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Background: The International Study of Wheezing in Infants defines recurrent wheezing as the presence of three or more medically documented episodes of wheezing within one year. To date, there is no evidence on the use of hypertonic saline (HS) combined with airway clearance techniques (ACT) for children with recurrent wheezing treated in an outpatient setting. Therefore, this is the first study to explore the use of such interventions in infants with recurrent wheezing. Objectives: To evaluate the effects and safety of a three-month protocol including HS and ACT for non-hospitalized infants with recurrent wheezing. Methods: Randomized, double-blind, controlled trial, including outpatient infants with recurrent wheezing. Children were randomized to either 3% HS or 0.9% saline groups and were treated with bronchodilator and nebulized with the respective solutions before ACT. The primary outcome was the Wang score. Secondary outcomes included the number of hospitalizations and respiratory crisis, need for rescue medication, and school absences. All variables were measured during the three previous months from inclusion and during intervention period. The study protocol was registered at ClinicalTrials.gov (NCT04331496) on March, 31, 2020. Results: Forty children were included. Regarding immediate effects, significant differences ([Formula: see text]) were found for time, but not for group or interaction (group [Formula: see text] time), in all outcome variables (increase in SpO2, decrease in heart and respiratory rate, wheezing episodes, retraction, and Wang score). Comparing the previous three months with the study period, there were significant differences in both groups for the severity of crisis ([Formula: see text]) and medication steps ([Formula: see text]). Conclusion: A three-month protocol including HS and ACT for outpatient infants with recurrent wheezing was safe and reduced morbidity. No differences were found between the use of HS and 0.9% saline.

This study aims to describe the nicotine metabolite ratio among tobacco smokers and electronic cigarette (e-cigarette) users and nonusers. We analyzed pooled data from a longitudinal and a cross-sectional study of the adult population from the city of Barcelona. The final sample included information on 166 smokers, 164 e-cigarettes users with nicotine, 41 e-cigarette users without nicotine, 95 dual users (users of both products), and 508 nonusers. We used log-linear models to control for the potential confounding effect of the daily number of cigarettes smoked. Salivary nicotine metabolic rate assessment included the rate of nicotine metabolism (cotinine/nicotine) and the nicotine metabolite ratio (trans-3′-hydroxycotinine/cotinine). Exclusive users of e-cigarette without nicotine have the lowest rate of nicotine metabolism (Geometric mean: 0.08, p-values < 0.001) while cigarette smokers have the highest (Geometric mean: 2.08, p-values < 0.001). Nonusers have lower nicotine metabolic rate than cigarette smokers (Geometric means: 0.23 vs. 0.18, p-value < 0.05). Younger individuals (18–44 years) have a higher rate of nicotine metabolism than older individuals (45–64 years and 65–89) (Geometric means: 0.53 vs. 0.42 and 0.31, respectively, p-values < 0.01) and individuals with lower body mass index (21–25 kg/m2) have a higher rate of nicotine metabolism than the rest (26–30 kg/m2 and 31–60 kg/m2) (Geometric means: 0.52 vs. 0.35 and 0.36, respectively-values < 0.01). Nicotine metabolic rates are useful biomarkers when reporting smoking status and biological differences between individuals.

María Merino,1 Teresa Martín Lorenzo,1 Paulina Maravilla-Herrera,1 Julio Ancochea,2– 4 José Tomás Gómez Sáenz,5 Nicole Hass,6 Jesús Molina,7 Germán Peces-Barba,8 Marta Trapero-Bertran,9 Juan Antonio Trigueros Carrero,10 Álvaro Hidalgo-Vega11 1Health Outcomes Research, Weber, Madrid, Spain; 2Pulmonology Service, La Princesa University Hospital - IIS-Princesa, Madrid, Spain; 3Faculty of Medicine, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spain; 4Respiratory Diseases Networking Biomedical Research Centre - CIBERES, Carlos III Institute of Health - ISCIII, Madrid, Spain; 5Nájera Health Centre, Nájera, La Rioja, Spain; 6Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patient and Family Association - APEPOC, Pontevedra, Spain; 7Francia Health Centre, Fuenlabrada, Madrid, Spain; 8Pulmonology Service, Fundación Jiménez Díaz University Hospital, Madrid, Spain; 9Basic Sciences Department, University Institute for Patient Care, Universitat Internacional de Catalunya, Barcelona, Spain; 10Menasalbas Health Centre, Mensalbas, Toledo, Spain; 11Department of Economic Analysis and Finances, Universidad de Castilla-La Mancha, Toledo, SpainCorrespondence: María Merino, Health Outcomes Research, Weber, Calle Moreto 17, 5° Dcha, Madrid, 28014, Spain, Tel +34 91 639 38 24, Fax +34 91 634 6643, Email maria.merino@weber.org.esPurpose: To define a set of proposals that would improve the current management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) within the Spanish National Healthcare System (SNHS) from a comprehensive multidisciplinary perspective and to assess the impact of its implementation from clinical, healthcare, economic, and social perspectives.Patients and Methods: A group of 20 stakeholders related to COPD (healthcare professionals, patients, and informal caregivers, among others) participated in an online Delphi process to agree on a set of 15 proposals that would improve the current management of COPD within the SNHS in four areas: diagnosis, risk stratification, management of exacerbations, and management of stable COPD. A one-year forecast-type social return on investment (SROI) analysis was used to estimate the impact that implementing the set of proposals would have in relation to the investment required. A sensitivity analysis was used to test the strength of the model when varying assumption-based data-points.Results: The hypothetical implementation of the complete set of 15 proposals would require a € 668 million investment and would generate a € 2079 million social impact concerning savings for the SNHS and quality of life improvements for patients and their informal caregivers, among others. Accordingly, for every euro invested in the set of proposals, a social return of € 3.11 would be generated (€ 2.71 in the worst-case scenario and € 3.62 in the best-case scenario) of both tangible (32.56%) and intangible nature (67.44%).Conclusion: Altogether, implementing this set of 15 proposals would generate a positive social impact, threefold the required investment. The results may inform decisions relative to healthcare policy and practice regarding COPD management within the SNHS, further contributing to reduce the large burden of COPD.Keywords: disease management, chronic disease, respiratory disease, economic evaluation, social impact, Spain

Influenza A viruses (IAV) are pathogens that infect up to 20% of the human population in seasonal epidemics inducing a contagious respiratory disease, which can lead to more than half a million deaths each year. Besides their annual impact on public health and the economy, the outbreak of major pandemics like the “Spanish flu” caused by emerging virus strains may threaten millions of lives. For the development and improvement of prevention and treatment strategies for IAV infections, it is critical to understand the exact mechanisms during virus infection and spreading on the cellular, human and global level. In this thesis, we aim to establish mathematical models of IAV infection that can describe and predict virus replication and spreading dynamics in a wide range of infection conditions relevant for vaccine production. In particular, we focus on the impact of the number of infecting virus particles per cell, i.e., the multiplicity of infection (MOI), and the impact of defective interfering particles (DIPs) on the infection dynamics. These two factors strongly influence virus yields during cell culture-based vaccine production. In addition, DIPs show great promise for antiviral application. In the first part of this thesis, we develop a mathematical multiscale model of IAV infection in animal cell culture that closely captures replication and propagation dynamics on the intracellular and cell population level for high MOI infections. Using the same model parameters, the model was able to reproduce infectious and total virus titers in low MOI conditions. The key difference between high and low MOI conditions was the percentage of infectious virions among the total virus particles released. Furthermore, we find that the time until cells are detected as apoptotic after IAV infection is normally distributed, which can be described closely using a logistic function for the rate of apoptosis. Overall, the multiscale model of IAV infection provides an ideal framework for the prediction and optimization of IAV manufacturing in animal cell culture. Cell culture-derived DIPs, which cannot replicate on their own, are considered for antiviral therapy, because they can inhibit IAV production during co-infection and enhance the innate immune response in the host. The second part of this work covers a mathematical multiscale model of IAV and DIP co-infection that reproduces intracellular and cell population dynamics closely for a wide range of infection conditions. To describe these different scenarios of competition between the two types of virus particles with a single set of parameters, various regulatory mechanisms of viral ribonucleic acid (RNA) synthesis had to be considered. We observe a reduction of the levels of viral messenger RNAs (vmRNAs) related to proteins of the viral polymerase. Furthermore, we find that the accumulation of vmRNA in cells infected only by a specific DIP, which cannot produce the viral polymerase required for replication, can be described by incorporating the primary transcription of vmRNA mediated solely by the parental viral polymerase bound to the viral genome. Additionally, the levels of viral genomic RNA (vRNA) can only be captured if the ratio between the MOI and the number of DIPs per cell, i.e., the multiplicity of DIPs (MODIP), is considered during intracellular virus replication. Overall, the co-infection model supports a comprehensive understanding of the interactions between IAVs and DIPs during co-infection and enables the prediction and optimization of DIP production for therapeutic use. In the last part of this thesis, we use the two developed multiscale models for simulation studies and model prediction. Simulations performed with the model of IAV infection suggest that for high MOIs the infection is driven only by multiple-hit infections of the seed virus. In low MOI conditions, infections are induced almost exclusively by progeny virus particles shifting from single- to multiple-hit infections over time. The model of IAV and DIP co-infection predicts that the concentration of DIPs should be at least 104 times higher than that of regular IAV particles to prevent the spread of an infection. Furthermore, model simulations suggest a nearly equimolar concentration of IAVs and DIPs as the optimal initial conditions for cell culture-derived production of DIPs for antiviral therapy. Taken together, the multiscale models developed in this thesis provide a systems-level understanding of IAV infection dynamics and how this dynamics is impacted by the initially provided MOI and MODIP. These detailed mathematical models successfully describe infection dynamics on the intracellular and cell population level for a wide range of conditions using a single set of parameters and enable meaningful model predictions. Such models, thus, support the fight against influenza and could facilitate a deeper understanding of infection processes for other virus species, in particular regarding the impact of the MOI and potential interactions with DIPs.

La MPOC és una malaltia respiratòria amb habitual presència d’aguditzacions. Es vol estudiar si un baix nivell d’immunoglobulines condiciona major presència d’aguditzacions respecte un nivell normal de les Ig; si aquest baix nivell també condiciona major gravetat de l’agudització i si hi ha recuperació o no dels seus nivells, un cop resolt el quadre clínic. Estudi prospectiu observacional amb base poblacional de pacients que consultaven per una exacerbació de la MPOC, sent classificats en exacerbadors i no exacerbadors, analitzant, entre altres, els seus nivell de IgG total i les subclasses en la fase aguda de l’agudització. En fase d’estabilitat clínica posterior a l’agudització, s’ha realitzat nova determinació d’IgG total i les seves subclasses. El nostre estudi mostra com els pacients MPOC exacerbadors presenten menor nivell de IgG total al moment de l’agudització comparat amb no exacerbadors. Els exacerbadors tenen més dèficit de IgG. Els pacients que necessiten ingrés per l’agudització tenen nivells IgG més baixos que els tractats ambulatòriament. Tant en exacerbadors com en no exacerbadors, es mostra un augment dels nivells de IgG total un cop passada l’agudització. Finalment, el dèficit de Ig és un factor de risc que duplica el risc de ser MPOC exacerbador. La EPOC es una enfermedad respiratoria con habitual presencia de agudizaciones. Se quiere estudiar si un bajo nivel de inmunoglobulinas condiciona mayor presencia de agudizaciones respecto a un nivel normal de las Ig; si este bajo nivel también condiciona mayor gravedad de la agudización y si hay recuperación o no de sus niveles, resuelto el cuadro clínico. Estudio prospectivo observacional con base poblacional de pacientes que consultaban por una exacerbación de la EPOC, siendo clasificados en exacerbadores y no exacerbadores, analizando, entre otros, sus niveles de IgG total y las subclases en la fase aguda de la agudización. En fase de estabilidad clínica posterior a la agudización, se ha realizado nueva determinación de IgG total y sus subclases. Nuestro estudio muestra cómo los pacientes EPOC exacerbadores presentan menor nivel de IgG total en el momento de la agudización comparado con no exacerbadores. Los exacerbadores tienen mayor déficit de IgG. Los pacientes que necesitan ingreso por la agudización tienen niveles IgG más bajos que los tratados ambulatoriamente. Tanto en exacerbadores como en no exacerbadores, se muestra un aumento de los niveles de IgG total una vez pasada la agudización. Por último, el déficit de Ig es un factor de riesgo que duplica el riesgo de ser EPOC exacerbador. COPD is a respiratory disease with the usual presence of exacerbations. The aim is to study whether a low level of immunoglobulins conditions a greater presence of exacerbations compared to a normal level of Ig; if this low level also determines greater severity of the exacerbation and if there is recovery or not of its levels, when clinical episode is resolved. Population-based prospective observational study of patients consulting for an exacerbation of COPD, being classified into exacerbators and non-exacerbators, analyzing, among others, their total IgG levels and subclasses in the acute phase of the exacerbation. In the phase of clinical stability after the exacerbation, a new determination of total IgG and its subclasses has been performed. Our study shows how exacerbator COPD patients present a lower level of total IgG at exacerbation time compared to non-exacerbators. Exacerbators have greater IgG deficiency. Patients requiring admission for exacerbation have lower IgG levels than those treated on an outpatient basis. In both exacerbators and non-exacerbators, an increase in total IgG levels is shown once the exacerbation has passed. Finally, Ig deficiency is a risk factor that doubles the risk of being a COPD exacerbator. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva crónica (EPOC) presenta afectación pulmonar y sistémica y periodos de exacerbación (AEPOC), que contribuyen a su progresión. En algunas ocasiones la AEPOC está causada por microorganismos resistentes a tratamiento convencional (MRCT). Comparamos las características de las AEPOC por MRCT con las producidas por otras causas. Los factores de riesgo para presentar AEPOC por MRCT fueron el tabaquismo no activo, ≥ 2 AEPOC o de ≥ 1 hospitalización por AEPOC el año previo y una baja respuesta inflamatoria al ingreso. Los pacientes con MRCT tenían estancias hospitalarias más prolongadas. La disfunción muscular es una manifestación sistémica común en la EPOC. Estudiamos la función muscular periférica y respiratoria durante la hospitalización por AEPOC. La fuerza muscular estaba disminuida, aunque en mayor grado la respiratoria. La determinación temprana de la fuerza muscular inspiratoria es un buen predictor tanto de una nueva AEPOC como de reingreso hospitalario. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is characterized by both pulmonary and systemic involvements, as well as periods of exacerbation (AECOPD), which contribute to its progression. Sometimes AECOPD is caused by microorganisms resistant to conventional treatment (MRCT). We compared the characteristics of AECOPD caused by MRCT with those produced by other causes. The risk factors for AEPOC by MRCT were non-current smoking, ≥ 2 AEPOC or ≥ 1 hospitalization for AEPOC in the previous year and a low inflammatory response at admission. Patients with MRCT had longer hospital stays. Muscle dysfunction is a common systemic manifestation in COPD. We studied the peripheric and respiratory muscle function in hospitalization for AECOPD. Muscle strength was decreased during AEPOC, although the inspiratory involvement was greater. The early determination of inspiratory muscle strength during hospitalization is a good predictor for both a new AECOPD and hospital readmission

El déficit de hierro (DH) podría jugar un papel en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) dado que es fundamental en la bioenergética celular. Estudio 1: Se analizaron 18 pacientes EPOC con DH y 18 pacientes EPOC sin DH evidenciándose en el grupo con DH mayor grado de sedentarismo y menor actividad física. Estudio 2: Ensayo clínico aleatorizado con hierro carboximaltosa vs placebo. El 52,3% de los pacientes tratados con hierro mejoraron la tolerancia al ejercicio frente al 18,2% en el grupo placebo. Estudio 3: Determinación de los niveles en suero de estrés oxidativo sistémico, antioxidantes y metabolismo del hierro. El ensayo clínico evidenció una disminución de los marcadores de estrés oxidativo tras la reposición con hierro. En definitiva, el DH en la EPOC se asoció con una mejoría de la capacidad de ejercicio y una disminución de los niveles de estrés oxidativo sistémico tras la reposición con hierro carboximaltosa Iron deficiency (ID) may play a role in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) as it is fundamental in cellular bioenergetics. Study 1: 18 COPD patients with ID and 18 COPD patients without ID were analysed, showing a more sedentarism and less physical activity in ID group. Study 2: Randomised clinical trial with iron carboxymaltose vs placebo. 52.3% of patients treated with iron improved exercise tolerance compared to 18.2% in the placebo group. Study 3: Determination of systemic oxidative stress levels, antioxidant markers and serum iron metabolism. This randomized clinical trial evidenced that iron replacement elicited a decline in serum oxidative stress markers. In conclusion, ID in COPD was associated with an improvement in exercise capacity and a decline in serum oxidative stress markers after replacement with iron carboxymaltose.

Background: Physical activity and exercise capacity are key prognostic factors in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) but their environmental determinants are unknown. Objectives: To test the association between urban environment and objective physical activity, physical activity experience and exercise capacity in COPD. Methods: We studied 404 patients with mild-to-very severe COPD from a multi-city study in Catalonia, Spain. We measured objective physical activity (step count and sedentary time) by the Dynaport MoveMonitor, physical activity experience (difficulty with physical activity) by the Clinical visit-PROactive (C-PPAC) instrument, and exercise capacity by the 6-min walk distance (6MWD). We estimated individually (geocoded to the residential address) population density, pedestrian street length, slope of terrain, and long-term (i.e., annual) exposure to road traffic noise, nitrogen dioxide (NO2) and particulate matter (PM2.5). We built single- and multi-exposure mixed-effects linear regressions with a random intercept for city, adjusting for confounders. Results: Patients were 85% male, had mean (SD) age 69 (9) years and walked 7524 (4045) steps/day. In multi-exposure models, higher population density was associated with fewer steps, more sedentary time and worse exercise capacity (−507 [95% CI: 1135, 121] steps, +0.2 [0.0, 0.4] h/day and −13 [-25, 0] m per IQR). Pedestrian street length related with more steps and less sedentary time (156 [9, 304] steps and −0.1 [-0.1, 0.0] h/day per IQR). Steeper slope was associated with better exercise capacity (15 [3, 27] m per IQR). Higher NO2 levels related with more sedentary time and more difficulty in physical activity. PM2.5 and noise were not associated with physical activity or exercise capacity. Discussion: Population density, pedestrian street length, slope and NO2 exposure relate to physical activity and capacity of COPD patients living in highly populated areas. These findings support the consideration of neighbourhood environmental factors during COPD management and the attention to patients with chronic diseases when developing urban and transport planning policies. info:eu-repo/semantics/publishedVersion

Objective: To assess the association of sleep disorders with the findings of heart rate variability (HRV) in children and adolescents with cystic fibrosis (CF). Methods: Cross-sectional study including children and adolescents aged six to 18 years with a clinical diagnosis of CF. Sociodemographic and clinical data were collected. Sleep disorders were evaluated using baseline nocturnal polysomnography. The autonomic nervous system (ANS) was evaluated through resting HRV. Results: A total of 30 individuals (11.2 years) with a mean forced expiratory volume in the first second (FEV1 ) of 62.7% were included. The respiratory disturbance index presented a median of 2.6 and obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) was identified in 30%. In the HRV analysis, a mean standard deviation of all inter-beat (RR) intervals (SDNN) of 60.8±45.9ms was found. There was a significant correlation between the HRV lowfrequency/high-frequency (LF/HF) global modulation index and the minimum SpO2 during sleep in patients with FEV1

Introducción: Se comparó la oxigenoterapia de alto flujo (OAF) vs. oxigenoterapia convencional (OC) en el tiempo de resistencia (Tlim) de pacientes con FPI y desaturación al esfuerzo. Se estudiaron los predictores de actividad física (AF), su evolución y papel pronóstico en FPI. Métodos: (1) Ensayo clínico que comparó la OAFvs.OC en el Tlim durante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar, en FPI con SpO2

