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Cardiac in silico clinical trials can virtually assess the safety and efficacy of therapies using human-based modelling and simulation. These technologies can provide mechanistic explanations for clinically observed pathological behaviour. Designing virtual cohorts for in silico trials requires exploiting clinical data to capture the physiological variability in the human population. The clinical characterisation of ventricular activation and the Purkinje network is challenging, especially non-invasively. Our study aims to present a novel digital twinning pipeline that can efficiently generate and integrate Purkinje networks into human multiscale biventricular models based on subject-specific clinical 12-lead electrocardiogram and magnetic resonance recordings. Essential novel features of the pipeline are the human-based Purkinje network generation method, personalisation considering ECG R wave progression as well as QRS morphology, and translation from reduced-order Eikonal models to equivalent biophysically-detailed monodomain ones. We demonstrate ECG simulations in line with clinical data with clinical image-based multiscale models with Purkinje in four control subjects and two hypertrophic cardiomyopathy patients (simulated and clinical QRS complexes with Pearson's correlation coefficients > 0.7). Our methods also considered possible differences in the density of Purkinje myocardial junctions in the Eikonal-based inference as regional conduction velocities. These differences translated into regional coupling effects between Purkinje and myocardial models in the monodomain formulation. In summary, we demonstrate a digital twin pipeline enabling simulations yielding clinically-consistent ECGs with clinical CMR image-based biventricular multiscale models, including personalised Purkinje in healthy and cardiac disease conditions., Paper under revision

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior As redes de Purkinje são uma parte fundamental do sistema de condução cardíaco e são conhecidas por iniciar uma variedade de arritmias cardíacas. No entanto, a modelagem específica das redes de Purkinje de um paciente permanece desafiadora devido à alta complexidade morfológica e à falta de técnicas de imagem não invasivas para identificar estas estruturas. Este trabalho tem como objetivo apresentar um novo método chamado Shocker baseado em princípios de otimização para a geração e quantificação de incertezas de redes de Purkinje específicas de paciente que combinam precisão geométrica e elétrica no tamanho do ramo, ângulos de bifurcação e ativação das Junções-Músculo-Purkinje. Vários modelos de redes de Purkinje são gerados em quatro malhas biventriculares diferentes com complexidade crescente para atingir esse objetivo. Estas malhas são utilizadas para avaliar o desempenho do nosso modelo em uma variedade de cenários diferentes. Simulações adicionais de monodomínio acoplando as redes de Purkinje ao tecido biventricular são executadas para avaliar as redes geradas em um cenário mais realista usando os modelos celulares humanos Purkinje/ventricular mais recentes, valores fisiológicos para o atraso característico das Junções-Músculo-Purkinje e um resolvedor GPU de alto desempenho. Os resultados demonstram que o novo método é capaz de gerar redes de Purkinje específicas de paciente com métricas morfológicas controladas, tempos de ativação nas Junções-Músculo-Purkinje, nos pontos estimados dados pelo mapa eletroanatômico do paciente e por eletrocardiograma. Além disso, a geração de vários modelos de rede de Purkinje que podem reproduzir os mesmos dados específicos do paciente é uma importante ferramenta para quantificar as incertezas associadas à modelagem computacional desse importante sistema de condução do coração humano. Cardiac Purkinje networks are a fundamental part of the conduction system and are known to initiate a variety of cardiac arrhythmias. However, patient-specific modeling of Purkinje networks remains challenging due to the high morphological complexity and the lack of non-invasive imaging techniques to identify these structures. This work aims to present a novel method called Shocker based on optimization principles for the generation and uncertainty quantification of patient-specific Purkinje networks that combine geometric and electrical accuracy in branch size, bifurcation angles, and Purkinje-Ventricular-Junction activation. Several Purkinje network models are generated over four different biventricular meshes with increasing complexity to reach this goal. They are used to evaluate the performance of our model in a range of different scenarios. Additional Purkinje-tissue coupled monodomain simulations are executed to evaluate the generated networks in a more realistic scenario using the most recent Purkinje/ventricular human cellular models, physiological values for the Purkinje-Ventricular-Junction characteristic delay, and a high-performance GPU solver. The results demonstrate that the new method can generate patient-specific Purkinje networks with controlled morphological metrics, local activation times at the Purkinje-Ventricular-Junctions, estimated points given by the patient electro-anatomical map and electrocardiogram. In addition, the generation of multiple Purkinje network models that can reproduce the same patient-specific data is an important tool for quantifying uncertainties associated with the computational modeling of this important conduction system of the human heart

CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior As fibras de Purkinje são estruturas fundamentais no processo de propagação do estímulo elétrico do coração. Para que ocorra a contração dos músculos dos ventrículos é necessário que estas fibras estimulem o miocárdio de maneira sincronizada. Porém, certas alterações nas propriedades das células que compõem estas fibras podem proporcionar uma dessincronização do ritmo cardíaco. Isto pode ocorrer através de falhas na propagação do estímulo elétrico devido a bloqueios que ocorrem nas junções que ligam as fibras de Purkinje com o músculo do ventrículo, de modo que esta condição é considerada um estado de risco para arritmias cardíacas. No entanto, a obtenção da estrutura das fibras de Purkinje a partir de um paciente específico é uma tarefa difícil e ela é mandatória para que sejam realizados estudos envolvendo a atividade elétrica do coração. Grande parte destas dificuldades decorre do fato da velocidade de propagação nas fibras de Purkinje ser extremamente rápida, da ordem de 2 a 4 m/s, tornando assim as medições experimentais um desafio. Este trabalho tem por objetivo investigar e analisar quais propriedades podem afetar a velocidade de propagação e o tempo de ativação nas fibras de Purkinje, tais como a geometria das células, a sua condutividade, o acoplamento das fibras com o tecido ventricular e o número de bifurcações existentes na rede. Com intuito de atingir este objetivo, diversas redes de Purkinje foram geradas variando estes parâmetros a fim de se realizar uma análise de sensibilidade. Para a implementação do modelo computacional foi utilizada a equação do monodomínio para descrever matematicamente o fenômeno. Foram utilizados dois modelos celulares específicos para células de Purkinje a fim de modelar as correntes iônicas. A solução numérica foi calculada através do Método dos Volumes Finitos. Os resultados do presente trabalho se mostraram de acordo com os obtidos na literatura, de modo que o modelo foi capaz de validar de maneira satisfatória determinados comportamentos que ocorrem na condução do estímulo elétrico através das fibras de Purkinje, como a velocidade de propagação e o tempo de ativação nestas estruturas. Além disso, o modelo foi capaz de reproduzir o atraso característico na propagação que acontece nas Junções-Músculo-Purkinje. Purkinje fibers are fundamental structures in the process of propagation of the electrical stimulus of the heart. In order for contraction of the muscles of the ventricles to occur, these fibers need to stimulate the myocardium in a synchronized manner. However, certain changes in the properties of the cells composing these fibers may provide a desynchronization of the heart rate. This can occur through failures in the propagation of the electrical stimulus due to blockages occurring at the junctions that attach the Purkinje fibers to the ventricle muscle, so that this condition is considered a risk state for cardiac arrhythmias. However, obtaining the structure of Purkinje fibers from a specific patient is a difficult task and it is mandatory for studies involving the electrical activity of the heart. Most of these difficulties arise from the fact that the propagation velocity in the Purkinje fibers is extremely fast, ranging from 2 to 4 m/s, thus making experimental measurements a challenge. This work aims to investigate and analyze which properties may affect the propagation velocity and activation time in Purkinje fibers, such as cell geometry, conductivity, coupling of fibers with ventricular tissue and number of bifurcations in the network. In order to reach this goal, several Purkinje networks were generated by varying these parameters in order to perform a sensitivity analysis. For the implementation of the computational model was used the monodomain equations to describe mathematically the phenomenon. Two specific cellular models for Purkinje cells were used to model the ionic currents. The numerical solution was calculated using the Finite Volume Method. The results of the present work were in accordance with those obtained in the literature, so that the model was able to validate in a satisfactory way certain behaviors that occur in the conduction velocity and the activation time of the Purkinje fibers. In addition, the model was able to reproduce the characteristic delay on the propagation that occur at the Purkinje-Muscle-Junctions.