1. Hypoxia supports differentiation of terminally exhausted CD8 T cells
- Author
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Nadia Bannoud, Tomás Dalotto-Moreno, Lucía Kindgard, Pablo A. García, Ada G. Blidner, Karina V. Mariño, Gabriel A. Rabinovich, and Diego O. Croci
- Subjects
Vascular Endothelial Growth Factor A ,0301 basic medicine ,Angiogenesis ,Immunology ,HYPOXIA ,CD8-Positive T-Lymphocytes ,Biology ,CD8 T CELL EXHAUSTION ,VEGF-A ,GZMB ,03 medical and health sciences ,chemistry.chemical_compound ,0302 clinical medicine ,Interferon ,Immune Tolerance ,medicine ,Animals ,Humans ,Immunology and Allergy ,Cytotoxic T cell ,Hypoxia ,anti cancer agents ,immunosuppression ,IMMUNOSUPPRESSION ,Cell Differentiation ,purl.org/becyt/ford/3.1 [https] ,RC581-607 ,Hypoxia (medical) ,Mice, Inbred C57BL ,Vascular endothelial growth factor ,Granzyme B ,ANTI CANCER AGENTS ,030104 developmental biology ,chemistry ,030220 oncology & carcinogenesis ,Perspective ,Cancer research ,Tumor necrosis factor alpha ,purl.org/becyt/ford/3 [https] ,CD8 T cell exhaustion ,Immunologic diseases. Allergy ,medicine.symptom ,Spleen ,medicine.drug - Abstract
Hypoxia, angiogenesis, and immunosuppression have been proposed to be interrelated events that fuel tumor progression and impair the clinical effectiveness of anti-tumor therapies. Here we present new mechanistic data highlighting the role of hypoxia in fine tuningCD8 T cell exhaustion in vitro, in an attempt to reconcile seemingly opposite evidence regarding the impact of hypoxia on functional features of exhausted CD8 T cells.Focusing on the recently characterized terminally-differentiated and progenitor exhausted CD8 T cells, we found that both hypoxia and its regulated mediator, vascular endothelial growth factor (VEGF)-A, promote the differentiation of PD-1+ TIM-3+ CXCR5+ terminally exhausted-like CD8 T cells at the expense of PD-1+ TIM-3- progenitor-like subsets without affecting tumor necrosis factor (TNF)-a and interferon (IFN)-g production or granzyme B(GZMB) expression by these subpopulations. Interestingly, hypoxia accentuated the proangiogenic secretory profile in exhausted CD8 T cells. VEGF-A was the main factor differentially secreted by exhausted CD8 T cells under hypoxic conditions. In this sense,we found that VEGF-A contributes to generation of terminally exhausted CD8 T cellsduring in vitro differentiation. Altogether, our findings highlight the reciprocal regulation between hypoxia, angiogenesis, and immunosuppression, providing a rational basis to optimize synergistic combinations of antiangiogenic and immunotherapeutic strategies,with the overarching goal of improving the efficacy of these treatments. Fil: Bannoud, Nadia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina Fil: D'alotto Moreno, Tomas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Kindgard, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina Fil: García, Pablo A.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina Fil: Blidner, Ada Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Mariño, Karina Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Rabinovich, Gabriel Adrián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental. Fundación de Instituto de Biología y Medicina Experimental. Instituto de Biología y Medicina Experimental; Argentina Fil: Croci Russo, Diego Omar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos. Universidad Nacional de Cuyo. Facultad de Ciencias Médicas. Instituto de Histología y Embriología de Mendoza Dr. Mario H. Burgos; Argentina
- Published
- 2021