El vessament pleural maligne (VPM) es defineix com l'acumulació significativa de líquid pleural acompanyat de cèl·lules tumorals. És una complicació clínica força freqüent associada al càncer de pulmó avançat; en particular, a l'adenocarcinoma. L'aparició del VPM es relaciona amb un mal pronòstic i els tractaments són més aviat pal·liatius. Malgrat disposar de diverses tècniques de diagnòstic, s'estima que al voltant del 20% dels casos queden sense diagnosticar o són classificats erròniament. L'anàlisi de la composició molecular i cel·lular del líquid pleural pot ser útil per a trobar nous marcadors que confereixin un diagnòstic més ràpid i acurat del VPM o ajudin a predir la progressió de la malaltia. El VPM constitueix un medi únic per estudiar les interaccions entre les cèl·lules tumorals i les cèl·lules del sistema immunitari. Hi ha evidències de l'increment de molècules antiinflamatòries en els VPM, com el TGF-B i la IL-10 suggerint un entorn immunosupressor. Els factors secretats per les plaquetes també juguen un paper important promovent el creixement i la disseminació tumoral. L'objectiu general de la tesi ha estat caracteritzar a nivell cel·lular, molecular i funcional els VPMs per identificar molècules implicades en la modulació de la resposta immunitària, en especial aquells factors solubles derivats de la plaqueta. L'objectiu clínic ha estat determinar el valor diagnòstic i/o pronòstic dels factors immunomoduladors alterats en el VPM. Es van recollir líquids pleurals de pacients amb adenocarcinoma pulmonar (VPM; n=47) i líquids pleurals de pacients amb insuficiència cardíaca congestiva (IC) (vessaments pleurals benignes (VPB); n=25), aquest últim com a grup control. Per tal d'estudiar l'efecte del VPM sobre les funcions dels limfòcits T i dels neutròfils es va dissenyar un model de cultiu in vitro amb líquids pleurals que simulés el microambient tumoral del VPM. Els resultats mostren que la composició molecular i les associacions entre els factors immunomoduladors dels VPs varien en funció de l'etiologia. Els VPMs estan enriquit en factors derivats de la plaqueta, com són el TGF-B, el PF4, la P-selectina i el VEGF, en comparació amb els VPBs. En particular, el PF4 es va veure implicat en la supressió de la resposta dels limfòcits T observada en els cultius amb VPMs. Concentracions pleurals elevades d'aquesta molècula es relacionaven amb una menor activació, proliferació, i activitat citotòxica dels limfòcits T CD4+ i CD8+. A més a més, els limfòcits T estimulats en presència de VPMs adquirien un fenotip antiinflamatori, amb un augment de la producció de IL-10. L'elevat contingut de PF4 dels VPMs provenia parcialment d'una major producció local per part de les cèl·lules del líquid pleural, inclosos els limfòcits T activats, tot i no ser-ne la font principal. Malgrat no detectar un nombre significatiu de plaquetes, no es descarta que la principal via d'entrada puguin ser les micropartícules derivades de la plaqueta. Pel que fa als neutròfils, el microambient tumoral del VPM estimulava l'activitat protumoral d'aquesta cèl·lula promovent la desgranulació i la NETosi, mentre que frena l'esclat oxidatiu en comparació amb els VPBs. La NETosi es va associar positivament amb la concentració pleural de P-selectina i PD-L1 soluble en VPMs indicant la participació dels factors derivats de la plaqueta en la modulació de l'activitat del neutròfil. La concentració dels productes de desgranulació (MPO, lactoferrina i MMP-9) i IL-8, eren més elevades en VPMs i permetien distingir-los dels VPBs, convertint-los en possibles marcadors de diagnòstic. Clínicament, la concentració pleural de PF4 i la capacitat del VPM d'induir la NETosis van resultar útils com a variables independents predictores de la supervivència dels pacients amb VPM derivat d'adenocarcinoma pulmonar. En ambdós casos, valors elevats s'associaven a un mal pronòstic. El derrame pleural maligno (DPM) se define como la acumulación significativa de líquido pleural acompañado de células tumorales. Es una complicación clínica bastante frecuente asociada al cáncer de pulmón avanzado; en particular, al adenocarcinoma. La aparición del DPM se relaciona con un mal pronóstico y los tratamientos son mayoritariamente paliativos. A pesar de disponer de diversas técnicas de diagnóstico, se estima que en torno al 20% de los casos quedan sin diagnosticar o son erróneamente clasificados. El análisis de la composición molecular y celular del líquido pleural puede ser útil para encontrar nuevos marcadores que confieran un diagnóstico más rápido y preciso del DPM o ayuden a predecir la progresión de la enfermedad. El DPM constituye un medio único para estudiar interacciones entre las células tumorales y las células del sistema inmunitario. Existen evidencias del incremento de moléculas antiinflamatorias en los DPM, como el TGF-B y la IL-10, sugiriendo un entorno inmunosupresor. Los factores secretados por las plaquetas también juegan un papel importante promoviendo el crecimiento y diseminación tumoral. El objetivo general de la tesis ha sido caracterizar a nivel celular, molecular y funcional los DPMs para identificar moléculas implicadas en la modulación de la respuesta inmunitaria, especialmente aquellos factores solubles derivados de la plaquita. El objetivo clínico ha sido determinar el valor diagnóstico y/o pronóstico de los factores inmunomoduladores alterados en el DPM. Se recogieron líquidos pleurales de pacientes con adenocarcinoma pulmonar (DPM; n=47) y líquidos pleurales de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (IC) (derrames pleurales benignos (DPB); n=25), este último como grupo control. Para estudiar el efecto del DPM sobre las funciones de los linfocitos T y de los neutrófilos se diseñó un modelo de cultivo in vitro con líquidos pleurales que simulara el microambiente tumoral del VPM. Los resultados muestran que la composición molecular y las asociaciones entre los factores inmunomoduladores de los DPs varían en función de la etiología. Los DPMs están enriquecidos en factores derivados de la plaqueta, como son el TGF-β, el PF4, la P-selectina, y el VEGF, en comparación con los DPBs. En particular, el PF4 se vio implicado en la supresión de la respuesta de los linfocitos T observada en los cultivos con DPMs. Concentraciones pleurales elevadas de esta molécula se relacionaban con una menor activación, proliferación y actividad citotóxica de los linfocitos T CD4+ y CD8+. Además, los linfocitos T estimulados en presencia de DPMs adquirían un fenotipo antiinflamatorio, con un aumento de la producción de IL-10. El elevado contenido de PF4 de los VPM provenía parcialmente de una mayor producción local por parte de las células del líquido pleural, incluidos los linfocitos T activados, a pesar de no ser su fuente principal. Pese a no detectar un número significativo de plaquetas, no se descarta que la principal vía de entrada puedan ser las micropartículas derivadas de la plaqueta. En cuanto a los neutrófilos, el microambiente tumoral del DPM estimulaba la actividad protumoral de esta célula promoviendo la desgranulación y la NETosis, mientras que frenaba el estallido oxidativo en comparación con los DPBs. La NETosis se asoció positivamente con la concentración pleural de P-selectina y PD-L1 soluble en DPMs indicando la participación de factores derivados en gran medida de la plaqueta en la modulación de la actividad del neutrófilo. La concentración de los productos de desgranulación (MPO, lactoferrina y MMP-9) e IL-8, eran más elevadas en DPMs y permitían distinguirlos de los DPBs, convirtiéndolos en posibles marcadores de diagnóstico. Clínicamente, la concentración pleural de PF4 y la capacidad del DPM de inducir la NETosis se asociaron independientemente con un un mal pronóstico en pacientes con DPM derivado de adenocarcinoma pulmonar. Malignant pleural effusion (MPE) is defined as the significant accumulation of pleural fluid accompanied by tumor cells. It is a common complication associated with advanced lung cancer; in particular, adenocarcinoma. It is related to a poor prognosis and treatments are rather palliative. Despite having several diagnostic techniques, it is estimated that around 20% of cases remain undiagnosed or are misclassified. The analysis of the molecular and cellular composition of the pleural fluid can be useful to discover new biomarkers that confer a more accurate diagnosis of MPE or predict the progression of the disease. The MPE constitutes a unique milieu for studying the interactions between tumor and immune cells. There is evidence of increased anti-inflammatory molecules in MPE, such as TGF-B and IL-10, suggesting an immunosuppressive environment. Factors secreted by platelets also play an important role in promoting tumor growth and dissemination. The main aim of the thesis was to characterize MPE at a cellular, molecular and functional level to identify molecules involved in the modulation of the immune response, especially those soluble factors derived from platelets. The clinical aim was to determine the diagnostic and/or prognostic value of altered immunomodulatory factors in MPE. We collected pleural fluids from lung adenocarcinoma patients (MPE; n=47) and pleural fluids from patients with congestive heart failure (HF) (benign pleural effusions (BPEs); n=25), as a control group. To study the effect of MPE on T lymphocyte and neutrophil functions, we designed an in vitro culture model with pleural fluids to simulate the MPE tumor microenvironment. The results showed that molecular composition and associations between the immunomodulatory factors of the pleural fluids vary depending on the etiology. MPE is enriched in platelet-derived factors, such as TGF-B, PF4, P-selectin, and VEGF, compared to BPEs. We observed that PF4 was implicated in the suppression of the T lymphocyte response observed in MPE cultures. High pleural levels of this molecule were related to lower activation, proliferation, and cytotoxic activity of CD4+ and CD8+ T lymphocytes. In addition, T lymphocytes stimulated in the presence of VPMs acquired an anti-inflammatory phenotype, with increased IL-10 production. The high PF4 content of MPE was partially due to increased local production by pleural fluid cells, including activated T lymphocytes, although they weren't the main source. Despite not detecting a significant number of platelets, it cannot be ruled out that platelet microparticles could be the main route of entry.

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2021-2022 Introduction: Motile cilia are highly complex hair-like organelles protruding from the apical surface of epithelia cells of various human organ systems. They contain a 9+2 tubulin-based axoneme core structure and an important number of multiprotein complexes comprising the sub-structures: the dynein arms, the nexin links, the central sheath and the radial spokes. Primary ciliary dyskinesia (PCD) is an autosomal recessive rare disease (1-15,000 live-born children) caused by an alteration of ciliary structure and function, which impairs the clearance of respiratory secretions. Its clinical manifestations include chronic wet cough, secretory otitis media, rhinosinusitis, repeated episodes of bronchitis and/or recurrent pneumonia, bronchiectasis, male infertility, female subfertility, and situs inversus (50%) or heterotaxia (6%). PCD diagnosis is complex and based on a combination of techniques. Genetics and immunofluorescence have been recently proposed as reliable techniques to improve understanding of disease-causing genes and diagnosis rate in PCD. Objectives: Optimize genetic and immunofluorescence analysis to improve the diagnosis rate in our cohort and help understand the correlation between a specific genetic defect and ciliary structure and function. Methods: This was a multicenter cross-sectional study of patients with a high suspicion of PCD according to the European Respiratory Society criteria. To characterize the genetic alterations in our cohort, we designed a gene panel for massive sequencing that included 44 genes associated with PCD. Whole-exome sequencing was conducted on patients with a gene panel negative result. Immunofluorescence studies were carried out applying a four commercial fluorescently labeled antibody panel (DNAH5, DNALI1, GAS8 and RSPH4A or RSPH9) to study the presence and distribution of these ciliary proteins in nasal brushing respiratory cell samples. Results: Seventy-nine patients, 53 of whom had a diagnosis of confirmed or highly-likely PCD, were included in the genetic study. The sensitivity of the 44 PCD gene panel was 81.1%, with a specificity of 100%. Candidate variants were found in some of the genes of the panel in 43 patients with PCD, 51.2% (22/43) of whom were homozygotes and 48.8% (21/43) compound heterozygotes. The most common causative genes were DNAH5 and CCDC39. We found 52 different variants, 36 of which were not previously described in the literature and the most prevalent variant was detected in RSPH1 (c.85G>T/p.Glu39Ter). In nine patients with gene panel negative result and in one patient firstly considered unlikely PCD, whole-exome sequencing was carried out. Two patients presented candidate variants in two recently genes associated with PCD: CFAP300/C11orf70 and DNAAF6/PIH1D3. Four patients presented variants in candidate genes (GOLGA3 and C2CD3) which could explain their phenotype. Regarding immunofluorescence analysis, the four antibody-panel was tested in 74 nasal brushing samples. Sixty-eight (91.9%) patients were evaluable for all tested antibodies. Thirty-three cases (44.6%) presented an absence or mislocation of protein in ciliary axoneme (15 absent and 3 proximal distribution of DNAH5 in the ciliary axoneme, 3 absent DNAH5 and DNALI1, 7 absent DNALI1 and cytoplasmatic localization of GAS8, 1 absent GAS8, 3 absent RSPH9 and 1 absent RSPH4A). Fifteen patients had confirmed or highly-likely PCD but normal immunofluorescence results (68.8% sensitivity and 100% specificity), three of them with confirmed likely pathogenic variants in DNAH11. Considering our immunofluorescence results we proposed a two-step antibody panel: a first round with DNAH5, DNALI1, GAS8 and RSPH9 antibodies, and a second round, if required, with DNAH11 and SPEF2 antibodies. Conclusions: The design and implementation of our gene panel produces a high yield in the genetic diagnosis of PCD. Whole-exome sequencing analysis is a useful technique in PCD suspected cases with non-genetic variants in known PCD causing genes. Immunofluorescence analysis is a quick, available, low-cost and reliable diagnostic test for PCD, although it cannot be used as a standalone test.

La lesió diafragmàtica associada a la ventilació́ mecànica (VIDD) és prevalent, infraestimada i amb implicacions pronòstiques. El seu estudi és complex i el seu diagnòstic, difícil. Aquesta Tesi inclou dos articles amb troballes innovadores en aquest camp incloent un nou model humà, els donants d’òrgans en asistòlia controlada (Maastricht III o MSIII), que permeten la ventilació mecànica invasiva (VMI) en modalitats assistides o espontànies i dos models ja descrits prèviament (donant mort encefàlica (ME)) i controls ((CTL) que requereixen cirurgia toràcica). El primer article, mostrà com ambdós grups de pacients (ME i MSIII) presentaren una disminució́ significativa de la mida de les fibres diafragmàtiques (CSA) respecte a un grup de subjectes CTL. El nou model d’estudi, per contra, mostrà com el subgrup de pacients MSIII que havien mantingut més hores l’estímul diafragmàtic presentaven menys atròfia que els MSIII que havien tingut més hores d’inactivitat diafragmàtica. El segon article va demostrar la utilitat de l’ecografia diafragmàtica en el diagnòstic d’atròfia, establint un límit de 1.7mm de Tdi, que presentava un 73% de sensibilitat, un 67% d’especificitat, i un 96% i 17% de valor predictiu positiu i negatiu respectivament per al diagnòstic d’atròfia.

Acute respiratory infections (ARIs) constitute one of the leading causes of antibiotic administration, hospitalization and death among children Barcelona, Spain) from 2014 to 2018. This study included three groups of children Streptococcus pneumoniae , higher frequency of invasive pneumococcal serotypes, increased rate of viral infection and underrepresentation of potential protective bacterial species such as Dolosigranulum pigrum and Moraxella lincolnii . Microbiota-based classification models differentiated cases from controls with moderately high accuracy. These results demonstrate the close relationship existing between a child’s nasopharyngeal microbiota and respiratory health, and provide initial evidence of the potential of microbiota-based diagnostics for differential diagnosis of severe ARIs using non-invasive samples.

[spa] La neumonía es una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial y presenta una gran morbilidad asociada. El correcto diagnóstico de esta infección es crucial para el paciente y, en concreto, el diagnóstico microbiológico es esencial para asegurar un tratamiento antibiótico óptimo. Sin embargo, sólo se consigue determinar la etiología en la mitad de los casos aproximadamente, lo que conlleva un tratamiento inadecuado en muchos casos. Por ello, es necesario el desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas que permitan un diagnóstico rápido y adecuado de la neumonía. Los objetivos de esta tesis son diseñar y evaluar ensayos basados en la técnica de amplificación de tipo LAMP (Loop-mediated isothermal amplification) para la identificación de las principales bacterias y virus implicados en la neumonía intrahospitalaria (NIH), incluida la asociada a la ventilación mecánica (NAVM), diseñar y evaluar ensayos basados en la técnica de amplificación de tipo LAMP para la detección de genes de resistencia a antibióticos β-lactámicos en estas bacterias, y evaluar la lipocalina-2 (LCN2) como biomarcador de neumonía. Para cubrir el primer objetivo, se desarrolló y evaluó una LAMP para detectar Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia y Acinetobacter baumannii a partir del ADN extraído mediante un método rápido de muestras de lavado broncoalveolar (LBA), aspirado traqueal (AT) y broncoaspirado (BAS). Además, se desarrolló y evaluó una LAMP para la detección del virus herpes simple-1 (VHS-1) a partir de LBA con y sin extracción de ADN. Por último, se evaluó el papel del citomegalovirus (CMV) en LBA de pacientes críticos y se desarrolló y evaluó una LAMP para su detección. En cuanto al segundo objetivo, se evaluó una LAMP comercial para la detección de genes de resistencia a antibióticos β-lactámicos en Enterobacterales y Acinetobacter spp. tanto a partir de cepas como de muestras respiratorias. Finalmente, como parte del tercer objetivo, se evaluó la utilidad de la LCN2 en plasma y LBA para el diagnóstico de NAVM en un modelo animal porcino. Además, se evaluó la utilidad de la concentración plasmática de LCN2 para determinar la etiología (bacteriana frente a no bacteriana), gravedad y pronóstico de pacientes adultos con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) admitidos en Urgencias. La técnica LAMP presentó una elevada sensibilidad y especificidad para detectar los principales microorganismos causantes de NIH (bacterias y virus) de forma barata, rápida, sensible y específica. El sistema comercial basado en LAMP evaluado demostró ser una buena herramienta para la detección de diferentes genes de resistencia a antibióticos β- lactámicos en Enterobacterales así como en Acinetobacter spp. con un tiempo de respuesta rápido. En condiciones de alta concentración de bacterias, el método LAMP presentó buenos resultados cuando se realizó sin un paso previo de extracción de los ácidos nucleicos, reduciendo el tiempo de respuesta. Por otro lado, se observó un aumento de los niveles de LCN2 en los animales que desarrollaban NAVM, especialmente marcado en el LBA. La capacidad de la LCN2 como biomarcador para discriminar la etiología de la NAC fue limitada, pero la concentración de LCN2 se asoció con la gravedad y el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos en pacientes adultos con NAC. Los trabajos incluidos en esta tesis doctoral podrían contribuir a la mejora del diagnóstico precoz, manejo e identificación de especies causantes de neumonía y, por tanto, al tratamiento óptimo que permitiría la reducción de la morbi-mortalidad asociada., [eng] Pneumonia is one of the leading causes of mortality worldwide and has a great associated morbidity. The correct diagnosis of this infection is crucial for the patient and, in particular, the microbiological diagnosis is essential to ensure optimal antibiotic treatment. However, etiology is only known in approximately half of the cases, which leads to inadequate treatment in many cases. Therefore, the development of new diagnostic techniques that allow a rapid and adequate diagnosis of pneumonia is necessary. The objectives of this thesis are to design and evaluate assays based on an isothermal amplification method, LAMP (Loop-Mediated isothermal Amplification), for the identification of the main bacteria and viruses causing hospital-acquired pneumonia (HAP), including ventilation-associated pneumonia (VAP), to evaluate commercial assays based on LAMP for the detection of β-lactam antibiotic resistance genes in these bacteria, and to evaluate lipocalin-2 (LCN2) as a biomarker of pneumonia. To meet the first objective, a LAMP was developed and evaluated to detect Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia and Acinetobacter baumannii from bronchoalveolar lavage samples (LBA), tracheal aspirate (AT) and bronchial aspirate (BAS), after a rapid extraction of DNA. In addition, a LAMP was developed and evaluated for the detection of herpes simplex virus-1 (HSV-1) from BAL with and without DNA extraction. Finally, the role of cytomegalovirus (CMV) in BAL in critically ill patients was evaluated and a LAMP was developed and evaluated for its detection. Regarding the second objective, a commercial LAMP was evaluated for the detection of resistance genes to β-lactam antibiotics in Enterobacterales and Acinetobacter spp. both from strains and from respiratory samples. Finally, as part of the third objective, the usefulness of LCN2 in plasma and BAL for the diagnosis of NAVM in a porcine animal model was evaluated. In addition, the usefulness of the plasma concentration of LCN2 was evaluated to determine the etiology (bacterial versus non-bacterial), severity and prognosis of adult patients with community-acquired pneumonia (CAP) admitted to the emergency department. The LAMP technique presented high sensitivity and specificity to detect the main microorganisms causing HAP (bacteria and viruses) in a cheap, quick, sensitive and specific way. The commercial LAMP-based system evaluated proved to be a good tool for the detection of different β-lactam antibiotics resistance genes in Enterobacterales as well as in Acinetobacter spp. with a short response time. Under conditions of high concentration of bacteria, the LAMP method presented good results when it was performed without a previous DNA extraction step, reducing the response time. On the other hand, an increase in LCN2 levels, especially marked in BAL, was observed in animals that developed NAVM. The ability of LCN2 as a biomarker to discriminate the etiology of CAP was limited, but the concentration of LCN2 was associated with severity and admission to the Intensive Care Unit in adult patients with CAP. The research included in this thesis could contribute to the improvement of the early diagnosis, management and identification of species that cause pneumonia and, therefore, to the optimal treatment that would allow the reduction of the associated morbidity and mortality.

Infections of the lower respiratory tract, such as pneumonia, are one of the leading causes of death worldwide. Streptococcus pneumoniae might colonize the upper respiratory tract and is the main aetiological agent of community-acquired pneumonia (CAP). In the last decades, several factors related to the host, the microorganism and the antibiotic therapy have been investigated to identify risk factors associated with the development of invasive pneumococcal disease (IPD). Nevertheless, these factors themselves do not explain the risk of developing disease or its severity. Recently, some studies have focused on the importance of nasopharyngeal (NP) microbiome and its relation to respiratory health. This review presents existing evidence of the potential role of NP microbiome in the development of IPD.

Background: Cystic fibrosis (CF) affects the autonomic nervous system (ANS) and exercise in healthy children modulates the interaction between sympathetic and parasympathetic activity. This study aimed to evaluate the effects of a short-term resistance exercise program on heart rate variability (HRV) in children and adolescents with CF.Methods: A randomized controlled trial was carried out in children diagnosed with CF aged 6–18 years. Individuals were divided into two groups: control (CON) and resistance-training (EX). Individuals in the EX group completed an individualized guided resistance program (5-RM—60–80%) for 8 weeks (3 sessions of 60 min/week). Upper and lower limbs exercises (seated bench press, seated lateral row, and leg press) were used. HRV was measured using a Suunto watch with subjects in lying position.Results: Nineteen subjects (13 boys) were included (CON = 11; and EX = 8). Mean age was 12.2 ± 3.3, FEV1 (forced expiratory volume in the first second) z-score was 1.72 ± 1.54 and peak oxygen consumption (VO2peak) 42.7 ± 7.4 mL.Kg–1.min–1. Exercise induced significant changes in the frequency-domain variables, including a decrease in LF power (p = 0.001, d = 0.98) and LF/HF ratio (p = 0.020, d = 0.92), and an increase in HF power (p = 0.001, d = −0.97), compared to the CON group. No significant changes were found for time-domain variables, although increases with a moderate effect size were seen for SDNN (p = 0.152, d = −0.41) and RMSSD (p = 0.059, d = −0.49) compared to the CON group.Conclusion: A short-term resistance exercise-training program was able to modulate HRV in children and adolescents with CF presenting mild to moderate lung function impairment and good physical condition.Clinical Trial Registration:www.ClinicalTrials.gov, identifier NCT04293926.

