, ANOVA, student's t, Kruskal-Wallis or Mann Whitney tests were used. RESULTS: Thirty patients were included in the present study, 53% of whom were women; the patients had a mean age of 53.4±19.7 years and an APACHE II score of 13.6±6.6. The majority of patients were admitted for severe sepsis or septic shock followed by post-operative care for elective surgery, oncological surgery, multiple traumas and emergency surgery. When classifying these patients according to HbA1c, despite the absence of a prior history of diabetes mellitus, only 13.3% had a normal HbA1c level, 23.3% had levels compatible with the diagnosis of diabetes mellitus and 63.3% had levels compatible with impaired glucose tolerance. We found a significant association between the diagnosis of diabetes mellitus or impaired glucose tolerance and the use of vasoactive drugs (p=0.04). CONCLUSION: A high prevalence of undiagnosed diabetes mellitus and impaired glucose tolerance was observed in inpatients at a general intensive care unit.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) O estresse representa um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Além disto, sabe-se que o estresse crônico é capaz de estimular a síntese de angiotensina II, desencadeando hipertrofia ventricular esquerda e fibrose. Nosso grupo de pesquisa já demonstrou que o modelo de estresse crônico moderado e imprevisível (ECMI) induz aumento da pressão arterial e disfunção vascular em ratos. Com o objetivo de complementar estes resultados, o presente estudo visa testar a hipótese de que o estresse crônico induz remodelamento cardiovascular, incluindo hipertrofia ventricular e alteração da composição da matriz extracelular, e que estas alterações são decorrentes da ativação de receptores AT1. Foram utilizados ratos machos Sprague-Dawley (2 meses), divididos em 4 grupos experimentais: Controle, Estresse, Controle + losartan e Estresse + losartan (n=6/grupo, losartan 20mg/Kg/dia, antagonista do receptor AT1) e todos os procedimentos foram aprovados pela Comissão de Ética no Uso de Animais UNIFESP (n° 3371130516). A duração do período experimental foi de 7 semanas, e o ECMI foi aplicado nas semanas 3, 4 e 5. Os animais foram eutanasiados 15 dias após a aplicação do protocolo de ECMI, e o sangue e o ventrículo esquerdo (VE) coletados para análises bioquímicas e histológicas. Os dados foram analisados por Análise de Variância Bifatorial (two-way ANOVA) e teste de Tukey (p

Objetivo: Caracterizar o paciente internado em unidade de terapia intensiva (UTI) em uso de drogas vasoativas (DVA). Métodos: Estudo descritivo, retrospectivo, abordagem quantitativa, com 85 pacientes internados na UTI de um hospital municipal, em Fortaleza-Ceará. Coleta dos dados realizada em março e abril de 2011, pela consulta ao relatório de enfermagem. Resultados: 55,3% eram do sexo feminino, com média de idade de 70 anos. O diagnóstico mais comum foi o acidente vascular encefálico (29,4%), seguido das pneumopatias (23,5%); 89,4% necessitaram de suporte ventilatório invasivo, 98,9% usaram sonda nasogástrica e 92,9% sonda vesical de demora; 92,9 % utilizaram acesso venoso central e 90,6% fizeram uso de antibióticos. Quanto aos níveis pressóricos, apenas 4,9% apresentaram normalidade; a noradrenalina foi a DVA mais utilizada (67,1%) seguida da dopamina (35,3%); 64,7% evoluíram para óbito. Conclusão: O paciente grave apresenta especificidades que exigem conhecimento da equipe de enfermagem para uma assistência de qualidade.

Traballo fin de mestrado (UDC.CIE). Bioloxía molecular, celular e xenética. Curso 2015/2016

El feocromocitoma es un tumor de baja prevalencia que se origina en las células cromafines de la médula de las glándulas suprarrenales. Estos tumores como el tejido simpático normal se originan del neuroectodermo. La tríada clásica de presentación clínica es: hipertensión que puede ser persistente, paroxística o fluctuante, cefalea grave pulsátil acompañada de náuseas y/o vómito y palpitaciones con taquicardia o bradicardia refleja; pero también se pueden presentar un gran número de síntomas debido al exceso de catecolaminas plasmáticas, llegando incluso a producir un síndrome coronario agudo. Su diagnóstico se realiza por medio de la clínica (para la cual se requiere un alto grado de sospecha), el laboratorio y la imagenología. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica del tumor por laparoscopia o cirugía abierta. A phaeochromocytoma is a tumour of low prevalence that originates in the chromaffin cells of the medulla of the adrenal glands. These tumours, like normal sympathetic tissue, originate from neuroectoderm. The classic triad of clinical findings are: hypertension that can be persistent, paroxysmal or fluctuating, severe throbbing headache accompanied by nausea and/or vomiting, and palpitations with tachycardia or reflex bradycardia. It can also present with a myriad of symptoms due to the excess of plasma catecholamines, even producing an acute coronary syndrome. Diagnosis is made through the clinical (for which requires a high degree of suspicion), laboratory, and imaging findings. The treatment is surgical resection of the tumour by laparoscopy or open surgery.