Introduction: Although mean physical activity in COPD patients declines by 400–500 steps/day annually, it is unknown whether the natural progression is the same for all patients. We aimed to identify distinct physical activity progression patterns using a hypothesis-free approach and to assess their determinants. Methods: We pooled data from two cohorts (usual care arm of Urban Training [NCT01897298] and PROactive initial validation [NCT01388218] studies) measuring physical activity at baseline and 12 months (Dynaport MoveMonitor). We identified clusters (patterns) of physical activity progression (based on levels and changes of steps/day) using k-means, and compared baseline sociodemographic, interpersonal, environmental, clinical and psychological characteristics across patterns. Results: In 291 COPD patients (mean ± SD 68 ± 8 years, 81% male, FEV1 59 ± 19%pred) we identified three distinct physical activity progression patterns: Inactive (n = 173 [59%], baseline: 4621 ± 1757 steps/day, 12-month change (Δ): −487 ± 1201 steps/day), Active Improvers (n = 49 [17%], baseline: 7727 ± 3275 steps/day, Δ: + 3378 ± 2203 steps/day) and Active Decliners (n = 69 [24%], baseline: 11 267 ± 3009 steps/day, Δ: −2217 ± 2085 steps/day). After adjustment in a mixed multinomial logistic regression model using Active Decliners as reference pattern, a lower 6-min walking distance (RRR [95% CI] 0.94 [0.90–0.98] per 10 m, P = .001) and a higher mMRC dyspnea score (1.71 [1.12–2.60] per 1 point, P = .012) were independently related with being Inactive. No baseline variable was independently associated with being an Active Improver. Conclusions: The natural progression in physical activity over time in COPD patients is heterogeneous. While Inactive patients relate to worse scores for clinical COPD characteristics, Active Improvers and Decliners cannot be predicted at baseline. Introducción: Aunque la actividad física en pacientes con EPOC declina una media anual de 400-500 pasos/día, se desconoce si esta progresión es igual en todos los pacientes. Este estudio pretendió identificar los patrones de progresión de la actividad física mediante métodos libres de hipótesis y evaluar sus determinantes. Métodos: Se estudiaron 291 pacientes con EPOC estable (media ± DE: 68 ± 8 años, 81% hombres, VEMS 59 ± 19%pred) de dos cohortes europeas con actividad física basal y a 12 meses (acelerómetro Dynaport MoveMonitor). Se identificaron conglomerados (patrones) de progresión de actividad física basados en los niveles y cambios de pasos/día usando k-means, y se compararon entre patrones las características sociodemográficas, interpersonales, ambientales, clínicas y psicosociales basales. Resultados: Se identificaron tres patrones: inactivo (n = 173 [59%], basal: 4.621 ± 1.757 pasos/día, cambio en 12 meses (Δ): −487 ± 1.201 pasos/día), activo que aumenta (n = 49 [17%], basal: 7.727 ± 3.275 pasos/día, Δ: +3.378 ± 2.203 pasos/día) y activo que reduce (n = 69 [24%], basal: 11.267 ± 3.009 pasos/día, Δ: −2.217 ± 2.085 pasos/día). La distancia en la prueba de la marcha de 6 minutos (6MWD) y la disnea se asociaron independientemente con ser inactivo: RRR [IC 95%] 0,94 [0,90-0,98] por cada 10 m de 6MWD (p = 0,001) y 1,71 [1,12-2,60] por cada punto en la escala mMRC (p = 0,012), respectivamente, en comparación con el patrón activo que reduce. No se encontraron variables basales independientemente asociadas con ser activo que aumenta. Conclusiones: La progresión natural de la actividad física en pacientes con EPOC es heterogénea. Mientras que el patrón de pacientes inactivo se relaciona con peores características clínicas de EPOC, no se pudo predecir la evolución de los activos a aumentar o reducir. info:eu-repo/semantics/acceptedVersion

Antecedents. Malgrat els molts avenços en el coneixement de la seva fisiopatologia i el seu tractament, encara avui s'acompanya d'una morbiditat i una mortalitat molt significatives i representa un problema molt important en termes de qualitat de vida i costos d'atenció. És important aportar evidència que ajudi a gestionar la malaltia d'una manera eficient, és a dir, procurant aconseguir el màxim nivell de salut a partir d'uns recursos donats. Objectius. Aportar evidència que ajuda a gestionar l'asma pediàtrica tant aguda com crònica d'una forma més eficient, mitjançant estudis de cost-efectivitat de l'ús de medicaments utilitzats per gestionar les crisis o exacerbacions d'asma i / o de la forma o via d'administració d'aquests medicaments, i un estudi que identifiqui predictors de resposta a medicaments controladors que permeti fer recomanacions específiques per a un maneig personalitzat i més eficient de pacients pediàtrics amb asma persistent. Mètodes i procediments. Es van realitzar dues avaluacions econòmiques, específicament estudis de costefectivitat per comparar l'administració de salbutamol via nebulització amb aire comprimit i / o oxigen vs. mitjançant inhalador de dosis mesura acoblat a una càmera d'espai (IDM + S), i per comparar l'administració de prednisolona vs. dexametasona oral per al tractament de pacients pediàtrics amb crisi o exacerbacions d'asma. Addicionalment es va realitzar una revisió sistemàtica de literatura de tots els estudis que identifiquen característiques fenotípiques o genotípiques útils per predir la resposta a medicaments controladors en asma pediàtrica. Resultats. L'estudi de cost-efectivitat de NEB vs. IDM + S va mostrar que, per al tractament de crisi o exacerbacions d'asma en pacients pediàtrics, l'administració de salbutamol via IDM + S en comparació amb la seva administració via NEB, es va associar amb menors costos de tractament (US $ 96.68 vs US $ 121.41 cost mitjà per pacient) i una major probabilitat d'hospitalització evitada (0,9219 vs 0,8900), considerant-se per tant l'estratègia dominant. L'estudi de cost-efectivitat de prednisolona vs. dexametasona oral va mostrar que, comparat amb la dexametasona, l'administració de prednisolona es va associar amb menors costos de tractament (US $ 93.97 vs US $ 104.91 cost mitjà per pacient) i una similar probabilitat d'hospitalització evitada (0,9109 vs 0,9108). A causa de que l'anàlisi de cost-efectivitat va mostrar dades d'efectivitat similars en les dues intervencions analitzades, es va considerar utilitzar una anàlisi de minimització de costos, triant per tant l'opció menys costosa. La revisió sistemàtica de literatura per identificar estudis que reportin característiques fenotípiques o genotípiques útils per predir la resposta a medicaments controladors en asma pediàtrica, va permetre identificar els següents predictors: per a pacients preescolars: els pacients amb sensibilització al·lèrgica a a l'almenys un aeroalergeno i / o eosinofilos en sang perifèrica ≥300uL, amb FECR2, o el polimorfisme CRHR1 tenen una major probabilitat de presentar una resposta favorable a la teràpia diària amb ICS; us pacients no atòpics o amb el polomorfismo 5/5 ALOX5 tenen una major probabilitat de respondre de manera favorable a la teràpia amb antileucotriens. Finalment, els pacients no atòpics tenen també una major probabilitat de respondre favorablement a la teràpia intermitent amb ICS. Per a pacients escolars i / o adolescents: els pacients amb nivells de feno 25ppb, amb un nombre absolut d'eosinòfils en sang periférica˃350cells /mm3, amb nivells de IgE˃200kU / L, amb nivells de ECP˃15mcg / L, valors de PC20 en la prova de repte a metacolina

La anafilaxia és una reacció d’hipersensibilitat generalitzada o sistèmica, greu que amenaça la vida. S’han descrit diferents vies d’activació cel·ular que desencadenen la reacció anafilàctica. En la nostra zona geogràfica, l’al·lèrgia mediada per IgE a les proteïnes de transferència de lípids (LTP) d’aliments vegetals (com la Pru p 3 del préssec) és una de les causes més freqüents. La anafilaxia potenciada per cofactor és una entitat freqüent en els casos d’al·lèrgia a LTP. L’exercici i els AINE(antiinflamatoris no esteroidals) són els cofactors més estudiats; no obstant això el mecanisme subjacent no està ben identificat. L’objectiu d’aquest estudi va ser desenvolupar un model experimental múrid de anafilaxia per LTP per aliment mediada Per a avaluar la rellevància de la anafilaxiaalimentària mediada per cofactors, es va realitzar una caracterització de la casos de anafilaxia atesos en Urgències de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona (Gener a Octubre de 2009), Per a desenvolupar un model experimental múrid de anafilaxia mediada per cofactor es van utilitzar dos ceps de ratolins mascle, C57BL/6J i Balb c. Es va sensibilitzar als ratolins amb proteïna natural purificada Pru p3(Laboratoris Leti, Madrid, Espanya) o amb un extracte estandarditzat de pell de préssec, i als controls sol amb sèrum salí tamponado. S’afegia Bordetella Pertussis (BP) o Toxina Còlera (TC) (totes dues de Sigma Aldrich, Madrid, Espanya) com a adjuvant. Es van comparar les vies de sensibilització intragástrica i enteral/peritoneal. La provocació es va realitzar via intraperitoneal. Es van estudiar les dosis més efectives d’al·lergogen per a la sensibilització i provocació. La anafilaxiaes va avaluar mitjançant temperatura rectal, escala 2 de símptomes/signes, i elevació de l’hematòcrit. Per a determinar si existia activació del mastòcit van determinar els nivells de mouse mast cell protease-1 (mMCP-1)mitjançant tècnica ELISA Mouse MCPT-1(Bioscience, Madrid, Espanya). La permeabilitat intestinal es va avaluar segons les concentracions de βlactoglobulina en sèrum mitjançant el kit ELISA bovina (Bethyl, Bionovacientífica, Madrid, Espanya) després de la seva administració via sonda enteral. Es va estudiar l’efecte del cofactor AINE (diclofenaco) sobre la permeabilitat intestina De 43855 pacients que van acudir a Urgències en el període d’estudi, en 324 informes d’alta constava algun diagnòstic que suggerís anafilaxia. D’aquests, 51 casos (0,12%) complien criteris clínics de anafilaxia i van ser inclosos. En el 30% dels casos de anafilaxia per aliment, estava associat a l’episodi un cofactor, i entre ells els AINE van representar el 60%. La sensibilitat de la triptasa sèrica elevada ( >11,4 µg/l), va ser del 48% i l’especificitat del 75%, amb un VPP (valor predictiu positiu) del 85% i un VPN (valor predictiu negatiu) del 31%. L’adrenalina va ser administrada solament en un 55% (28/51) dels pacients. El primer model experimental múrid de anafilaxia, ratolins C57BL/6J sensibilitzats amb Pru p3 i BP, no van mostrar una resposta anafilàctica significativa, independentment de la dosi de Pru p 3 usada per a la sensibilització o per a la provocació. En el segon model es va substituir la BP per TC. No es van observar diferències segons la via de sensibilització (intragástrica exclusiva vscombinada intragástrica/*intraperitoneal). rellevant de les anafilaxias per aliments. El model múrid de anafilaxia per proteïna de transferència lipídica, mitjançant la sensibilització a Pru p 3 purificat o a un extracte de pell de préssec, amb posterior provocació intraperitoneal, resulta en una resposta anafilàctica amb activació del mastòcit, condicionada per la dosi de l’al·lergogen, l’adjuvant utilitzat, però no per la via de sensibilització. La anafilaxia s’associa a un augment de la permeabilitat intestinal que a més s’incrementa per la presència de cofactor (AINE) probablement mediada per la activació del mastòcit. La anafilaxia es una reacción de hipersensibilidad generalizada o sistémica, grave que amenaza la vida. Se han descrito diferentes vías de activación celular que desencadenan la reacción anafiláctica. En nuestra zona geográfica, la alergia mediada por IgE a las proteínas de transferencia de lípidos (LTP) de alimentos vegetales (como la Pru p 3 del melocotón) es una de las causas más frecuentes. La anafilaxia potenciada por cofactor es una entidad frecuente en los casos de alergia a LTP. El ejercicio y los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) son los cofactores más estudiados; no obstante el mecanismo subyacente no está bien identificado. El objetivo de este estudio fue desarrollar un modelo experimental múrido de anafilaxia por LTP por alimento mediada por cofactor Para evaluar la relevancia de la anafilaxia alimentaria mediada por cofactores, se realizó una caracterización de la casos de anafilaxia atendidos en Urgencias del Hospital Universitari Vall d'Hebron de Barcelona (Enero a Octubre de 2009), Para desarrollar un modelo experimental múrido de anafilaxia mediada por cofactor se utilizaron dos cepas de ratones macho, C57BL/6J y Balb c. Se sensibilizó a los ratones con proteína natural purificada Pru p3 (Laboratorios Leti, Madrid, España) o con un extracto estandarizado de piel de melocotón, y a los controles solo con suero salino tamponado. Se añadía Bordetella Pertussis (BP) o Toxina Cólera (TC) (ambas de Sigma Aldrich, Madrid, España) como adyuvante. Se compararon las vías de sensibilización intragástrica y enteral/peritoneal. La provocación se realizó vía intraperitoneal. Se estudiaron las dosis más efectivas de alérgeno para la sensibilización y provocación. La anafilaxia se evaluó mediante temperatura rectal, escala 2 de síntomas/signos, y elevación del hematocrito. Para determinar si existía activación del mastocito determinaron los niveles de mouse mast cell protease-1 (mMCP-1) mediante técnica ELISA Mouse MCPT-1 (Bioscience, Madrid, España). La permeabilidad intestinal se evaluó según las concentraciones de βlactoglobulina en suero mediante el kit ELISA bovina (Bethyl, Bionova científica, Madrid, España) tras su administración vía sonda enteral. Se estudió el efecto del cofactor AINE (diclofenaco) sobre la permeabilidad intestina De 43855 pacientes que acudieron a Urgencias en el periodo de estudio, en 324 informes de alta constaba algún diagnóstico que sugiriera anafilaxia. De estos, 51 casos (0,12%) cumplían criterios clínicos de anafilaxia y fueron incluidos. En el 30% de los casos de anafilaxia por alimento, estaba asociado al episodio un cofactor, y entre ellos los AINE representaron el 60%. La sensibilidad de la triptasa sérica elevada ( >11,4 µg/l), fue del 48% y la especificidad del 75%, con un VPP (valor predictivo positivo) del 85% y un VPN (valor predictivo negativo) del 31%. La adrenalina fue administrada solamente en un 55% (28/51) de los pacientes. El primer modelo experimental múrido de anafilaxia, ratones C57BL/6J sensibilizados con Pru p3 y BP, no mostraron una respuesta anafiláctica significativa, independientemente de la dosis de Pru p 3 usada para la sensibilización o para la provocación. En el segundo modelo se sustituyó la BP por TC. No se observaron diferencias según la vía de sensibilización (intragástrica exclusiva vs combinada intragástrica/intraperitoneal). relevante de las anafilaxias por alimentos. El modelo múrido de anafilaxia por proteína de transferencia lipídica, mediante la sensibilización a Pru p 3 purificado o a un extracto de piel de melocotón, con posterior provocación intraperitoneal, resulta en una respuesta anafiláctica con activación del mastocito, condicionada por la dosis del alérgeno, el adyuvante utilizado, pero no por la vía de sensibilización. La anafilaxia se asocia a un aumento de la permeabilidad intestinal que además se incrementa por la presencia de cofactor (AINE) probablemente mediada por la activación del mastocito. Anaphylaxis is a severe, life-threatening generalized or systemic hypersensitivity reaction. Different cell activation pathways have been described that trigger the anaphylactic reaction, which can be dependent or independent of immunoglobulin E (IgE). The mast cell is the main effector cell in anaphylaxis. In our geographical area, an IgE-mediated allergy to lipid transfer proteins (LTPs) from plant foods (such as Pru p 3 from peaches) is one of the most frequent causes. Cofactor-potentiated anaphylaxis is a frequent entity in cases of LTP allergy. Exercise and NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) are the most studied cofactors To assess the relevance of cofactor-mediated food anaphylaxis, a characterization of anaphylaxis cases seen in the Emergency Department of the Hospital Universitari Vall d'Hebron in Barcelona (January to October 2009) was carried out Two strains of male mice, C57BL / 6J and Balb c, were used to develop a murine experimental model of cofactor-mediated anaphylaxis. The mice were sensitized with purified natural protein Pru p3 (or with a standardized extract of peach peel, and the controls only with buffered saline. Bordetella Pertussis (BP) or Cholera Toxin (TCwere added as adjuvants. Intragastric and enteral/peritoneal sensitization pathways were compared. The provocation was carried out intraperitoneally. The most effective doses of allergen for sensitization and challenge were studied. Anaphylaxis was assessed by rectal temperature, symptom/sign scale, and elevated hematocrit. To determine whether there was mast cell activation, the levels of mouse mast cell protease-1 (mMCP-1) were 5 determined using the Mouse MCPT-1 ELISA technique (Bioscience, Madrid, Spain). Intestinal permeability was evaluated according to serum β-lactoglobulin concentrations Of 43,855 patients who came to the emergency department during the study period, 324 discharge reports contained a diagnosis that suggested anaphylaxis. Medications were the most frequent cause (43.1%), followed by food (33%). In 30% of the cases of anaphylaxis due to food, a cofactor was associated with the episode, and among them NSAIDs accounted for 60%. The sensitivity of elevated serum tryptase (> 11.4 µg / l) was 48% and the specificity was 75%, with a positive predictive value of 85% and a negative predictive value of 31%. Epinephrine was administered in only 55% (28/51) of the patients. The first murine experimental model of anaphylaxis, C57BL / 6J mice sensitized with Pru p3 and BP did not show a significant anaphylactic response, regardless of the dose of Pru p 3 used for sensitization or for challenge. In the second model, BP was replaced by CT. No differences were observed according to the sensitization route (exclusive intragastric vs combined intragastric / intraperitoneal). No significant changes in temperature were observed, but there were changes in the signs/symptoms scale and in the hematocrit in the active groups compared with controls. In a third group of mice sensitized exclusively by the enteral route, significant differences . All showed significantly superior results to the controls in score and hematocrit. In this model, a significant effect of diclofenac in increasing intestinal permeability was also observed, with a positive correlation between BLG and MMCP-I levels (R = 0.71, p = 0.02) suggesting the direct effect of mast cell activation in permeability. Cofactors are involved in a relevant percentage of food anaphylaxis. The murine model of anaphylaxis by lipid transfer protein, through sensitization to purified Pru p 3 or to a peach skin peel, with subsequent intraperitoneal provocation, results in an anaphylactic response with mast cell activation, conditioned by the dose of the allergen, the adjuvant used, but not by route of sensitization. Anaphylaxis is associated with an increase in intestinal permeability that is also increased by the presence of a cofactor (NSAID), probably mediated by mast cell activation. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Aquesta tesi doctoral analitza les particularitats de la fibrosi quística (FQ) de l'adult mitjançant les dades clíniques, analítiques, radiològiques, funcionals, microbiològiques, genètics i de seguiment, recollides entre gener de 1983 i desembre de 2019 en 349 pacients amb FQ confirmada , controlats en la Unitat d'Adults de FQ de l'Hospital Vall d'Hebron. A més d'estudiar la població global, es van realitzar estudis de: diferències entre els pacients diagnosticats a la infància i en l'edat adulta; relació entre genotip i fenotip; variants deep intró; sub/infertilitat femenina i evolució de la funció pulmonar i supervivència a pacients gestants; l'absència bilateral de conductes deferents (ABCD) com sospita de FQ en homes infèrtils; evolució dels pacients trasplantats de pulmó; i supervivència i els seus factors modificadors. Per als estudis de supervivència i de trasplantament pulmonar es van analitzar 302 pacients després d'excloure als pacients perduts i derivats a altres centres; per als estudis de prevalença es van analitzar els 212 pacients actius en l'any 2018. Les conclusions més rellevants van ser: La FQ és també un diagnòstic en l'edat adulta, en el nostre estudi va representar el 38% dels pacients adults. El genotip amb dues variants de Classe I-III és el factor independent més important d'afectació pulmonar greu i de mortalitat. L'estudi genètic ha d'incloure a les variants deep intró. Els bacils gram negatius no fermentadors i les MNT són emergents en pacients adults. La FQ ha de ser descartada en homes amb ABCD. Els factors pronòstic més significatius en la supervivència dels pacients amb FQ són: el parell de variants, la prova de la suor, l'edat de diagnòstic, la infecció broncquial crònica per PsA i la realització d'exercici físic. Esta tesis doctoral analiza las particularidades de la fibrosis quística (FQ) del adulto a través de los datos clínicos, analíticos, radiológicos, funcionales, microbiológicos, genéticos y de seguimiento, recogidos entre enero de 1983 y diciembre de 2019 en 349 pacientes con FQ confirmada, controlados en la Unidad de Adultos de FQ del Hospital Vall d'Hebron. Además de estudiar la población global, se realizaron estudios de: diferencias entre los pacientes diagnosticados en la infancia y en la edad adulta; relación entre genotipo y fenotipo; variantes deep intrón; sub/infertilidad femenina y evolución de la función pulmonar y supervivencia en pacientes gestantes; la ausencia bilateral de conductos deferentes (ABCD) como sospecha de FQ en varones infértiles; evolución de los pacientes trasplantados de pulmón; y supervivencia y sus factores modificadores. Para los estudios de supervivencia y de trasplante pulmonar se analizaron 302 pacientes tras excluir a los pacientes perdidos y derivados a otros centros; para los estudios de prevalencia se analizaron los 212 pacientes activos en el año 2018. Las conclusiones más relevantes fueron: La FQ es también un diagnóstico en la edad adulta, en nuestro estudio representó el 38% de los pacientes adultos. El genotipo con dos variantes de Clase I-III es el factor independiente más importante de afectación pulmonar grave y de mortalidad. El estudio genético debe incluir a las variantes deep intrón. Los bacilos gram negativos no fermentadores y las MNT son emergentes en pacientes adultos. La FQ debe ser descartada en varones con ABCD. Los factores pronóstico más significativos en la supervivencia de los pacientes con FQ son: el par de variantes, la prueba del sudor, la edad de diagnóstico, la infección broncquial cronica por PsA y la realización de ejercicio físico. This doctoral thesis analyses the particularities of adult cystic fibrosis (CF) through clinical, analytical, radiological, functional, microbiological, genetic and follow-up data collected between January 1983 and December 2019 from 349 patients with confirmed CF, monitored at the Adult CF Unit of Vall d'Hebron Hospital. In addition to studying the overall population, studies were conducted on: differences between patients diagnosed in childhood and in adulthood; the relationship between genotype and phenotype; deep intron variants; female sub/infertility and evolution of lung function and survival in pregnant patients; the congenital absence of vas deferens (CAVD) as a suspicion of CF in infertile males; evolution of lung transplant patients; and survival and its modifying factors. For the survival and lung transplant studies, 302 patients were analysed after excluding missing patients and referrals; for the prevalence studies, the 212 active patients in 2018 were analysed. The most relevant conclusions were: CF is also a diagnosis in adulthood, in our study it represented 38% of adult patients. The genotype with two Class I-III variants is the most important independent factor of severe pulmonary involvement and mortality. The genetic study should include the deep intron variants. Non-fermenting gram-negative bacilli and NTM are emerging in adult patients. CF should be ruled out in males with CAVD. The most significant prognostic factors in the survival of CF patients are: the pair of variants, the sweat test, the age of diagnosis, chronic bronchial infection by PsA and the practice of physical exercise.. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

[spa] Las enfermedades cardiovasculares son un problema de salud global. Constituyen la primera causa de muerte a nivel mundial en los últimos años y provocan una importante carga personal, social y económica debido al elevado número de defunciones, muchas de ellas prematuras y a la discapacidad que generan. La mayoría de los factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, mala alimentación, inactividad física, etc.) se pueden modificar. Además, según la OMS un 80􀐹�� de las enfermedades cardiovasculares podrían evitarse con la adopción de estilos de vida saludables. La actividad física tiene múltiples beneficios sobre la salud y existe amplia evidencia de ello. Por lo que la promoción de la actividad física es una prioridad y su realización ayuda a disminuir el riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, la adherencia a la prescripción de actividad física en el ámbito de Atención Primaria es baja. El objetivo principal de la presente tesis fue evaluar la efectividad de una intervención multifactorial de 12 meses por enfermeras de Atención Primaria utilizando activos para la salud para aumentar la adherencia a la prescripción de actividad física (150 min / semana) en pacientes con dos o más factores de riesgo cardiovascular. Se realizó un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, simple ciego y paralelo de dos ramas. Iniciaron el estudio 310 participantes de 20 centros de Atención Primaria de Mallorca. De estos, 263 participantes completaron el estudio (128 del grupo intervención, 135 del grupo control). La intervención consistió en cuatro visitas e incluyó la entrevista motivacional y la prescripción individualizada de actividad física utilizando los activos para la salud. Estos activos que fomentaban la práctica de actividad física se recogían en el cuaderno de activos, que suponía la herramienta principal para la prescripción individualizada. La variable principal considerada fue la adherencia a la prescripción de actividad física determinada como el número de participantes que alcanzaban los 150 minutos de actividad física semanal (medida con el cuestionario IPAQ). Algunas de las variables secundarias fueron el riesgo cardiovascular y el número de factores de riesgo cardiovascular. La media de edad de los participantes fue de 62,2 años (􀑆�� 8,8), siendo un 50,6􀐹�� hombres. En cuanto a los factores de riesgo cardiovascular, la media del número de estos factores era de 3,2 (􀑆�� 1,2) y el riesgo de 6,4􀐹�� (Framingham-REGICOR). La adherencia inicial a la recomendación de al menos 150 min de actividad física fue de 79,8􀐹��. Al finalizar la intervención, la adherencia a dicha recomendación de actividad física fue mayor en el grupo intervención que en el grupo control (χ2 􀑁�� 3,951, p 􀑁�� 0,047). Sin embargo, esta mayor adherencia no supuso mayores niveles de actividad física, ya que no se encontraron diferencias entre los grupos en relación a la actividad física total realizada después de la intervención (t 􀑁�� 􀐾��0,915, p 􀑁�� 0,361). Al final del estudio, los participantes del grupo intervención dedicaban más tiempo a caminar que los participantes del grupo control (t 􀑁�� 2,260, p 􀑁�� 0,025). Los resultados de esta tesis sugieren que, en poblaciones con altos niveles de actividad física, el protocolo de prescripción utilizado sería más útil para mantener la adherencia que para aumentarla, ya que la diferencia observada al final del estudio respondía básicamente a un mantenimiento de la adherencia en el grupo intervención y a una disminución en el grupo control. En cuanto al mayor tiempo dedicado a caminar del grupo intervención, podría ser debido a que, las rutas para poder caminar eran comunes en los cuadernos de activos utilizados para la prescripción, además de ser una práctica asequible para todas las personas. En conclusión, la intervención multifactorial breve basada en la prescripción de activos de salud para la práctica de actividad física realizada por enfermeras de Atención Primaria indujo una mayor adherencia a la recomendación de realizar 150 min de actividad física a la semana. [cat] Les malalties cardiovasculars són un problema de salut global. Constitueixen la primera causa de mort a nivell mundial en els últims anys i provoquen una important càrrega personal, social i econòmica degut a l’elevat nombre de defuncions, moltes d’elles prematures, i a la discapacitat que provoquen. La majoria dels factors de risc cardiovascular (tabaquisme, mala alimentació, inactivitat física, etc.) es poden modificar. A més, segons la OMS un 80􀐹� de les malalties cardiovasculars es podrien evitar amb l’adopció d’estils de vida saludables. L’activitat física té múltiples beneficis per la salut i existeix àmplia evidència d’això. Per tot això, la promoció d’activitat física és una prioritat i la seva realització ajuda a disminuir el risc de mortalitat per malalties cardiovasculars. No obstant això, l'adherència a la prescripció d'activitat física en l'àmbit d'Atenció Primària és baixa. L'objectiu principal de la present tesi va ser avaluar l'efectivitat d'una intervenció multifactorial de 12 mesos per infermeres d'Atenció Primària utilitzant actius per a la salut per augmentar l'adherència a la prescripció d'activitat física (150 min / setmana) en pacients amb dos o més factors de risc cardiovascular. Es va realitzar un assaig clínic aleatoritzat multicèntric, simple cec i paral·lel de dues branques. Van iniciar l'estudi 310 participants de 20 centres d'Atenció Primària de Mallorca. D'aquests, 263 participants van completar l'estudi (128 del grup intervenció, 135 del grup control). La intervenció va consistir en quatre visites i va incloure l'entrevista motivacional i la prescripció individualitzada d'activitat física utilitzant els actius per a la salut. Aquests actius que afavorien la pràctica d'activitat física es recollien en el quadern d'actius, que suposava l'eina principal per a la prescripció individualitzada. La variable principal considerada va ser l'adherència a la prescripció d'activitat física determinada com el nombre de participants que aconseguien els 150 minuts d'activitat física setmanal (mesurada amb el qüestionari IPAQ). Algunes de les variables secundàries van ser el risc cardiovascular i el nombre de factors de risc cardiovascular. La mitjana d'edat dels participants va ser de 62,2 anys (􀑆� 8,8), essent un 50,6􀐹� homes. En quant als factors de risc cardiovascular, la mitjana del nombre d'aquests factors era de 3,2 (􀑆� 1,2) i el risc de 6,4􀐹� (Framingham-REGICOR). L'adherència inicial a la recomanació de al manco 150 min d'activitat física va ser de 79,8􀐹�. Al final de la intervenció, l'adherència a aquesta recomanació d'activitat física va ser major en el grup intervenció que en el grup control (χ2 􀑁� 3,951, p 􀑁� 0,047). No obstant això, aquesta major adherència no va suposar majors nivells d'activitat física, ja que no es van trobar diferències entre els grups en relació a l'activitat física total realitzada després de la intervenció (t 􀑁� -0,915, p 􀑁� 0,361). Al final de l’estudi, els participants del grup intervenció dedicaven més temps a caminar que els participants del grup control (t 􀑁� 2,260, p 􀑁� 0,025). Els resultats d'aquesta tesi suggereixen que, en poblacions amb alts nivells d'activitat física, el protocol de prescripció utilitzat seria més útil per mantenir l'adherència que per augmentar-la, ja que la diferència observada al final de l'estudi corresponia bàsicament a un manteniment de l'adherència en el grup intervenció i a una disminució en el grup control. Pel que fa a el major temps dedicat a caminar del grup intervenció, podria ser degut a que, les rutes per poder caminar eren comuns en els quaderns d'actius utilitzats per a la prescripció, a més de ser una pràctica assequible per a tothom. En conclusió, la intervenció multifactorial breu basada en la prescripció d'actius de salut per a la pràctica d'activitat física realitzada per infermeres d'Atenció Primària va induir una major adherència a la recomanació de realitzar 150 minuts d'activitat física a la setmana. [eng] Cardiovascular diseases are a global health problem. In recent years, they have been the leading cause of death worldwide and given rise to a significant personal, social and economic burden due to the high number of deaths—many of them premature—and disabilities they generate. Most cardiovascular risk factors (smoking, poor diet, physical inactivity, etc.) can be modified. In addition, according to the WHO, 80􀐹 of cardiovascular diseases could be avoided by adopting healthy lifestyles. There is wide evidence that physical activity provides multiple benefits and, therefore, promoting physical activity should be a priority given that it helps to reduce the risk of mortality from cardiovascular diseases. However, adherence to common physical activity prescribed in primary healthcare settings is low. The main aim of this thesis was to evaluate the effectiveness of a 12-month multifactorial intervention by primary healthcare nurses using health assets to increase adherence to prescribed physical activity (150 min/week) in patients with two or more cardiovascular risk factors. A two-arm, parallel, multicentre, single-blind, randomised clinical trial was implemented with an initial cohort of 310 participants from 20 primary healthcare centres in Majorca; of these, 263 participants completed the study (intervention group N 􀑁 128, control group N 􀑁 135). The intervention comprised four visits and included a motivational interview and an individualised physical activity prescription using health assets. The health assets encouraging physical activity were set out in the health assets booklet, which was the main tool for individualised prescription. The main variable taken onto account was adherence to the prescribed physical activity, measured as the number of participants who performed 150 minutes of physical activity per week (determined through the IPAQ questionnaire). Some of the secondary variables included cardiovascular risk and the number of cardiovascular risk factors. The mean participant age was 62.2 years (􀑆 8.8) and 50.6􀐹 were men. In terms of cardiovascular risk factors, the mean number was 3.2 (􀑆 1.2) and the cardiovascular risk was 6.4􀐹 (Framingham- REGICOR). Initial adherence to the recommended minimum of 150 minutes of physical activity stood at 79.8􀐹. At the end of the intervention, adherence to the physical activity recommended minimum levels was higher in the intervention than in the control group (χ2􀑁 3.951, p􀑁 0.047). However, this higher adherence did not represent higher physical activity levels as no differences between the groups were found for total physical activity performed after the intervention (t􀑁 􀐾0.915, p􀑁 0.361). At the end of the study, interven􀆟on group par􀆟cipants spent more time walking than control group participants (t􀑁 2.260, p􀑁 0.025). The results of this thesis suggest that in populations with high physical activity levels, the prescription protocol is more useful in terms of maintaining adherence than increasing activity, since the difference observed at the end of the study essentially showed ongoing adherence in the intervention group and a decrease in the control group. As for the higher amount of time spent walking by the intervention group, this could be due to the fact that the walking routes were common to the health assets booklet used for the prescription, in addition to being an affordable practice for everyone. In conclusion, the short multifactorial intervention based on prescribed health assets for physical activity by primary healthcare nurses led to greater adherence to the 150 minutes of recommended physical activity per week.

The high prevalence and burden of asthma and other chronic respiratory diseases worldwide has raised concerns about the potential role of environmental exposures. However, the evidence is still inadequate. This Thesis is based on the hypothesis that being exposed to a harmful environment during prenatal life can have a long-term impact on disease later in life (the Developmental Origins of Health and Disease paradigm). The main aim of this doctoral Thesis was to investigate how early life environmental stressors, particularly ubiquitous chemical pollutants and the urban environment, influence children’s respiratory health. In this Thesis we first reviewed the current evidence on the role of prenatal exposure to chemical pollutants, mainly organic pollutants, on children’s lung function. Then, we explored the associations of prenatal exposure to chemical pollutants, namely organochlorine compounds and bisphenols, on children’s respiratory health using 8 European population-based birth cohort studies. Last, we used a large longitudinal database, the Information System for Research in Primary Care, to establish a new birth cohort by linking electronic health records of parents and children. Results of this Thesis show that 1) Evidence on prenatal exposure to organic pollutants on childhood lung function, especially organochlorine compounds and bisphenols, is limited. 2) Prenatal exposure to p,p′-dichlorodiphenyldichloroethylene (p,p′-DDE) is prevalent and may decrease lung function during childhood. 3) Prenatal exposure to bisphenol A is prevalent and is associated with higher risk of wheeze and asthma among school-age girls. 4) The urban environment during pregnancy, mainly air pollution, road traffic noise, and availability of blue spaces can affect respiratory health in childhood. 5) We successfully linked the electronic health records of 719,858 children born from 2005 to 2018 to the electronic health records of at least one potential parent in the Information System for Research in Primary Care In conclusion, prenatal exposure to organochlorine compounds, bisphenol A and to exposures of the urban environment is prevalent and influences children’s respiratory health. This Thesis highlights that early identification of the environmental determinants of children’s respiratory health is of utmost importance, given their long-term effect on disease throughout life, and provides a new large birth cohort from the linkage of parent’s and children’s electronic health records. La gran prevalença d’asma i altres malalties respiratòries cròniques al món ha despertat preocupacions sobre el possible paper de les exposicions ambientals. Tot i així, l’evidència és inadequada. Aquesta Tesi es basa en la hipòtesi que postula que l’exposició a un ambient nociu durant l’etapa prenatal por tenir un impacte a llarg termini en la salut (el paradigma de l’origen durant el desenvolupament de la salut i la malaltia). L’objectiu principal d’aquesta Tesi doctoral és investigar com influeixen en la salut respiratòria infantil les exposicions ambientals, especialment els contaminants químics i el medi urbà, durant les primeres etapes de la vida. En aquesta Tesi primer vam revisar l’evidència actual del paper de l’exposició prenatal a contaminants químics, principalment contaminants orgànics, sobre la funció pulmonar durant la infància. A continuació, vam explorar les associacions entre l’exposició prenatal a contaminants químics, principalment compostos organoclorats i bisfenols, i la salut respiratòria infantil mitjançant 8 estudis de cohort de naixement europeus. Per últim, vam utilitzar una gran base de dades longitudinal, el Sistema d’Informació per al Desenvolupament de la Investigació en Atenció Primària, per establir una nova cohort de naixement mitjançant la vinculació de la història clínica electrònica de pares i fills. Els resultats d'aquesta Tesi mostren que 1) L’evidència sobre l'exposició prenatal a contaminants orgànics sobre la funció pulmonar infantil, especialment compostos organoclorats i bisfenols, és limitada. 2) L'exposició prenatal a p,p′-diclorodifenildicloroetilè (p, p′-DDE) és freqüent i pot disminuir la funció pulmonar durant la infància. 3) L’exposició prenatal al bisfenol A és freqüent i s’associa amb un major risc de sibilàncies i asma entre les nenes en edat escolar. 4) L’entorn urbà durant l’embaràs, principalment la contaminació atmosfèrica, el soroll del trànsit i la disponibilitat d’espais blaus, poden afectar la salut respiratòria durant la infància. 5) Hem vinculat amb èxit la història clínica electrònica de 719.858 nens nascuts del 2005 al 2018 amb les d’almenys un dels potencials progenitors al Sistema d’Informació per al Desenvolupament de la Investigació en Atenció Primària. En conclusió, l’exposició prenatal a compostos organoclorats, bisfenol A i a exposicions del medi urbà és freqüent i influeix en la salut respiratòria dels infants. Aquesta Tesi posa en relleu que la identificació precoç dels determinants ambientals de la salut respiratòria infantil és de màxima importància, atès el seu efecte a llarg termini sobre les malalties al llarg de la vida, i proporciona una nova gran cohort de naixement creada a partir de la vinculació de la història clínica electrònica de pares i fills.

Aims: to describe and to compare the airway clearance techniques used for asthma during hospitalization in three pediatric age groups. In addition, we sought to investigate the main reasons for choosing the interventions. Methods: the sample consisted of physiotherapists working in hospitals who reported attending children and adolescents with asthma. The professionals answered an online questionnaire on personal, academic and professional data, as well as regarding the airway clearance techniques used in, preschoolers and schoolchildren/adolescents. The interventions were grouped into nine classifications: conventional, manual, volume-based, high-frequency oral oscillation/positive expiratory pressure (HFOO/PEP), ventilatory exercises, non-invasive ventilation, forced expiratory technique (FET), upper airway aspiration (UAA) and others. Results: nine-three physiotherapists were included, aged between 31 and 40 years (47.3%) and female (87.1%). The most frequent interventions in infants were UAA (78.5%), expiratory flow acceleration (EFA) (50.5%) and chest compression (45.2%). In preschoolers, coughing (75.3%), aspiration of upper airways (52.7%), EFA (51.6%) and chest compression/slow and prolonged expiration (SPE) (50.5%) were the most used. In schoolchildren/adolescents, coughing (83.9%), varying expiratory exercises (73.1%) and SPE (57.0%) were the most frequent. There was less use (p

La síndrome d'apnea-hipopnea del son (SAHS) és una entitat amb elevada i creixent prevalença i importants conseqüències sobre la salut i qualitat de vida del pacient. Es caracteritza per la presentació d'episodis repetits de col·lapse de la via aèria superior durant el son que provoquen descensos cíclics de la saturació arterial i despertars corticals transitoris, el que pot donar lloc a un son no reparador, somnolència diürna, alteració de les funcions cognitives, deteriorament de la qualitat de vida i increment de l'accidentabilitat laboral i de trànsit. D'altra banda, la hipòxia intermitent i l'augment de l'activitat simpàtica poden activar diferents vies patogèniques que explicarien el major risc de desenvolupar malaltia cardiovascular i metabòlica i un increment de la mortalitat. El tractament amb pressió positiva contínua a la via aèria (CPAP) durant el son corregeix els esdeveniments respiratoris obstructius, millora els símptomes i la qualitat de vida dels pacients amb SAHS, redueix de forma significativa la tensió arterial i s'ha associat amb un descens de la mortalitat de qualsevol causa cardiovascular. En l'actualitat existeix el consens sobre el fet que una malaltia amb un impacte a la salut tan important ha d'implicar a tots els nivells assistencials, inclosa, com a part fonamental, l'Atenció Primària (AP). En la present tesi es recullen els mètodes i resultats fonamentals del projecte PASHOS (Plataforma Avançada per al maneig de la Síndrome d'Apnea Hipopnea del Son). Es tracta d'un estudi prospectiu i multicèntric, amb l'objectiu general de crear una xarxa de treball coordinada entre AP i les Unitats del Son (US) per al maneig de la SAHS, així com desenvolupar i validar un model predictiu basat en variables clíniques i en un estudi simplificat de monitorització ambulatòria (EMA). Per al seu desenvolupament es va comptar amb l'experiència de quatre US, que atenen a una població de més d'un milió d'habitants, i amb sis equips d'AP amb diferents estructures administratives i de funcionament. En total van ser avaluats 1036 pacients seleccionats de manera aleatòria a la consulta d'AP, dels quals 466 (44,9%) van ser elegibles i van acceptar participar en l'estudi. A 249 pacients (53,4%) se'ls va realitzar un EMA a AP i a 194 (41,6%) es va completar tot l'estudi a les US, establint-se així el diagnòstic i la decisió terapèutica definitiva. Aquesta tesi doctoral posa de manifest que, amb un programa formatiu previ, breu i sistematitzat, els professionals referents d'AP poden arribar a assolir un nivell de coneixement de la SAHS que els permeti classificar els pacients amb un acceptable acord pel que fa als especialistes de son. Globalment, l'acord és moderat pel que fa a la classificació diagnòstica, però aconsegueix un bon grau de concordança quan s'estableix la decisió terapèutica d'iniciar tractament amb CPAP. A més, es presenta el disseny d'un model de cribratge de la SAHS, de fàcil aplicació a AP, amb elevada sensibilitat i elevat valor predictiu negatiu, que permet millorar la identificació dels pacients greus que requereixen derivació a les US. El model, en dues etapes, inclou un breu qüestionari clínic (perímetre de coll, IMC i pauses respiratòries objectivades) que, de ser positiu, es complementa amb un EMA. Amb l'aplicació d'aquest model es podria evitar la derivació a les US del 55,1% de pacients que presenten una alteració lleu-moderada i que podrien seguir essent atesos en la pròpia AP. El síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) es una entidad con elevada y creciente prevalencia e importantes consecuencias sobre la salud y calidad de vida del paciente. Se caracteriza por la presentación de episodios repetidos de colapso de la vía aérea superior durante el sueño que provocan descensos cíclicos de la saturación arterial y despertares corticales transitorios, lo que puede dar lugar a un sueño no reparador, somnolencia diurna, alteración de las funciones cognitivas, deterioro de la calidad de vida e incremento de la accidentabilidad laboral y de tráfico. Por otra parte, la hipoxia intermitente y el aumento de la actividad simpática pueden activar diferentes vías patogénicas que explicarían el mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y metabólica y un incremento de la mortalidad. El tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) durante el sueño corrige los eventos respiratorios obstructivos, mejora los síntomas y la calidad de vida de los pacientes con SAHS, reduce de forma significativa la tensión arterial y se ha asociado con un descenso de la mortalidad de cualquier causa cardiovascular. En la actualidad hay consenso de que una enfermedad con un impacto en la salud tan importante debe implicar a todos los niveles asistenciales, incluida como parte fundamental, la Atención Primaria (AP). En la presente tesis se recogen la metodología y los resultados fundamentales del proyecto PASHOS (Plataforma Avanzada para el manejo del Síndrome de Apnea Hipopnea del Sueño). Se trata de un estudio prospectivo y multicéntrico, cuyo objetivo general ha sido crear una red de trabajo coordinada entre la AP y la Unidad de Sueño (US) para el manejo del SAHS, así como desarrollar y validar un modelo predictivo basado en variables clínicas y en un estudio simplificado de monitorización ambulatoria (EMA). Para su desarrollo se contó con la experiencia de cuatro US, que atienden a una población de más de un millón de habitantes, y con seis equipos de AP con diferentes estructuras administrativas y de funcionamiento. En total fueron evaluados 1036 pacientes seleccionados de manera aleatoria en la consulta de AP, de los que 466 (44,9%) fueron elegibles y aceptaron participar en el estudio. A 249 pacientes (53,4%) se les realizó un EMA en AP y en 194 (41,6%) se completó todo el estudio en la US, estableciéndose así el diagnóstico y la decisión terapéutica definitiva. Esta tesis doctoral pone de manifiesto que, con un programa formativo previo, breve y sistematizado, los profesionales referentes de AP pueden llegar a alcanzar un nivel de conocimiento del SAHS que les permita clasificar a los pacientes con un aceptable acuerdo respecto a los especialistas de sueño. Globalmente, el acuerdo es moderado en cuanto a la clasificación diagnóstica, pero alcanza un buen grado de concordancia cuando se establece la decisión terapéutica de iniciar tratamiento con CPAP. Además, se presenta el diseño de un modelo de cribaje del SAHS, de fácil aplicación en AP, con elevada sensibilidad y elevado valor predictivo negativo, que permite mejorar la identificación de los pacientes graves que requieren derivación a la US. El modelo, en dos etapas, incluye un breve cuestionario clínico (perímetro de cuello, IMC y pausas respiratorias objetivadas) que, de ser positivo, se complementa con un EMA. Con la aplicación de este modelo se podría evitar la derivación a la US del 55,1% de pacientes que presentan una alteración leve-moderada y que podrían seguir siendo atendidos en la propia AP. Obstructive sleep apnea (OSA) is an entity with a high and increasing prevalence with important consequences patients' health and quality of life. It is characterized by repeated upper-airway collapse during sleep, resulting in cyclical drops in arterial saturation and transient cortical arousals, which can lead to non-restorative sleep, daytime sleepiness, cognitive impairment, a deterioration in quality of life and an increase in work and traffic accidents. In addition, intermittent hypoxia and major sympathetic nervous system activity can activate different pathogenic pathways that would explain the increased risk of developing cardiovascular and metabolic disease and mortality in OSA patients. Treatment with continuous positive airway pressure (CPAP) during sleep corrects obstructive respiratory events, improves symptoms and quality of life in patients with OSA, significantly reduces blood pressure, and has been associated with a decrease in mortality from any cardiovascular cause. There is currently a consensus that a disease with such a significant health impact must involve all levels of care, including primary care (PC) as a fundamental part. This thesis collects the methodology and fundamental results of the PASHOS Project (Advanced Platform for the management of Obstructive Sleep Apnea). This is a prospective, multicenter study. Its general objective has been to create a network that coordinates the PC level and the Sleep Unit (SU) for the management of OSA, and to develop and validate a predictive model based on clinical variables and a home sleep apnea test (HSAT). Its development drew on the experience of four SUs, covering a population of more than one million inhabitants, and six PC teams with different administrative and operational structures. In total, 1036 randomly patients were evaluated in the PC consultation, 466 of whom (44.9%) were eligible and agreed to participate in the study. 249 patients (53.4%) underwent a HSAT in PC and the entire study was completed in the SU in 194 (41.6%), thus establishing the diagnosis and the definitive therapeutic decision. This thesis sets out the protocol and methodology of the project. It shows that, with a prior, brief, systematized training program, PC referral professionals can reach a level of knowledge of OSA that allows them to classify patients with an acceptable level of agreement with sleep specialists. Overall, this agreement is moderate in terms of diagnostic classification, but reaches a good degree of agreement when the CPAP therapeutic decision is established. Besides, the study presents the design of the OSA screening model, which is easy to apply in PC and has a high sensitivity and negative predictive value, and which improves the identification of severe patients requiring a referral to a SU. This two-stage model includes a brief clinical questionnaire (neck circumference, BMI and observed apnea) which, if it results positive, is complemented with a HSAT. With the application of this model, referrals to the SU could be avoided in 55.1% of the patients who present with a mild-moderate form of the disease and who could be managed at the PC level. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

La contaminació ambiental indueix i exacerba l’asma, encara que els mecanismes immunològics pels quals les partícules dièsel (DEP) modulen l’asma no estan del tot descrits i semblen diferir segons l’endotip asmàtic: tipus 2 (T2), subdividit segons si la resposta és dirigida per les cèl·lules Th2 o ILC2; el no T2; i l’endotip mixt Th2/Th17. S’ha vist que en l’endotip T2 la contaminació ambiental incrementa la sensibilització a certs al·lèrgens ambientals, mentre que les DEPS actuen com a adjuvant en la inducció de l’asma al·lèrgic. En l’endotip T2 Th2-mediat, les DEPS podrien augmentar la capacitat antigènica de certs aeroal·lèrgens; mentre que en l’endotip ILC2-mediat, les DEPS podrien estimular l’epiteli pulmonar a produir alts nivells d’interleucina (IL)-33, IL-25 i la limfopoietina tímica estromal (TLSP), citocines relacionades amb la via de les ILC2 i l’asma eosinofílica. A l’endotip no T2, les DEPS podrien agreujar l’asma neutrofílica augmentant la producció de citocines com la IL-17A i IL-17F. Finalment, s’ha descrit que la coexposició a al·lergen de closca de soja (SHE) i DEPS podria afavorir una resposta mixta Th2/Th17, involucrant no només la inflamació Th2 amb IL-4, IL-5, IL-13 i IL 10, sinó també una resposta Th17 amb nivells creixents de quimiocines com ara la IL-17A, IL-17F i CCL20. La present tesi doctoral té com objectiu estudiar l’efecte de l’exposició a les DEPS sobre dos endotips d’asma diferents, mitjançant l’avaluació de la funció respiratòria, la hiperreactivitat bronquial (AHR), la inflamació pulmonar, l’estrès oxidatiu i el patró de deposició de les DEPS en les vies aèries. El primer estudi avalua els efectes de l’exposició a DEPS en un model murí d’asma químic a sals d’amoni de persulfat (AP), un endotip no T2. Aquest estudi demostra que la sensibilització i la inhalació d’AP indueix un endotip asmàtic tipus T2 baix, caracteritzat per funció pulmonar asmàtica, elevats nivells de resistència de les vies aèries (Rn), elastància tissular i AHR; i inflamació de les vies respiratòries amb eosinofília i baixos nivells de cèl·lules dendrítiques (CD) tolerogèniques. El grup exposat a les DEPS es caracteritza per tenir una funció pulmonar alterada; inflamació de les vies respiratòries amb neutrofília, nivells superiors de CDs relacionades amb la via Th2 nivells inferiors de macròfags alveolars; i nivells reduïts de les citocines IL-13 i IFN-γ. El grup coexposat a AP i DEPS presenta signes d’asma exacerbat, consistent principalment en una funció pulmonar típicament asmàtica; inflamació de les vies respiratòries amb nivells superiors de CDs sensibles a l’estrès oxidatiu i quantitats més baixes de macròfags totals; presentant també una deposició diferencial de les DEPS en els pulmons, trobant-se principalment en vies superiors. El segon estudi analitza els efectes de l’exposició a DEPS en un model murí exposat a baixes concentracions de SHE, un endotip T2. En aquest segon capítol, la inhalació de SHE indueix una lleu inflamació de les vies respiratòries amb nivells elevats d’eosinòfils, cèl·lules B, CDs relacionades amb la via Th2, monòcits totals i residents, així com nivells reduïts de NKS, CDs tolerogèniques, macròfags totals i alveolars. La inhalació de les DEPS desencadena neutrofília a les vies respiratòries. Finalment, la inhalació de SHE i DEPS conjuntament indueix un endotip d’asma mixt Th2/Th17, caracteritzat per una funció pulmonar asmàtica amb nivells elevats de AHR i Rn; inflamació de les vies respiratòries amb nivells superiors d’immunoglobulina (Ig) de tipus E específica a SHE en sèrum, H2O2 en rentat broncoalveolar (BAL), NKS, CDs sensibles a l’estrès oxidatiu i nivells més baixos de CDs relacionades amb la via Th1. La contaminación ambiental induce y exacerba el asma, aunque los mecanismos inmunológicos por los cuales las partículas diésel (DEP) modulan el asma no están del todo descritos y parecen diferir según el endotipo asmático: tipo 2 (T2), subdividido según si la respuesta es dirigida por las células Th2 o ILC2; el no T2; y el endotipo mixto Th2/Th17. Se ha visto que en el endotipo T2 la contaminación ambiental incrementa la sensibilización a ciertos alérgenos ambientales, mientras que las DEPs actúan como adyuvante en la inducción del asma alérgico. En el endotipo T2 Th2-mediado, las DEPs podrían aumentar la capacidad antigénica de ciertos aeroalérgenos; mientras que en el endotipo ILC2-mediado, las DEPs podrían estimular el epitelio pulmonar a producir altos niveles de interleucina (IL)-33, IL-25 y la limfopoietina tímica estromal (TLSP), citocinas relacionadas con la vía de las ILC2 y el asma eosinofílica. En el endotipo no T2, las DEPs podrían agravar el asma neutrofílica aumentando la producción de citocinas como la IL-17A e IL-17F. Por último, se ha descrito que la coexposición a alérgeno de cáscara de soja (SHE) y DEPs podría favorecer una respuesta mixta Th2/Th17, involucrando no solo la inflamación Th2 con IL-4, IL-5, IL-13 e IL-10, sino también una respuesta Th17 con niveles crecientes de quimiocinas tales como la IL-17A, IL-17F y CCL20. La presente tesis doctoral tiene como objetivo estudiar el efecto de la exposición a las DEPs sobre dos endotipos de asma diferentes, mediante la evaluación de la función respiratoria, la hiperreactividad bronquial (AHR), la inflamación pulmonar, el estrés oxidativo y el patrón de deposición de las DEPs en las vías aéreas. El primer estudio evalúa los efectos de la exposición a DEPs en un modelo murino de asma químico a sales de amonio de persulfato (AP), un endotipo no T2. Dicho estudio demuestra que la sensibilización y la inhalación de AP induce un endotipo asmático tipo T2 bajo, caracterizado por función pulmonar asmática, elevados niveles de resistencia de las vías aéreas (Rn), elastancia tisular y AHR; e inflamación de las vías respiratorias con eosinofilia y bajos niveles de células dendríticas (CD) tolerogénicas. El grupo expuesto a las DEPs se caracteriza por tener una función pulmonar alterada; inflamación de las vías respiratorias con neutrofilia, niveles superiores de CDs relacionadas con la vía Th2 niveles inferiores de macrófagos alveolares; y niveles reducidos de las citocinas IL-13 e IFN-γ. El grupo coexpuesto a AP y DEPs presenta signos de asma exacerbado, consistente principalmente en una función pulmonar típicamente asmática; inflamación de las vías respiratorias con niveles superiores de CDs sensibles al estrés oxidativo y cantidades más bajas de macrófagos totales; presentando también una deposición diferencial de las DEPs en los pulmones, hallándose principalmente en vías superiores. El segundo estudio analiza los efectos de la exposición a DEPs en un modelo murino expuesto a bajas concentraciones de SHE, un endotipo T2. En este segundo capítulo, la inhalación de SHE induce una leve inflamación de las vías respiratorias con niveles elevados de eosinófilos, células B, CDs relacionadas con la vía Th2, monocitos totales y residentes, así como niveles reducidos de NKs, CDs tolerogénicas, macrófagos totales y alveolares. La inhalación de las DEPs desencadena neutrofilia en las vías respiratorias. Por último, la inhalación de SHE y DEPs conjuntamente induce un endotipo de asma mixto Th2/Th17, caracterizado por una función pulmonar asmática con niveles elevados de AHR y Rn; inflamación de las vías respiratorias con niveles superiores de inmunoglobulina (Ig) de tipo E específica a SHE en suero, H2O2 en lavado broncoalveolar (BAL), NKs, CDs sensibles al estrés oxidativo y niveles más bajos de CDs relacionadas con la vía Th1. Air pollution is known to induce and exacerbate asthma pathophysiology, but the immunological effects of diesel exhaust particles (DEP) are still not well characterized and seem to differ depending on the pre-existing asthma endotype: type 2 (T2), which is subdivided further into Th2 and ILC2-driven; non-T2; and a mixed Th2/Th17 endotype. In the T2 endotype, traffic-related air pollution (TRAP) has been demonstrated to enhance respiratory sensitization to environmental allergens, while it has been suggested that DEPs act as adjuvants in the induction of allergic asthma. In the Th2-driven T2 endotype it seems that DEPs may increase the antigenic capacity of certain aeroallergens; while in the ILC2-driven T2 endotype, they may stimulate lung epithelial cells to produce high levels of interleukin (IL)-33, IL-25, and thymic stromal lymphopoietin (TSLP), cytokines related to ILC2s and eosinophilic asthma. In the non-T2 endotype, DEPs may aggravate neutrophilic asthma by increasing the production of both IL-17A and IL-17F cytokines. Lastly, our group reported that coexposure to soybean hull extract (SHE) and DEPs may favour a mixed Th17/Th2 response, not only involving a Th2 inflammation with IL-4, IL-5, IL-13 and IL-10, but also increasing levels of chemokines related to the Th17 response such as IL-17A, IL-17F, and CCL20 cytokines. The present doctoral thesis aims to study the effects of DEP exposure on two different asthma endotypes by assessing respiratory mechanics, airway hyperresponsiveness (AHR), innate and adaptive immune responses, oxidative stress and particle deposition patterns. The first study (Chapter 1) aims to study the effects of DEP exposure in a mouse model of chemical-induced asthma due to ammonium persulfate (AP), a non-type 2 endotype. This study demonstrates that sensitization and inhalation of AP induce a T2 low asthma endotype, characterized by asthma-like lung parameters such as higher levels of central airway resistance, tissue elastance, and AHR, and airway inflammation consisting in eosinophilia, and lower levels of tolerogenic dendritic cells (DC). The DEP-exposed group showed slightly modified lung mechanics, airway inflammation with neutrophilia, higher levels of Th2-related DCs, lower levels of alveolar macrophages, and reduced levels of cytokines such as IL-13 and IFN-γ. The group coexposed to AP and DEPs presented exacerbated signs of asthma consisting principally of asthma-like lung function, airway inflammation with higher levels of oxidative stress-sensitive DCs, lower total macrophages, and a differential pattern of DEPs deposition in the lungs, restricted to large conducting airways. The second study (Chapter 2) aims to study the effects of DEPs exposure in a mouse model exposed to non-asthmagenic doses of SHE, a Type 2 endotype. In this second chapter, the inhalation of 3 mg·ml-1 SHE induced a mild airway inflammation consisting in increased levels of eosinophils, B cells, Th2-related DCs, total and resident monocytes, and reductions in levels of NK cells, tolerogenic DCs, total and alveolar macrophages. The inhalation of DEPs alone triggers airway inflammation with neutrophilia. Lastly, the inhalation of SHE and DEPs together induced a mixed Th2/Th17 asthma endotype characterized by asthma-like lung function with higher levels of AHR and central airway resistance (Rn), airway inflammation consisting in higher levels of SHE-specific immunoglobulin (Ig)-E in serum, H2O2 in bronchoalveolar lavage (BAL), NK cells, oxidative stress-sensitive DCs, and lower levels of Th1-related DCs. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Secondhand smoke (SHS) exposure causes death, disease, and disability among children and non-smoking adults. Total smoking bans have proven effective in preventing and reducing indoor SHS exposures. However, little is known about the extent and magnitude of SHS in outdoor settings, which, in turn, are barely covered by the smoke-free regulations in Europe. Thus, this thesis aimed to explore the levels and prevalence of SHS in selected outdoor settings in diverse European countries and according to different contextual factors. To this end, four cross-sectional studies were conducted with data from 2017-2018 and within the framework of the TackSHS project. Airborne nicotine measurements, along with the observation of tobacco-related signs, were performed in children’s playgrounds (Study I), entrances to primary school buildings (Study II), and terraces of hospitality venues (Study III) from 11 European countries. The prevalence of SHS presence outdoors (Study IV) was assessed through a survey in a representative sample of the population aged 15 years or older in 12 European countries. In both child-related areas, median nicotine concentrations were below the limit of quantification (0.06 μg/m3). Still, nicotine was present in 41% of the playgrounds and 46% of the schools; and people were smoking in 20% of playgrounds and over 40% of schools. Social inequalities in SHS exposure were observed in playgrounds and schools. Practically all terraces of hospitality venues had presence of nicotine and median nicotine concentrations at these areas were 0.85 (Interquartile Range: 0.30–3.74) μg/m3. In terraces with more than two people smoking, airborne nicotine concentrations were high and did not significantly vary with the venue’s degree of enclosure. More than half the respondents in the survey had witnessed people smoking at parks, stadia, outdoor areas of schools, outdoor areas in hospitals, public transport stops, terraces of hospitality venues, and beaches. Non-compliance with smoking bans was also observed in several outdoor areas. All studies showed an association between higher national smoking prevalence and SHS exposure outdoors. Smoke-free legislation should be implemented or better enforced in child-related areas in Europe. Moreover, in terraces of hospitality venues, total smoking bans should replace smoking restrictions based on the presence of sidewalls and overhead covers. Smoking bans should also be extended to other outdoor areas, such as public transport stops or beaches. Finally, other tobacco demand reduction measures should be considered to better address outdoor SHS exposures. La exposición al humo ambiental de tabaco (HAT) causa muerte, enfermedad y discapacidad entre la población infantil y adulta no fumadora. La prohibición total de fumar en espacios cerrados ha demostrado ser efectiva en la prevención y la reducción de la exposición al HAT. Sin embargo, poco se sabe del alcance y la magnitud del HAT en entornos al aire libre que, a su vez, apenas se incluyen en las leyes para espacios libres de humo en Europa. Por eso, esta tesis tiene como objetivo explorar los niveles y la prevalencia de HAT en entornos al aire libre de diversos países europeos y según diferentes factores contextuales. Para ello, realizamos cuatro estudios transversales con datos del 2017-2018 y dentro del marco del proyecto TackSHS. Se midió la nicotina ambiental junto con otros signos relacionados con el consumo de tabaco en parques infantiles (Estudio I), entradas de escuelas de educación primaria (Estudio II) y terrazas de bares, cafeterías y restaurantes (Estudio III) en 11 países europeos. La presencia de HAT en entornos al aire libre (Estudio IV) se evaluó mediante una encuesta sobre una muestra representativa de la población de 15 años o más de 12 países europeos. En ambos espacios infantiles, la concentración mediana de nicotina fue inferior al límite de cuantificación (0,06 μg/m3). Sin embargo, había presencia de nicotina en el 41% de los parques infantiles y el 46% de las escuelas, y personas fumando en el 20% de los parques infantiles y en más del 40% de las escuelas. Se observaron desigualdades sociales en la exposición al HAT en parques infantiles y escuelas. Prácticamente todas las terrazas de bares, cafeterías y restaurantes tenían presencia de nicotina, siendo la concentración mediana para estas áreas de 0,85 (Rango intercuartílico: 0,30–3,74) μg/m3. En terrazas con más de dos personas fumando, las concentraciones de nicotina fueron elevadas y no variaron significativamente según el grado de cerramiento del espacio. Más de la mitad de las personas encuestadas reportaron presencia de personas fumando en parques, estadios, áreas al aire libre de escuelas, de hospitales, paradas de transporte público, terrazas de bares y restaurantes y playas. También se observó incumplimiento con la prohibición de fumar en varios espacios al aire libre. Todos los estudios mostraron una asociación entre una mayor prevalencia nacional de tabaquismo y exposición al HAT. La legislación para espacios libres de humo debería implementarse o mejorarse su cumplimiento en los entornos infantiles en Europa. Además, en las terrazas de bares y restaurantes, la prohibición total de fumar debería reemplazar las restricciones actuales basadas en la presencia de paredes y cubiertas. Dicha prohibición también debería extenderse a otras áreas al aire libre, como paradas de transporte público o playas. Por último, se deberían considerar otras medidas con el fin de reducir la demanda de tabaco para abordar mejor la exposición al HAT en entornos al aire libre.

Introducció: Les malalties difuses del parènquima pulmonar pediàtriques, també conegudes com chILD (de l’anglès Children Interstitial Lung Diseases), són un grup heterogeni de malalties rares amb una morbiditat i mortalitat rellevants, i de diagnòstic i classificació complexos. Dins d’aquest grup es troba la Glucogenosi intersticial pulmonar, que es diagnostica en els primers mesos de vida. Aquesta, es caracteritza per l’augment de cèl·lules mesenquimals intersticials amb augment del glucogen citoplasmàtic, i es considera que representa un trastorn del desenvolupament pulmonar. Es disposa d’escasses dades epidemiològiques i hi ha poques sèries publicades sobre el seguiment de pacients afectats de Glucogenosi intersticial pulmonar. Per aquest motiu, l’objectiu d’aquesta tesi és analitzar la incidència i prevalença de les chILD en una àmplia mostra de població espanyola, i descriure les característiques clíniques, radiològiques i genètiques de la Glucogenosi intersticial pulmonar al diagnòstic i a llarg termini. Mètodes: Estudi prospectiu observacional multicèntric en pacients de 0 a 18 anys afectes de chILD a partir de les dades comunicades al 2018 i 2019. La investigació realitzada en una cohort de pacients afectats de Glucogenosi intersticial pulmonar (GIP) és un estudi multicèntric que descriu les característiques clíniques, radiològiques i funcionals i el resultat a llarg termini de nou lactants amb GIP associada a simplificació alveolar en absència d’altres malalties. Resultats: En relació amb l’estudi epidemiològic es van notificar 381 casos afectes de chILD procedents de 51 unitats de pneumologia pediàtrica de tot Espanya, cobrint el 91,7% de la població pediàtrica. La incidència mitjana va ser de 8,18 (IC 95% 6,28-10,48) casos nous / milió de nens a l’any. La prevalença mitjana va ser de 46,53 (IC 95% 41,81-51,62) casos / milió de nens. El grup d’edat amb major prevalença va ser el dels nens menors d’1 any. Es van observar diferents tipus de trastorns en els nens de 2 a 18 anys en relació amb els nens de 0 a 2 anys. Els casos més freqüents van ser: glucogenosi intersticial pulmonar primària en nounats (17/65), hiperplàsia de cèl·lules neuroendocrines de la infància en nens d’1 a 12 mesos (44/144), hemosiderosis pulmonar idiopàtica en nens d’1 a 5 anys (13 / 74), pneumonitis per hipersensibilitat a nens de 5 a 10 anys (9/51) i esclerodèrmia en majors de 10 anys (8/47). En relació amb l’estudi de la GIP es va evidenciar que tots els pacients van presentar taquipnea inicialment, i set pacients van tenir dificultat respiratòria i hipoxèmia. Es van observar anomalies en el TAC d’alta resolució pulmonar consistents en patró d’opacitat en vidre esmerilat, engroiximent septal i atrapament d’aire en tots els individus, amb imatges que suggerien un creixement alveolar anormal. Totes les biòpsies pulmonars van mostrar una simplificació alveolar associada a un major nombre de cèl·lules intersticials amb augment de glucogen citoplasmàtic. El període de seguiment mitjà va ser de 12 anys. Durant aquest temps tots els pacients van quedar asimptomàtics. El TAC d’alta resolució realitzat després d’una mitjana de 6,5 anys des de la investigació inicial, va revelar una millora parcial de el patró d’opacitat en vidre desllustrat, però, van persistir alteracions rellevants. Conclusions: Vam trobar una major incidència i prevalença de les malalties difuses del parènquima pulmonar pediàtriques que la descrita prèviament, probablement a causa d’un major coneixement i millors estratègies diagnòstiques d’aquestes malalties rares. Els pacients de la cohort de GIP van tenir una bona evolució clínica, tot i que es van seguir observant alteracions radiogràfiques significatives i seqüeles en la funció pulmonar, el que suggereix que la glucogenosi intersticial pulmonar és un marcador d’una anomalia persistent de el desenvolupament pulmonar que té efectes més enllà de el període simptomàtic. Introducción: Las enfermedades difusas del parénquima pulmonar pediátricas, también conocidas como chILD (del inglés Children Interstitial Lung Diseases), son un grupo heterogéneo de enfermedades raras con una morbilidad y mortalidad relevantes, cuyo diagnóstico y clasificación son complejos. Dentro de este grupo se encuentra la glucogenosis intersticial pulmonar, que se diagnostica en los primeros meses de vida. Se caracteriza por el aumento de células mesenquimales intersticiales con aumento del glucógeno citoplasmático, y se considera que representa un trastorno del desarrollo pulmonar. Se dispone de escasos datos epidemiológicos y hay pocas series publicadas sobre el seguimiento de pacientes afectos de glucogenosis intersticial pulmonar. Por este motivo, el objetivo de esta tesis es analizar la incidencia y prevalencia de las chILD en una amplia muestra de población española, y describir las características clínicas, radiológicas y genéticas de la glucogenosis intersticial pulmonar al diagnóstico y a largo plazo. Métodos: Estudio prospectivo observacional multicéntrico en pacientes de 0 a 18 años afectos de chILD a partir de los datos comunicados en 2018 y 2019. La investigación realizada en una cohorte de pacientes afectos de glucogenosis intersticial pulmonar es un estudio multicéntrico que describe las características clínicas, radiológicas y funcionales y el resultado a largo plazo de nueve lactantes con GIP asociada a simplificación alveolar en ausencia de otras enfermedades. Resultados: En relación con el estudio epidemiológico se notificaron 381 casos afectos de chILD procedentes de 51 unidades de neumología pediátrica de toda España, cubriendo el 91,7% de la población pediátrica. La incidencia media fue de 8,18 (IC 95% 6,28-10,48) casos nuevos/millón de niños al año. La prevalencia media fue de 46,53 (IC 95% 41,81-51,62) casos/millón de niños. El grupo de edad con mayor prevalencia fue el de los niños menores de 1 año. Se observaron diferentes tipos de trastornos en los niños de 2 a 18 años en relación con los niños de 0 a 2 años. Los casos más frecuentes fueron: glucogenosis intersticial pulmonar primaria en neonatos (17/65), hiperplasia de células neuroendocrinas de la infancia en niños de 1 a 12 meses (44/144), hemosiderosis pulmonar idiopática en niños de 1 a 5 años (13/74), neumonitis por hipersensibilidad en niños de 5 a 10 años (9/51) y esclerodermia en mayores de 10 años (8/47). En relación con el estudio de la GIP se evidenció que todos los pacientes presentaron taquipnea inicialmente, y siete pacientes tuvieron dificultad respiratoria e hipoxemia. Se observaron anomalías en el TAC de alta resolución pulmonar consistentes en patrón de opacidad en vidrio esmerilado, engrosamiento septal y atrapamiento de aire en todos los individuos, con imágenes que sugerían un crecimiento alveolar anormal. Todas las biopsias pulmonares mostraron una simplificación alveolar asociada a un mayor número de células intersticiales con aumento de glucógeno citoplasmático. El periodo de seguimiento medio fue de 12 años. Durante este tiempo todos los pacientes quedaron asintomáticos. El TAC de alta resolución realizado después de una media de 6,5 años desde la investigación inicial, reveló una mejora parcial del patrón de opacidad en vidrio deslustrado, sin embargo, persistieron alteraciones relevantes. Conclusiones: Encontramos una mayor incidencia y prevalencia de las enfermedades difusas del parénquima pulmonar pediátricas que la descrita previamente, probablemente debido a un mayor conocimiento y mejores estrategias diagnósticas de estas enfermedades raras. Los pacientes de la cohorte de GIP tuvieron una buena evolución clínica, aunque se siguieron observando alteraciones radiográficas significativas y secuelas en la función pulmonar, lo que sugiere que la GIP es un marcador de una anomalía persistente del desarrollo pulmonar que tiene efectos más allá del periodo sintomático. Introduction: Paediatric diffuse parenchymal lung diseases, also known as chILD (Children Interstitial Lung Diseases), are a heterogeneous group of rare diseases with relevant morbidity and mortality, which diagnosis and classification are complex. Within this group there is pulmonary interstitial glycogenosis, which is diagnosed in the first months of life. It is characterized by increased interstitial mesenchymal cells with increased cytoplasmic glycogen, and is considered to represent a disorder of lung development. Scarce epidemiological data are available and there are few published series on the follow-up of patients with pulmonary interstitial glycogenosis. For this reason, the aim of this thesis was to analyse the incidence and prevalence of chILD in a large Spanish population sample, and to describe the clinical, radiological and genetic characteristics of pulmonary interstitial glycogenosis at the diagnosis and in the long term. Methods: multicentre prospective observational study in patients aged 0-18 years affected by chILD from data reported in 2018 and 2019. The investigation conducted in a cohort of patients affected by pulmonary interstitial glycogenosis (PIG) is a multicentre study describing the clinical, radiological and functional characteristics and long-term outcome of nine infants with GIP associated with alveolar simplification in the absence of other diseases. Results: In relation to the epidemiological study, 381 cases with chILD were reported from 51 paediatric pulmonology units throughout Spain, covering 91.7% of the paediatric population. The mean incidence was 8.18 (95% CI 6.28-10.48) new cases/million children per year. The mean prevalence was 46.53 (95% CI 41.81-51.62) cases/million children. The age group with the highest prevalence was children under 1 year of age. Different types of disorders were observed in children aged 2 to 18 years in relation to children aged 0 to 2 years. The most frequent cases were: primary pulmonary interstitial glycogenosis in neonates (17/65), neuroendocrine cell hyperplasia of infancy in children aged 1 to 12 months (44/144), idiopathic pulmonary hemosiderosis in children aged 1 to 5 years (13/74), hypersensitivity pneumonitis in children aged 5 to 10 years (9/51) and scleroderma in children older than 10 years (8/47). In relation to the PIG study it was evidenced that all patients presented tachypnea initially, and seven patients had respiratory distress and hypoxemia. Abnormalities on high-resolution CT scan of the lung consisting of ground-glass opacity pattern, septal thickening and air trapping were observed in all individuals, with images suggestive of abnormal alveolar growth. All lung biopsies showed alveolar simplification associated with an increased number of interstitial cells with increased cytoplasmic glycogen. The mean follow-up period was 12 years. During this time all patients remained asymptomatic. High-resolution CT performed after a mean of 6.5 years from the initial investigation revealed a partial improvement of the ground-glass opacity pattern, however, relevant alterations persisted. Conclusions: We found a higher incidence and prevalence of paediatric diffuse lung parenchymal lung diseases than previously described, probably due to increased awareness and improved diagnostic strategies for these rare diseases. Patients in the GIP cohort had a good clinical course, although significant radiographic alterations and sequelae in pulmonary function were still observed, suggesting that GIP is a marker of a persistent anomaly of lung development that has effects beyond the symptomatic period Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia

La prevalença i tipologia de les asincronies pacient-ventilador es coneix en trets molt generals a la pràctica clínica de la ventilació domiciliària no invasiva (VMNID), però no s'ha descrit detalladament a la literatura. Aquesta manca d’informació fa referència també a diferents fenòmens intrínsecs i extrínsecs que poden intervenir durant el tractament. L'objectiu del projecte és determinar la presència i el tipus d'asincronies en diferents condicions de mecànica pulmonar i demanda ventilatòria i en diferents models de ventiladors en un entorn de banc de proves i, posteriorment, verificació dels resultats en l'entorn clínic. Es van dissenyar tres estudis de banc de proves que simulaven diferents tipus de pacient en diferents condicions de fuga no intencional, introducció de gasos al circuit i variacions en la demanda inspiratòria. Es va utilitzar un simulador actiu connectat a un polígraf de senyals i a un pneumotacògraf extern. Es van analitzar els registres utilitzant un programari integrat en el polígraf. De la mateixa manera, es va comprovar l’aparició d’asincronies en condicions similars en pacients reals per avaluar la coincidència dels resultats. Els resultats obtinguts van mostrar diferències significatives en el comportament de la ventiladors per a VMNIDs en funció del disseny del trigger i la pressurització, tant a nivell de banc de proves com en entorns clínics. Aquestes diferències van influir en la presència i tipus d'asincronies en pacients sota VMNID. Concretament, després de introducció d'un gas extern al circuit, els ventiladors provats van mostrar diferents respostes i diferents graus de correcció. Aquests comportaments van ser diferents en funció de la quantitat de gas, el nivell d'activació i el tipus de font externa de gas utilitzat. També hi va haver diferències en l'entorn de laboratori en la resposta de diferents models de ventiladors davant d'un model de fuita no intencional. Finalment també van demostrar diferències significatives a nivell de capacitat de pressurització en una sèrie de ventiladors en un entorn de banc de proves davant esforços progressivament creixents. Un cop classificats els ventiladors en funció dels resultats del banc de proves, els models amb un millor comportament al banc de proves va provocar una major descàrrega muscular a igualtat de pressió suport en una cohort de pacients amb MPOC. La conclusió del projecte és que la combinació dels factors estudiats aïllats o combinats, tant intrínsecs com extrínsecs al pacient amb VMNID, van influir en l'aparició d'asincronies pacient-ventilador. El coneixement de la fisiopatologia pulmonar a nivell del pacient i el funcionament tècnic dels dispositius utilitzats en la pràctica clínica és essencial per a l'eficàcia del VMNID. La prevalencia y tipología de las asincronías paciente-ventilador es conocida en rasgos muy generales en la práctica clínica de la ventilación no invasiva domiciliaria (VMNID), pero no ha sido detalladamente descrita o estudiada en la literatura. Esta carencia de información se encuentra frente a diferentes fenómenos intrínsecos y extrínsecos al paciente que pueden intervenir en su aparición durante el tratamiento. El objetivo del proyecto fue determinar la presencia y el tipo de asincronías bajo diferentes condiciones de mecánica pulmonar y demanda ventilatoria y frente a diferentes modelos de ventiladores comerciales en un entorno de banco de pruebas y verificar los resultados en el entorno clínico real. Se diseñaron tres estudios en banco de pruebas que simularon diferentes tipos de paciente bajo diferentes condiciones de fuga no intencional, introducción de gas terapéutico o variaciones en la demanda inspiratoria. Para ello se utilizó un simulador respiratorio conectado a un polígrafo de señales y un neumotacógrafo externo. Se analizaron los registros mediante un software incorporado al polígrafo. De igual manera, se comprobó la aparición de asincronías bajo las mismas condiciones en paciente real para comprobar la coincidencia o no de los resultados. Los resultados obtenidos mostraron diferencias significativas en el comportamiento de los ventiladores para VMNID en función del diseño del trigger y de la presurización, tanto a nivel de banco de pruebas como en entorno clínico. Estas diferencias influyeron en la presencia y el tipo de asincronías en pacientes bajo VMNID. De forma específica, tras introducción de un gas externo en el circuito, los ventiladores probados mostraron diferentes respuestas y distintos grados de corrección. Estos comportamientos fueron diferentes según la cantidad de gas, el nivel de activación y el tipo de fuente de gas externa empleada. También existieron diferencias en entorno de laboratorio en la respuesta de diferentes modelos de ventilador ante un modelo de fuga no intencional. Finalmente, se demostraron también diferencias significativas a nivel de capacidad de presurización en una serie de ventiladores en entorno de banco de pruebas ante esfuerzos crecientes. Una vez categorizados en función de los resultados en banco de pruebas, los ventiladores con mejor comportamiento en banco causaron mayor descarga muscular a igualdad de presión soporte en una cohorte de pacientes con EPOC. La conclusión del proyecto es que la combinación de los factores estudiados de manera aislada o combinada, tanto intrínsecos, como extrínsecos al paciente con VMNID, influyeron en la aparición de asincronías paciente-ventilador. El conocimiento de la fisiopatología pulmonar del paciente y del funcionamiento técnico de los dispositivos utilizados en la práctica clínica es esencial para la efectividad de la VMNID. The prevalence and types of patient-ventilator asynchronies is roughly known in the clinical practice of non-invasive home ventilation, but it has not been described or studied in-depth in the literature. This lack of information is faced with different phenomena intrinsic and extrinsic to the patient that may intervene in its appearance during treatment. The objective of the project was to determine the presence and type of asynchronies under different conditions of lung mechanics and ventilatory demand and against different models of commercial ventilators in a test bench environment. After that, the results were compared with the real clinical environment. Three test bench studies that simulated different types of patients under different conditions of unintentional leakage, introduction of therapeutic gas, or variations in inspiratory demand were designed. For this purpose, a respiratory simulator connected to a signal polygraph and an external pneumotachograph were used. The records were analysed using software incorporated to the polygraph. In the same way, the appearance of asynchronies was verified under the same conditions in clinical environment (real patients) to verify the coincidence or not of the results. The results obtained showed significant differences in the behaviour of the ventilators for depending on the design of the trigger and the pressurization, both at the bench model and in the clinical environment. Specifically, after introducing an external gas into the circuit, the tested ventilators showed different responses and different degrees of correction. These behaviours were different depending on the amount of gas, the level of activation and the type of external gas source used. There were also differences in the laboratory environment in the response of different ventilator models to an unintentional leak model. Finally, significant differences related to the pressurization capacity in a group of ventilators in a bench environment in the face of increasing efforts were also demonstrated. Once categorized based on test bench results, ventilators with better performance in the bench model presented greater muscle unloading at equal pressure support in a cohort of COPD patients. The conclusion of the project is that the combination of factors studied in isolation or in combination, both intrinsic and extrinsic to the patient with non-invasive ventilation, influenced the appearance of patient-ventilator asynchronies. Knowledge of the patient's pulmonary pathophysiology and the technical performance of the devices used in clinical practice is essential for the effectiveness of the therapy. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Basant-se en l’evidència científica, les normatives de maneig de l’asma han establert les pautes de tractament d’aquesta patologia. El tractament base amb corticoides inhalats i broncodilatadors aconsegueix un control òptim de la malaltia en la majoria dels pacients. No obstant, el 5-10% dels asmàtics no estan controlats malgrat el tractament, sent aquest grup el que genera un major cost econòmic al sistema sanitari. És gràcies a una millor compressió i coneixement dels patrons inflamatoris i moleculars de l’asma que s’han desenvolupat noves molècules per al tractament dirigit de certs fenotips de pacients amb asma greu. Alguns d’aquests fàrmacs biològics han demostrat la seva efectivitat en població seleccionada. No obstant això, malgrat totes aquestes teràpies per a aquesta malaltia tan heterogènia, alguns pacients persisteixen amb símptomes. La remodelació bronquial consisteix en canvis estructurals de les vies respiratòries i es caracteritza per l’engruiximent de la paret bronquial, hipertròfia i hiperplàsia del múscul llis bronquial, augment de glàndules mucoses, engruiximent de la membrana basal i angiogènesi. La termoplastia bronquial és el primer tractament no farmacològic aprovat per la US Food and Drug Administration per l’asma greu mal controlada, sent la diana el múscul llis bronquial, que correspon a la principal alteració de la remodelació bronquial i l’efector del broncoespasme. No obstant, en el moment de l’aprovació d’aquest tractament, el coneixement quant al seu mecanisme d’acció real era poc conegut. L’objectiu d’aquest treball era avaluar els canvis en el múscul llis bronquial dels pacients tractats amb termoplastia bronquial, així com altres marcadors de la remodelació bronquial; avaluar la relació d’aquests canvis amb la resposta clínica i funcional dels pacients tractats; i intentar establir un perfil de pacient candidat a termoplastia (fenotip). Per a això es van incloure 15 pacients, dels quals van completar el tractament 14 pacients, i van finalitzar el seguiment a l’any post-tractament 13 pacients. En els pacients tractats es va observar una reducció de les aguditzacions, i millora en la puntuació dels qüestionaris de qualitat de vida i símptomes, encara que no hi va haver canvis en la funció pulmonar. Es va observar una reducció de la massa de múscul llis bronquial, i l’efecte es va mantenir als 6 mesos post-termoplastia. Aquest canvi no es va acompanyar d’un increment en la massa de teixit connectiu. No es va observar cap relació entre els diferents paràmetres clínics, funcionals, de inflamometria ni morfomètrics en les biòpsies bronquials que pogués predefinir un perfil de candidat ideal per al tractament amb termoplastia bronquial. Es conclou que: a) la termoplastia bronquial redueix el múscul llis bronquial i el seu efecte es manté als 6 mesos post-tractament; b) els efectes clínics beneficiosos (aguditzacions, qualitat de vida) observats als 6 mesos post-termoplastia es mantenen a l’any del tractament; i c) la disminució del múscul llis no es relaciona amb el grau de resposta clínica a la termoplastia. Es necessiten més estudis que defineixin millor el mecanisme d’acció de la termoplastia, es. com el perfil de pacient candidat. Basándose en la evidencia científica, las normativas de manejo del asma han establecido las pautas de tratamiento de esta patología. El tratamiento base con corticoides inhalados y broncodilatadores logra un control óptimo de la enfermedad en la mayoría de los pacientes. No obstante, el 5-10% de los asmáticos no están controlados a pesar del tratamiento, siendo este grupo el que genera un mayor coste económico al sistema sanitario. Es gracias a una mejor compresión y conocimiento de los patrones inflamatorios y moleculares del asma que se han desarrollado nuevas moléculas para el tratamiento dirigido de ciertos fenotipos de pacientes con asma grave. Algunos de estos fármacos biológicos han demostrado su efectividad en población seleccionada. No obstante, a pesar de todas estas terapias para esta enfermedad tan heterogénea, algunos pacientes persisten con síntomas. La remodelación bronquial consiste en cambios estructurales de las vías respiratorias y se caracteriza por el engrosamiento de la pared bronquial, hipertrofia e hiperplasia del músculo liso bronquial, aumento de glándulas mucosas, engrosamiento de la membrana basal y angiogénesis. La termoplastia bronquial es el primer tratamiento no farmacológico aprobado por la US Food and Drug Administration para el asma grave mal controlado, cuya diana es el músculo liso bronquial, la alteración principal de la remodelación bronquial y el efector del broncoespasmo. No obstante, en el momento de la aprobación de este tratamiento, el conocimiento en cuanto a su mecanismo de acción real era poco conocido. El objetivo del presente trabajo era evaluar los cambios en el músculo liso bronquial de los pacientes tratados con termoplastia bronquial, as. como otros marcadores de la remodelación bronquial; evaluar la relación de dichos cambios con la respuesta clínica y funcional de los pacientes tratados; e intentar establecer un perfil de paciente candidato a termoplastia (fenotipo). Para ello se incluyeron 15 pacientes, de los cuales completaron el tratamiento 14 pacientes, y finalizaron el seguimiento al año post-tratamiento 13 pacientes. En los pacientes tratados se observó una reducción de las agudizaciones, y mejoría en la puntuación de los cuestionarios de calidad de vida y síntomas, aunque no hubo cambios en la función pulmonar. Se observó una reducción de la masa de músculo liso bronquial, cuyo efecto se mantuvo a los 6 meses post-termoplastia. Este cambio no se acompañó de un incremento en la masa de tejido conectivo. No se observó ninguna relación entre los distintos parámetros clínicos, funcionales, de inflamometría ni morfométricos en las biopsias bronquiales que pudiera predefinir un perfil de candidato ideal para el tratamiento con termoplastia bronquial. Se concluye que: a) la termoplastia bronquial reduce el músculo liso bronquial y su efecto se mantiene a los 6 meses post-tratamiento; b) los efectos clínicos beneficiosos (agudizaciones, calidad de vida) observados a los 6 meses post-termoplastia se mantienen al año del tratamiento; y c) la disminución del músculo liso no se relaciona con el grado de respuesta clínica a la termoplastia. Se precisan más estudios que definan mejor el mecanismo de acción de la termoplastia, as. como el perfil de paciente candidato. There is international agreement in the management and treatment for asthma patients. This treatment is based in inhaled corticosteroids and bronchodilators, achieving an adequate disease's control in most patients. However, it is estimated that the prevalence of severe and uncontrolled asthma is between the 5 and 10% of the asthma population. This subgroup of subjects with severe asthma represents the major economic burden on the health system. Thanks to a better understanding of the molecular and inflammatory pathway, it has been an increasing interest in the development of new molecules for the treatment of targeted phenotypes of severe asthma patients. Some of these biological drugs have demonstrated effectiveness in a much-selected population. However, despite to all the therapies available for this heterogeneous disease, some patients remain with persistent symptoms. Airway remodeling consists in structural changes in the airways characterized by increased thickness of the bronchial wall, involving hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscle, increase in mucous glands, thickening of reticular basement membrane and angiogenesis. Bronchial thermoplasty is the first non-pharmacological treatment approved by the US Food and Drug Administration for uncontrolled severe asthma patients, which target is the airway smooth muscle, the hallmark of the airway remodeling and the effector of the bronchospasm. However, when bronchial thermoplasty was approved as a new treatment for asthma little evidence was available regarding its real mechanism of action. The main objective of this thesis was to evaluate the change of airway smooth muscle in bronchial wall from patients treated with thermoplasty, as well as other markers of airway remodeling; to evaluate the relationship between those changes and the clinical and functional response of treated patients; and try to establish a profile of bronchial thermoplasty candidate patient (phenotypically). Fifteen patients were included in this study, completing the treatment only 14 patients and concluding the one-year follow-up 13 patients. A reduction in the number of exacerbations, and improved scores in quality of life and symptoms questionnaires, was observed in those who completed the treatment and follow-up. However, there were no changes in lung function. The airway smooth muscle was reduced after the treatment, and this effect was maintained at the 6-month follow-up, without an increased in connective tissue. There was no relation between clinical, functional, inflammometry or morphometric parameters that would allow us to pre-define a determinate profile of candidate to bronchial thermoplasty. It is concluded that: a) bronchial thermoplasty reduces airway smooth muscle and its effect is maintained at 6-month follow-up; b) the clinical effects (exacerbations, quality of life) observed at 6-month follow-up are maintained at 1-year follow-up; and c) the reduction of airway smooth muscle is not correlated with the clinical response to bronchial thermoplasty. Further studies are needed to define better the mechanism of action, as well as the best candidate for bronchial thermoplasty. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Nowadays, vaccination represents the most effective medical intervention to control and prevent the spreading of infectious diseases in the population. Nonetheless, the emergence of new pathogens, the logistic constraints for the vaccine storage and the safety concerns regarding the use of whole pathogens, as well as the rising wave of skepticism among the population toward vaccination, have led to the rebound of some almost eradicated pathogens and delayed the success to control some other diseases like influenza infection. Hence, the development of non-invasive needle-free vaccination strategies combined with subunit vaccines able to stimulate protective immune responses is required. In this thesis, we have confirmed the potential of the transfollicular (TF) route for the delivery and the generation of a protective immune response using inactivated influenza viruses. Moreover, by investigating the early innate immune events occurring in the skin after TF immunization using polymeric nanocarriers, we have shown that the nanocarrier is needed for the effective delivery and uptake of the vaccine antigen. In addition, the co-formulation of the nanoparticles with either of Bis-(3´, 5´)-cyclic dimeric adenosine monophosphate (c-di-AMP) or pegylated aGalactosylceramide (aGCMPEG) adjuvants, help to tailor the innate immune response by acting on specific skin dendritic cells and therefore participate in the induction of a differentially polarized adaptive immune response. Altogether, this study has revealed not only the potential of the TF route for vaccine delivery but also that the combination of this route with adjuvanted polymeric nanoparticles is able to induce a protective immune response against live influenza virus challenge., Impfungen stellen die effizienteste Erfindung in der Medizin dar, um Infektionskrankheiten zu kontrollieren und ihre Ausbreitung zu verhindern bzw. einzudämmen. Nichtsdestotrotz führen neu auftretende Krankheiten, Sicherheitsbedenken bei der Verwendung von Lebendimpfstoffen, sowie logistische Probleme bei der Lagerung und Einhaltung von Kühlketten und nicht zuletzt die zunehmende Impfmüdigkeit dazu, dass bereits unter Kontrolle oder gar ausgerottet geglaubte Pathogene wieder neu erstarken. Aus diesen Gründen ist es notwendig, neue nadelfreie nicht-invasive Impfstrategien zu entwickeln, die sich durch ein erhöhtes Sicherheitsprofil bei gleichzeitig hoher Effektivität kennzeichnen. In der vorliegenden Arbeit konnten wir bestätigen, dass sich die transfollikuläre (TF) Impfroute dazu eignet, schützende Immunantworten gegen das Influenzavirus zu stimulieren. Darüber hinaus konnte durch Analyse der unmittelbar nach TF Immunisierung ablaufenden Prozesse des angeborenen Immunsystems in der Haut gezeigt werden, dass Nanopartikel für diese Impfstrategie notwendig sind, um einen effektiven Transport des Impfstoffantigens zu den, sowie dessen Verarbeitung durch die Immunzellen zu gewährleisten. Ferner kann durch Zugabe der Adjuvantskandidaten Bis-(3´,5´)-zyklisches dimerisches Adenosinmonophosphat (c-di-AMP) und dem pegylierten αGalactosylceramid (αGCMPEG) zu dem Polymer-basierten Nanotransporter die frühe Immunantwort derart modifiziert werden, dass die erworbene Immunantwort unterschiedlich polarisiert verläuft. Die vorliegende Arbeit hat somit nicht nur das Potential der TF-Impfstrategie als Alternative zur klassischen Impfung überhaupt deutlich gemacht, sondern auch dargelegt, dass diese Route bei Verwendung von Nanotransportern in Verbindung mit Adjuvantien ebenfalls für Subunit-Impfstoffe geeignet ist, um z. B. eine schützende Immunantwort gegen ein Influenzavirus zu stimulieren.

[cat] INTRODUCCIÓ: La bronquiolitis és la infecció més comú del tracte respiratori inferior en lactants i principal causa d'ingrés hospitalari en els menors d'1 any. El diagnòstic és fonamentalment clínic. Actualment no hi ha un gold estàndard per valorar el pronòstic ni la gravetat. Per a un correcte maneig d'aquests pacients és necessari una escala clínica de gravetat fiable, de fàcil ús i el més objectiva possible. L'escala de gravetat de bronquiolitis de Sant Joan de Déu (BROSJOD score) es va descriure l'any 1999, però mai havia estat validada en la nostra població. D'altra banda, l'ús generalitzat del tractament antibiòtic en els pacients afectes de bronquiolitis obliga als professionals a buscar la millora de les eines diagnòstiques. Els estudis referents a l'ús de la procalcitonina (PCT) com a marcador diferencial de sobreinfecció bacteriana són encoratjadors per seguir en aquesta línia d'estudi i un protocol basat en aquest biomarcador podria disminuir la taxa de tractament antibiòtic en els pacients afectes de bronquiolitis greu. MATERIAL I MÈTODES: Es van dissenyar 2 estudis prospectius i observacionals, un per a la validació de l'escala BROSJOD i l'altre per veure la disminució de l'exposició a antibiòtics després de l'aplicació d'un protocol basat en la procalcitonina en pacients afectes de bronquiolitis ingressats en una unitat de Cures Intensives Pediàtriques. RESULTATS: Els tests estadístics per a la validació del BROSJOD van resultar molt bons i es van definir uns nous punts de tall que milloraven la capacitat de bona classificació i de predicció de l’estat del pacient. La taxa global d’antibiòtics va ser del 79,9% i va diferir en els 2 períodes, pre i post-implementació del protocol basat en PCT (88,2% vs 72,13%, p=0,003), a pesar de no haver-hi diferències estadístiques en el nombre d’infeccions bacterianes invasives confirmades. En aquestes, el nombre de pacients on es va desescalar el tractament antibiòtic va ser estadísticament superior en el segon període (22,3% vs 34,5%, p=0,005). La durada total del tractament antibiòtic també va ser diferent entre els períodes (8,65 ± 4,8 dies vs 5,05 ± 3,18 dies, p=0,023), sense observar-se complicacions associades. CONCLUSIONS: L'escala de valoració de bronquiolitis de l’hospital Sant Joan de Déu (BROSJOD score) és una eina útil per a la classificació de la gravetat dels pacients afectes de bronquiolitis aguda en la població pediàtrica, amb uns nous punts de tall encara millors. A més, té capacitat pronòstica de l’evolució dels pacients en quant a necessitat de ventilació mecànica i necessitat d’ingrés a la Unitat de Cures Intensives Pediàtriques. La procalcitonina és un biomarcador útil per a guiar el desescalat antibiòtic. El protocol guiat per PCT condueix a un descens en l’administració d’antibiòtics i disminueix també la durada del tractament antibiòtic dels pacients afectes de bronquiolitis ingressats en una Unitat de Cures Intensives Pediàtriques., [eng] INTRODUCTION: Bronchiolitis is the most common lower respiratory tract infection in infants and the main cause of hospital admission in children younger than 1 year. The diagnostic is fundamentally clinical. Currently, there is no gold standard to assess prognosis or severity. For the correct management of these patients, a clinical score of reliable severity is required, which is easy to use and as objective as possible. The Sant Joan de Déu bronchiolitis severity score (BROSJOD score) was described in 1999, but had never been validated in our population. On the other hand, the widespread use of antibiotic treatment in patients with bronchiolitis forces professionals to seek improvement in diagnostic tools. Studies regarding the use of procalcitonin as a differential marker of bacterial superinfection are encouraging to continue in this line of study and a protocol based on this biomarker could decrease the rate of antibiotic treatment in patients with severe bronchiolitis. MATERIAL AND METHODS: Two prospective and observational studies were designed, one to validate the BROSJOD score and the other to see the decrease in exposure to antibiotics after applying a protocol based on procalcitonin in patients with bronchiolitis admitted to a Pediatric Intensive Care Unit. RESULTS: The statistical tests for the validation of BROSJOD were very good and new cut-off points were defined. The global rate of antibiotics differed in the periods studied, pre and post-implementation of the protocol (88.2% vs. 72.13%, p = 0.003) as well as the total duration (8.65 ± 4.8 days vs. 5, 05 ± 3.18 days, p = 0.023), without observing associated complications. CONCLUSIONS: The BROSJOD score is a useful tool for classifying the severity of patients suffering from acute bronchiolitis, with new even better cut points. The antibiotic rate in patients with severe bronchiolitis can be decreased with a protocol based on procalcitonin.

Antecedentes El manejo de los pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) muy severa fenotipo bronquítico crónico en fase estable de la enfermedad supone un reto terapéutico. La triple terapia formada por corticoides inhalados junto con broncodilatadores de acción larga agonistas beta-2-adrenérgicos (LABA) y anticolinérgicos (LAMA) ha demostrado beneficio en la reducción del número de exacerbaciones. Sin embargo, el uso de corticoides inhalados se ha asociado a efectos secundarios que han cuestionado su uso. Como tratamiento alternativo, se dispone del roflumilast que, combinado con los broncodilatadores LAMA y LABA, ha demostrado disminuir el número de exacerbaciones en este grupo de pacientes. No obstante, no se han realizado estudios que comparen directamente la eficacia del roflumilast frente a los corticoides inhalados en la reducción del número de exacerbaciones de la enfermedad. Objetivo El objetivo principal es comparar el número de exacerbaciones padecidas durante el año de seguimiento en pacientes tratados con roflumilast junto con LABA y LAMA frente a los tratados con corticoides inhalados junto con LABA y LAMA. Métodos Se plantea un estudio experimental, un ensayo clínico farmacológico fase III de no-inferioridad, aleatorizado y multicéntrico. La duración será de 2 años y 7 meses y se realizará en tres centros hospitalarios de Catalunya (Hospital Universitari Vall d'Hebron, Hospital Clínic de Barcelona y Hospital de la Santa Creu i Sant Pau). Se incluirán un total de 688 sujetos de entre 40 y 70 años, diagnosticados de EPOC muy severa fenotipo bronquítico crónico. Se realizará un diseño de dos brazos y grupos paralelos con una asignación aleatoria en una proporción 1:1 para los dos grupos de tratamiento: roflumilast junto con LABA y LAMA o corticoides inhalados junto con LABA y LAMA. El enmascaramiento se aplicará a pacientes, investigadores y analistas de datos. La variable de desenlace principal será el número de exacerbaciones sufridas por los pacientes durante el año de seguimiento. Resultados esperados Se espera identificar que el tratamiento con roflumilast + LABA + LAMA muestre una eficacia no inferior en la reducción del número de exacerbaciones respecto al tratamiento con corticoides inhalados + LABA + LAMA. info:eu-repo/semantics/submittedVersion

Tuberculosis (TB) is an infectious disease that is considered to be the biggest killer of mankind in the history of infectious diseases. There are still more than 10 million new TB cases every year and it causes more than 1.5 million deaths annually, according to World Health Organization estimates. Nigeria, with a persistent incidence of about 219 cases per 100000 inhabitants on 2019, is among the 8 countries that accounted for two-thirds of the new TB cases in 2018. The control of the disease in this country is coordinated by the National Tuberculosis and Leprosy Control Program (NTBLCP). Despite efforts, current estimated prevalence is still similar to that of 1990. Epidemiological models can be used for a more precise diagnosis of TB situation in certain territories, as well as to help on the design and evaluation of control actions. In this project, two modelling approaches have been used to these ends. First, a top-down approach at the country level (Nigeria) by means of the design, testing and fitting of several SEIR-type models, aimed to provide a global picture of the situation and to quantify some of the most relevant parameters. Second, a bottom-up approach to a smaller area (Gombe state) by means of the design, testing and fitting of an agent-based model (ABM), aimed to unravel a particular context and to help on the design and quantification of control actions. In addition, fieldwork was also carried out in order to look for the particular socio-economic factors that are responsible for the epidemiological situation of TB spread; the statistical analysis of the data obtained is the third approach of this project. SEIR-type approach confirmed a dramatic low notification rate that varies from 16 to 20% during the analysed years (2000-2010). This factor revealed to be the bottleneck for the control of the disease in this country. Model’s predictions showed no relevant effects of control actions without a previous increase in the notification rate. Fieldwork was designed in coordination with NTBLCP local authorities with the aim of analysing socio-economic factors that condition such notification rate in Gombe state. It consisted of an initial gathering of epidemiological data, followed by a set of 52 in-depth interviews with TB patients from different health centres. Obtained data and interviews’ outcomes were statistically analysed using inferential statistics and Anova analysis of mean, with the help of machine learning techniques. Results were devastating: none of the patients interviewed had any knowledge of TB symptoms and 90% had no knowledge of TB transmission mechanisms after talking to the health workers. Mean patients’ delay before going to hospital was 9.6 weeks, and only 10% of interviewed patients went to the doctor within the first month of feeling sick. The epidemiological information obtained from the top-down approach and the results derived from the fieldwork were used for adapting an agent-based model (ABM) of TB spreading in the context of Gombe state. The resulting ABM was successfully fitted to the evolution of estimated prevalence and diagnosed cases from 2007 to 2016. Then, it was used to test different interventions aimed to increase the notification rate, decrease the diagnosis delay, and increase the population’s awareness regarding TB transmissible. The multi-approach methodology used in this project revealed to be a robust way of tackling a real problem. It was capable of providing a global and detailed picture of TB situation in a certain area, relating model’s parameters and outcomes with a real socioeconomic context, and generating a useful tool for helping on the design and evaluation of TB control actions. La tuberculosi (TB) és la malaltia infecciosa que ha causat més morts a la història de la humanitat. Actualment, hi ha més de 10 milions de nous casos de TB cada any i provoca més d’1.5 milions de morts anuals, segons estimacions de l’Organització Mundial de la Salut. Nigèria, amb una incidència persistent d’uns 219 casos per 100.000 habitants l’any 2019, es troba entre els 8 països que van representar dos terços dels nous casos de tuberculosi el 2018. El control de la malaltia d’aquest país està coordinat pel Programa Nacional de Control de la Tuberculosi i la Lepra (NTBLCP). Malgrat els esforços, la prevalença estimada és la mateixa que s’estimava l’any 1990. Es poden utilitzar models per a un diagnòstic més precís de la situació de TB en determinats territoris, així com per ajudar en el disseny i avaluació de les accions de control. En aquest projecte, s’han utilitzat dues estratègies de modelització per fer-ho. En primer lloc, una estratègia top-down a nivell de país (Nigèria) mitjançant el disseny, proves i adequació de diversos models de tipus SEIR, amb l’objectiu de proporcionar una imatge global de la situació i quantificar alguns dels paràmetres més rellevants. En segon lloc, una estratègia bottom-up estudiant una àrea més petita, l’estat de Gombe, mitjançant el disseny, la prova i l’adequació d’un model basat en agents (ABM). El model ABM té per finalitat entendre en detall la situat particular de l’estat de Gombe i ajudar en el disseny i quantificació de possibles accions de control. També es va realitzar un treball de camp per buscar els factors socioeconòmics particulars responsables de la situació epidemiològica de la TB; l’anàlisi estadística de les dades obtingudes és la tercera estratègia de treball d’aquets projecte. L’aproximació mitjançant models top-down va confirmar una taxa de notificació molt baixa que varia del 16 al 20% durant els anys analitzats (2000-2010). Aquest factor es va revelar com el coll d’ampolla per al control de la malaltia en aquest país. Les prediccions del model no mostraven efectes rellevants de les accions de control sense un augment previ de la taxa de notificació. El treball de camp es va dissenyar en coordinació amb les autoritats locals NTBLCP amb l’objectiu d’analitzar els factors socioeconòmics que condicionen aquesta taxa de notificació a l’estat de Gombe. Va consistir en una recollida inicial de dades epidemiològiques, seguida d’un conjunt de 52 entrevistes amb pacients amb TB de diferents centres de salut. Les dades obtingudes i els resultats de les entrevistes es van analitzar mitjançant estadístiques inferencials i Anova, amb l’ajut de tècniques de Machine learning. Els resultats van ser devastadors: cap dels pacients entrevistats no coneixia els símptomes de la TB i el 90% no coneixia els mecanismes de transmissió de la TB després de parlar amb el personal sanitari. El retard mitjà de diagnòstic dels pacients va ser de 9.6 setmanes, i només el 10% dels entrevistats van acudir al metge durant el primer mes de sentir-se malalt. La informació obtinguda amb l’estratègia top-down i els resultats derivats del treball de camp es van utilitzar per adaptar el model ABM en el context de l’estat de Gombe. Es va ajustar amb èxit a l’evolució de la prevalença estimada i els casos diagnosticats del 2007 al 2016. A continuació, es va utilitzar per provar diferents intervencions destinades a augmentar la taxa de notificació, disminuir el retard de diagnòstic i augmentar la consciència de la població respecte a la TB transmissible. La metodologia utilitzant diferents estratègies utilitzada en aquest projecte s’ha mostrat com una forma robusta d’afrontar el problema real. Ha fet possible proporcionar una imatge global i detallada de la situació de la TB en un determinat àmbit, relacionar els paràmetres i els resultats del model amb un context socioeconòmic real i generar una eina útil per ajudar en el disseny i l’avaluació d’accions de control de la tuberculosi. La tuberculosis (TB) es la enfermedad infecciosa que más muertes ha causado en la historia de las enfermedades infecciosas, conociéndose como the big killer. Es responsable de más de mil millones de muertes en los últimos 200 años. Hoy en día, todavía hay más de 10 millones de casos nuevos de TB cada año y causa más de 1.5 millones de muertes anuales, según las estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Nigeria, con una incidencia persistente de aproximadamente 219 casos / 105 habitantes para el año 2019, se encuentra entre los 8 países que representaron conjuntamente dos tercios de los nuevos casos de tuberculosis en 2018. El control de la enfermedad en este país está coordinado por el Programa Nacional de Control de Tuberculosis y Lepra (NTBLCP). A pesar de los esfuerzos, que se centran principalmente en la provisión de DOTS gratuitos (tratamiento observado directamente, curso corto) a personas con TB activa que acuden al hospital, la prevalencia estimada es de alrededor de 330 / 105 habitantes, que es aproximadamente igual a la prevalencia estimada de TB en 1990 (323 / 100,000). Los modelos epidemiológicos se pueden utilizar para un diagnóstico más preciso de la situación de TB en ciertos territorios, así como para ayudar en el diseño y evaluación de acciones de control. En este proyecto, se han utilizado dos enfoques de modelización para estos fines. Primero, un enfoque de arriba hacia abajo (top-down) a nivel de país (Nigeria) mediante el diseño, prueba y ajuste de varios modelos tipo SEIR, con el objectivo de proporcionar una imagen global de la situación y cuantificar algunos de los parámetros más relevantes. En segundo lugar, un enfoque de abajo a arriba (bottom-up) en una área más pequeña (estado de Gombe, en el noreste del país) mediante el diseño, prueba y ajuste de un modelo basado en agentes, con el objetivo de desentrañar un contexto particular y ayudar en el diseño y cuantificación de las acciones de control. Además, también se realizó un Trabajo de campo para investigar los factores socioeconómicos particulares que son responsables de la situación epidemiológica de la propagación de la tuberculosis. El análisis estadístico de los datos obtenidos es el tercer enfoque de este proyecto. Se construyeron varios modelos de tipo SEIR en un intento de caracterizar y comprender progresivamente la dinámica de la TB en diferentes contextos. Estos modelos se ajustaron a algunos países seleccionados de alta carga y baja carga en todo el mundo, y en particular a la situación epidemiológica en Nigeria. La división de la población infecciosa (enferma) en dos subpoblaciones, la de personas que se diagnostican (y se tratan) y la de las que no, confirman una tasa de notificación baja dramática que varía entre el 16 y el 20 % durante los años analizados (2000-2010). Este factor reveló ser el cuello de botella para el control de la enfermedad en este país. Las predicciones del modelo no mostraron efectos relevantes de las acciones de control sin un aumento previo en la tasa de notificación. El trabajo de campo se diseñó en coordinación con las autoridades locales de NTBLCP con el objetivo de analizar los factores socioeconómicos que condicionan dicha tasa de notificación en el estado de Gombe. Consistió en una recopilación inicial de datos de la sucursal del estado de NTBLCP Gombe, la Junta de Administración de Hospitales del Estado de Gombe y varios hospitales en el estado de Gombe, seguida de un conjunto de 52 entrevistas en profundidad con pacientes con tuberculosis de diferentes centros de salud. Los datos obtenidos y los resultados de las entrevistas se analizaron estadísticamente utilizando estadísticas inferenciales y análisis de medias de Anova, con la ayuda de técnicas de aprendizaje automático. Los resultados fueron devastadores: ninguno de los pacientes entrevistados conocía los síntomas de la tuberculosis y el 90 % no conocía los mecanismos de transmisión de la tuberculosis después de hablar con el personal sanitario. El retraso medio de los pacientes en acudir al centro médico fue de 9.6 semanas con una desviación estándar de 4.8; solo el 10 % de los pacientes entrevistados acudió al médico dentro del primer mes de sentirse enfermo, el 30 % dentro de 1-2 meses, el 20 % dentro de 2-3 meses y el 40 % después de sentirse enfermo durante más de 3 meses. La información epidemiológica obtenida del enfoque bottom-up y los resultados derivados del trabajo de campo se utilizaron para adaptar un modelo basado en agentes (ABM) de propagación de TB en el contexto del estado de Gombe. El ABM resultante se ajustó con éxito a la evolución de la prevalencia estimada y los casos diagnosticados de 2007 a 2016. Luego, se usó para probar diferentes intervenciones destinadas a aumentar la tasa de notificación, disminuir el retraso del diagnóstico y aumentar la conciencia de la población sobre la TB transmisible. La metodología de enfoque múltiple utilizada en este proyecto reveló ser una forma sólida de abordar un problema real. Fue capaz de proporcionar una imagen global y detallada de la situación de la TB en un área determinada, relacionar los parámetros y resultados del modelo con un contexto socioeconómico real, y generar una herramienta útil para ayudar en el diseño y la evaluación de acciones de control de TB.

OBJECTIUS La present tesi doctoral es basa en dos articles que avaluen l’eficàcia i la seguretat de l’ús d’antibiòtic inhalat, concretament la colistina, com a tractament prolongat en pacients amb infecció bronquial crònica per Pseudomonas aeruginosa. RESULTATS L’ús prolongat d’antibiòtic nebulitzat redueix el nombre d’aguditzacions greus i l’estada hospitalària en pacients amb malaltia pulmonar obstructiva crònica i infecció bronquial per Pseudomonas aeruginosa, independentment de la presència de bronquièctasis. L’antibiòtic nebulitzat és un tractament segur amb una baixa incidència d’efectes adversos. El tractament prolongat amb colistina nebulitzada no s’associa amb un increment amb l’aïllament de patògens emergents a l’esput. Únicament l’aïllament d’enterobacteris s’associa amb un increment en el nombre d’exacerbacions en el primer any de seguiment des de l’inici del tractament. CONCLUSIONS La via inhalada és una via d’administració segura que permet l’ús prolongat d’antibiòtic sense pràcticament efectes adversos, i ha demostrat la seva eficàcia com a tractament de la infecció bronquial crònica reduint el nombre d’exacerbacions. OBJETIVOS La presente tesis doctoral se basa en dos artículos que evalúan la eficacia y la seguridad del uso de antibióticos inhalados, específicamente la colistina, como tratamiento a largo plazo en pacientes con infección bronquial crónica por Pseudomonas aeruginosa. RESULTADOS El uso prolongado del antibiótico nebulizado reduce el número de exacerbaciones graves y la estancia hospitalaria en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica e infección bronquial con Pseudomonas aeruginosa, independientemente de la presencia de bronquiectasias. El antibiótico nebulizado es un tratamiento seguro con una baja incidencia de efectos adversos. El tratamiento prolongado con colistina nebulizada no se asocia con un mayor aislamiento de los patógenos emergentes en el esputo. Solo el aislamiento de enterobacterias se asocia con un aumento en el número de exacerbaciones en el primer año de seguimiento desde el inicio del tratamiento. CONCLUSIONES La vía inhalada es una vía segura de administración que permite el uso prolongado de antibióticos sin prácticamente ningún efecto adverso y ha demostrado su eficacia como tratamiento para la infección bronquial crónica al reducir el número de exacerbaciones. OBJECTIVES The present doctoral thesis is based on two articles that evaluate the efficacy and safety of inhaled antibiotic use, specifically colistin, as a long-term treatment in patients with chronic Pseudomonas aeruginosa bronchial infection. RESULTS Prolonged use of the nebulized antibiotic reduces the number of severe exacerbations and hospital stay in patients with chronic obstructive pulmonary disease and bronchial infection with Pseudomonas aeruginosa, regardless of the presence of bronchiectasis. The nebulized antibiotic is a safe treatment with a low incidence of adverse effects. Prolonged treatment with nebulized colistin is not associated with increased isolation of emerging pathogens in sputum. Only enterobacteria isolation is associated with an increase in the number of exacerbations in the first year of follow-up since the start of treatment. CONCLUSIONS The inhaled route is a safe route of administration that allows long antibiotic use without virtually no adverse effects and has proven effective as a treatment for chronic bronchial infection by reducing the number of exacerbations. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Aquesta tesi inclou dos estudis que fan noves contribucions al coneixement sobre les causes, el pronòstic i el maneig de la insuficiència respiratòria aguda en el pacient amb trasplantament de pulmó. L’estudi 1 va ser el primer estudi prospectiu en mostrar una associació entre els nivells de procalcitonina (PCT) durant el període postoperatori (72h) i la funció de l’empelt a les 72h del trasplantament. Es va demostrar que un punt de tall de PCT 50) y la neumonía al ingreso en la UCI (aOR : 2.5 (1-7.1)) se identificaron como predictores independientes de mortalidad en la UCI. Solo ocho (5%) pacientes tenían anticuerpos específicos anti-HLA del donante positivos, previo al reingreso en la UCI, y esta variable no afectó al modelo. Este ha sido el estudio de cohorte prospectivo multicéntrico más grande hecho hasta la fecha, sobre trasplantados de pulmón que reingresan en la UCI más allá del período postoperatorio. La insuficiencia respiratoria aguda This thesis includes two studies that make new contributions to the knowledge on the causes, prognosis and management of acute respiratory failure in the patient with lung transplantation (LT). Study 1 was designed to evaluated the association of procalcitonin (PCT), IL-6-8-10 plasma levels at 24h, 48h and 72h in adults after LT with ICU-mortality, oxygenation, diagnosis and severity of primary graft dysfunction (PGD), and one-year graft function after LT. One hundred LT patients were enrolled consecutively at ICU admission following LT in Vall d’Hebron University Hospital and followed until one year after the transplant. Higher PCT levels at 24h were associated with lower PaO2 / FIO2 ratio and Grade 3 PGD over the first 72h after LT (p 50) and pneumonia at ICUr (aOR: 2.5 (1-7.1)) were identified in multivariate analyses as independent predictors of ICU mortality. Only eight (5%) patients had positive donor-specific antibodies (DSA) prior to ICUr, and this variable did not affect the model. This was the largest prospective, multi-centre cohort study to date on LT recipients in the ICU beyond the post-operative period. ARF was the main condition requiring ICUr in LT recipients, and was associated with high mortality. Importantly, bacterial pneumonia was identified as the main cause of ICUr (and an independent risk factor for ICU-mortality), with P. aeruginosa being the main pathogen. Aspergillosis, P. jiroveci and respiratory virus pulmonary infections (including influenza) were unlikely causes of severe ARF. Graft rejection was relatively infrequent (only 5% of patients were admitted for acute allograft rejection), and presence of DSA before ICU admission did not influence outcomes. In contrast, CLAD was identified as a significant predictor of death; survival was inversely correlated with severity of obstruction in the BOS phenotype, and the RAS phenotype should be considered as an indication Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

L’asma es una malaltia inflamatòria crònica que afecta aproximadament a 300 milions de persones en tot el mon. Aquesta malaltia es caracteritza principalment per un conjunt d’alteracions estructurals en les vies respiratòries, conegudes amb el terme de “remodelació”, el qual s’ha associat amb la severitat de la malaltia. De totes aquestes alteracions, l’augment de la massa de musculatura llisa induït per una hiperplàsia e hipertrofia de cèl·ules musculars llises (ASM), es el factor de major importància degut a la seva influencia sobre la obstrucció irreversible del flux i la hiperreactivitat de les vies respiratòries. Actualment, el tractament de l’asma es basa en el control de la inflamació, sense efecte demostrat sobre aquesta remodelació irreversible. L’únic tractament capaç d’actuar sobre aquesta l’alteració es la termoplàstia invasiva, amb un cost-efectivitat discutit i diversos fracassos terapèutics. En aquest context, les cèl·ules mare mesenquimals (MSC) exerceixen efectes inmunoreguladors de potencial interès terapèutic en la remodelació bronquial. No obstant, la seva infusió com a teràpia crònica s’enfronta a la possibilitat de que a traves del seu reclutament i diferenciació puguin participar en la remodelació bronquial, particularment en l’augment de la musculatura llisa. D’altra banda, dades addicionals obtingudes en asma experimental suggereixen que l’efecte terapèutic anti-remodelador de les MSC estan vehiculats per mediadors. Per tant, existeix d’una banda la necessitat d’entendre els mecanismes immunològics involucrats en el procés de remodelació i d’altra banda el desenvolupament de models animals de malaltia experimental amb capacitat de reproduir els mecanismes biològics amb un detall i profunditat lo mes similar possible als humans i permetre una millora en la comprensió i tractament de l’asma. Per tot això, en el present treball de tesis doctoral es va proposar desenvolupar un model d’asma al·èrgica basat en l’exposició local d’un al·ergen, i estudiar en aquest model la possible implicació de les MSC sobre les ASM in vitro. Addicionalment, es van estudiar els mecanismes immunològics de les MSC com a teràpia supressora sobre l’alteració estructural mitjançant sistemes de co-cultiu in vitro i en models desenvolupats in vivo. Els resultats obtinguts van demostrar un paper inductor de les cèl·ules T CD4+ al·ergen-especifiques en la remodelació de la musculatura llisa mitjançant mecanismes de contacte directe, la qual es va mesurar amb un anàlisis del cicle cel·ular per citometria de flux. Addicionalment, les MSC tenen la capacitat d’inhibir la proliferació de les ASM induïdes per cèl·ules T CD4+ nomes quan estan separades mitjançant una membrana permeable “Transwell” i es troben en ratios elevats (MSC:limfòcit). Es va observar que l’efecte supressor no estava vehiculat per exosomes i era secretat espontàniament sense prèvia senyalització. Així mateix, únicament els factors solubles compresos en un rang 30 a 100 kDa de pes molecular en aquest medi condicionat (CM) tenen la capacitat de induir aquest efecte supressor sobre les ASM. Aquest CM (30-100 kDa) generat, va ser testat a diferents dosis in vivo en el model desenvolupat amb anterioritat, i es va observar un efecte supressor en els mecanismes immunològics i el procés de remodelació únicament quan es tractaven als animals amb dosis baixes repetides de CM. Aquest efecte es generat per una possible desviació de la resposta immunitària d’un fenotip característic Th2 en asma al·èrgic, cap a un fenotip Th1/Th17 en les vies respiratòries. En aquest context, el CM de les MSC es postula com una estratègia terapèutica propicia sobre la reversió de la remodelació bronquial degut a una desviació en la resposta immunitària. El asma es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta aproximadamente a unos 300 millones de personas en todo el mundo. Esta enfermedad se caracteriza principalmente por un conjunto de alteraciones estructurales en las vías respiratorias, conocidos mediante el término de “remodelación”, el cual se ha asociado con la severidad de la enfermedad. De entre estas alteraciones, el aumento de la masa de musculo liso inducido por una hiperplasia e hipertrofia de células musculares lisas (ASM), es el factor considerado de mayor importancia debido a su influencia sobre la obstrucción irreversible del flujo aéreo y a la hiperreactividad de las vías respiratorias. Actualmente, el tratamiento del asma se basa en el control de la inflamación, sin efecto demostrado sobre el mecanismo de remodelación irreversible. El único tratamiento capaz de actuar sobre esta alteración es la termoplastia invasiva, con coste-efectividad discutido y varios fracasos terapéuticos. En este contexto, las células madre mesenquimales (MSC) ejercen efectos inmunoreguladores de potencial interés terapéutico en la remodelación bronquial. Sin embargo, su infusión como terapia crónica se enfrenta a la posibilidad de que a través de su reclutamiento y diferenciación puedan participar en la remodelación de las vías respiratorias, particularmente en el crecimiento del musculo liso. Por otra parte, datos adicionales obtenidos en asma experimental sugieren que el efecto terapéutico anti-remodelador de las MSC esta vehiculados por mediadores. Por tanto, existe por una parte la necesidad de comprender los mecanismos inmunológicos que contribuyen en el proceso de remodelación y por otra parte el desarrollo de modelos animales de enfermedad experimental capaces de reproducir los mecanismos biológicos con un detalle y profundidad los más similar posible en sujetos humanos y permitir una mejor comprensión y tratamiento del asma. Por todo ello, en el presente trabajo de tesis doctoral se propuso desarrollar un modelo de asma alérgica basado en la exposición local de un alérgeno, y estudiar en este modelo la posible implicación de las MSC sobre la remodelación del musculo bronquial in vitro. Adicionalmente, se estudió los mecanismos inmunomoduladores de las MSC como terapia supresora sobre esta alteración estructural mediante sistemas de co-cultivo in vitro y en el modelo desarrollado in vivo. Los resultados obtenidos demostraron un papel inductor de las células T CD4+ alérgeno-especificas en la remodelación del musculo liso mediante un mecanismo de contacto directo, la cual se midió mediante análisis de ciclo celular por citometría de flujo. Adicionalmente, las MSC son capaces de inhibir la proliferación de las ASM inducidas por células T CD4+ solamente cuando están separados mediante una membrana permeable “Transwell” y se encuentran en ratios elevados (MSC:linfocito). Además, se observó que este efecto supresor no estaba vehiculado por exosomas y era secretado espontáneamente sin previa señalización requerida. Asimismo, solamente los factores solubles comprendidos en un rango de 30 a 100 kDa de peso molecular que conforman este medio condicionado (CM) son capaces de inducir este efecto supresor sobre las ASM. Este CM (30-100 kDa) obtenido fue testado a diferentes dosis in vivo en el modelo desarrollado con anterioridad, observándose un efector supresor en los mecanismos inmunológicos y el proceso de remodelación solamente cuando se trataban a los animales con dosis bajas repetidas de CM. Este efecto es generado por una posible desviación de la respuesta inmunitaria de un fenotipo característico Th2 en asma alérgico, hacia un fenotipo Th1/Th17 en las vías respiratorias. Por tanto, el CM de las MSC se postula como una estrategia terapéutica prometedora sobre la reversión de la remodelación bronquial debido a una desviación de la respuesta inmunitaria. Asthma is a chronic inflammatory disease that affects approximately 300 million people worldwide. During the last decades, its prevalence, morbidity, and mortality have increased especially in industrialized countries. This disease is mainly characterized by a set of structural alterations in the respiratory tract, defined by the term “remodeling”, which has been associated with the severity of the disease. Among these alterations, the increase in smooth muscle mass induced by hyperplasia and hypertrophy of smooth muscle cells are crucial factors due to their influence on irreversible airflow obstruction and airway hyperreactivity. Currently, asthma treatments based on the control of inflammation have not demonstrated relevant effects on the remodeling mechanism. The only treatment with the capacity to act on this alteration is invasive thermoplasty, with controversial cost-effectiveness and therapeutic failures. In this context, mesenchymal stem cells (MSC) have a potential therapeutic interest in bronchial remodeling due to their immunoregulatory effects. However, their infusion as a chronic therapy may induce recruitment and differentiation of these cells, which may then participate in airway remodeling, particularly in the smooth muscle growth. However, data from experimental asthma models suggest an anti-remodeling therapeutic effect of MSC, carried by soluble mediators. There is, therefore, a need to understand the immunological mechanisms that contribute to the remodeling process and develop experimental animal models capable of reproducing the physiopathological mechanisms as closely as possible to humans, to provide a better understanding and treatment of asthma. In the present doctoral thesis, it was proposed to develop an allergic asthma model based on primary airway exposure to allergen, to study the implication of MSC in airway remodeling in vitro. Additionally, the immunomodulatory mechanisms of the MSC were studied as a suppressive therapy on airway smooth muscle remodeling by in vitro co-culture systems, and in the in vivo model developed. The results obtained demonstrate a significant role of allergen-specific CD4+ T cells in smooth muscle proliferation through direct cell contact, which was measured by cell cycle analysis through flow cytometry. Additionally, MSC are able to inhibit smooth muscle cell proliferation induced by CD4+ T cells only when they were separated by “Transwell” permeable membranes, and were at high MSC: lymphocyte ratios. Moreover, it was observed that such suppressive effect was not carried by exosomes but mediated by secreted, soluble molecules without prior signaling. Only soluble factors in a range of 30 to 100 kDa molecular weight of MSC-conditioned medium (CM) are capable of suppress smooth muscle cell proliferation. This 30-100-kDa CM, when tested at different doses in vivo in the asthma model, demonstrated a suppressive effect on inflammation and airway remodeling, provided that the animals were treated with repeated low-dose CM. This effect was possibly generated by a deviation of the Th2 immune response towards a Th1/Th17 phenotype in the respiratory tract. In this context, the MSC CM is postulated as a promising therapeutic strategy to reverse airway remodeling through a deviation of the immune response. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Immunologia Avançada

La retirada de la ventilació mecànica o weaning és un test d’estrés cardiovascular. La monitorització de la oxigenació regional ha mostrat resultats prometedors per predir la tolerància de la respiració espontània en el procés de weaning de la ventilació mecànica. L’objectiu del treball de tesi va ser determinar si els canvis en la saturació muscular esquelètica d’oxigen (StO2) mesurada mitjançant espectroscòpia pròxima al infraroig (NIRS) a l’eminència tenar durant un test d’oclusió vascular transitòria (TOV) pot ser emprada per predir el fracàs de l’extubació de la ventilació mecànica. Es van estudiar prospectivament 206 pacients adults amb fracàs respiratori agut que van necessitar ventilació mecànica per un mínim de 48h en una UCI medico-quirúrgica de 30 llits, i que van ser considerats preparats per iniciar el procés de weaning pel seu equip assistencial. Els pacients van realitazr una prova de respiració espontània de 30 minuts (PRE), i van ser extubats segons el protocol local. La StO2 continua va ser mesurada de forma no invasiva a l’eminència tenar. Es va realitzar un TOV a l’inici (PRE0) i als 30 minuts de la PRE (PRE30). La pendent de desoxigenació de StO2 (DeO2), la pendent de reoxigenació de StO2 (ReO2), i la resposta hiperèmica de StO2 al test de isquèmia (HAUC) van ser calculades. 36 dels 206 pacients (17%) van fracassar la PRE. Els 170 pacients restants (83%) van ser extubats. 23 d’aquests pacients (13.5%) van necesitar reinstauració de la VM dins les primeres 24h. Els pacients que van requerir reintubació van mostrar un HAUC basal més baix, i uns canvis relatius més pronunciats de la pendent de DeO2 entre els moments PRE0 i PRE30 (ratio DeO2). Mitjançant regressió logística, es va crear un score StO2, combinant la StO2 basal, la HAUC i la ratio DeO2, que va mostrar una AUC de 0.84 (95% CI 0.74-0.91) per predir el fracàs de l’extubació. Concloent, el fracàs de l’extubació va estar associat a les alteracions dels paràmetres basals i dinàmics de StO2 durant la prova de respiració espontània. Així, la monitorització dels paràmetres derivats del NIRS pot ser útil per predir el fracàs de l’extubació dels pacients crítics a peu de llit. La retirada de la ventilación mecánica o el destete es una prueba de estrés cardiovascular. La monitorización regional de la oxigenación ha mostrado resultados prometedores para predecir la tolerancia de la respiración espontánea en el proceso de destete de ventilación mecánica. El objetivo del estudio de tesis fue determinar si los cambios en la saturación muscular esquelética de oxígeno (StO2) medidos por espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) a la eminencia tenar durante una prueba de oclusión vascular transitoria (TOV) se pueden utilizar para predecir el fallo de la extrusión de ventilación mecánica. Estudiaron prospectivamente a 206 pacientes adultos con insuficiencia respiratoria aguda que necesitaban ventilación mecánica durante un mínimo de 48 horas en una UCI Medico-Surgical de 30 camas, y que fueron considerados listos para iniciar el proceso de destete por su equipo de atención médica. Los pacientes no realizaron una prueba de aliento espontáneo (PRE) de 30 minutos y se extinguieron de acuerdo con el protocolo local. StO2 continuó mediéndose de manera no invasiva hasta la eminencia tenue. Se realizó un TOV al principio (PRE0) y 30 minutos del PRE (PRE30). Se calcularon la pendiente de desoxigenación de StO2 (DeO2), la pendiente de reoxigenación de StO2 (ReO2) y la respuesta hiperémica de StO2 a la prueba de isquemia (HAUC). 36 de los 206 pacientes (17%) falló el PRE. Los 170 pacientes restantes (83%) se extinguieron. 23 de estos pacientes (13,5%) necesario para restablecer la máquina virtual en las primeras 24 horas. Los pacientes que requirieron reintubación mostraron un HAUC basal más bajo, y cambios relativos más pronunciados en la pendiente DeO2 entre los momentos pre0 y PRE30 (relación DeO2). A través de la regresión logística, se creó una puntuación StO2, combinando el StO2 basal, el HAUC y la relación DeO2, que mostró un AUC de 0,84 (95% IC 0,74-0,91) para predecir el fracaso de la extubación. Para concluir, el fallo de la extubación se asoció con alteraciones en los parámetros basales y dinámicos de StO2 durante la prueba de aliento espontáneo. Por lo tanto, el monitoreo de los parámetros derivados de nirs puede ser útil para predecir el fracaso de la extubación de pacientes críticos al lado de la cama. The removal of mechanical ventilation or weaning is a cardiovascular stress test. Monitoring of regional oxygenation has shown promising results in predicting the tolerance of spontaneous breathing in the process of weaning from mechanical ventilation. The aim of the thesis work is to determine whether the changes in skeletal muscle oxygen saturation (StO2) measured by near infrared spectroscopy (NIRS) at the beginning can be performed during a transient vascular occlusion (TOV) test to predict the failure of mechanical ventilation extubation. Prospectively, 206 adult patients with acute respiratory failure who will need mechanical ventilation for a minimum of 48 hours in a 30-liter medical-surgical ICU, will be considered ready to start the process of weaning from their medical equipment. Patients will undergo a 30-minute spontaneous breathing test (PRE), and will be extubated according to local protocol. Continuous StO2 will be measured in a non-invasive way at the tenar eminence. A TOV will be performed at the beginning (PRE0) and 30 minutes after the PRE (PRE30). The deoxygenation pendant of StO2 (DeO2), the reoxygenation pendant of StO2 (ReO2), and the hyperemic response of StO2 to the ischemia test (HAUC) will be calculated. 36 of the 206 patients (17%) will fail the PRE. The remaining 170 patients (83%) will be extubated. 23 of these patients (13.5%) will need reinstatement of MV within the first 24 hours. The patients who will require reintubation will show a lower basal HAUC, and a more pronounced relative change in the DeO2 slope between the PRE0 and PRE30 moments (DeO2 ratio). Using logistic regression, a StO2 score will be created, combining the basal StO2, the HAUC and the DeO2 ratio, which will show an AUC of 0.84 (95% CI 0.74-0.91) to predict the extubation failure. Concloent, extubation failure will be associated with alterations in basal parameters and dynamics of StO2 during spontaneous breathing tests. Thus, the monitoring of NIRS-derived parameters may be useful to predict the failure of extubation of critical patients. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

El trasplantament pulmonar (TP) és el tractament d’elecció per a malalties respiratòries terminals. No obstant, el desenvolupament de la disfunció crònica de l’empelt pulmonar (DCEP) representa el principal factor limitant per assolir la supervivència a llarg termini després del TP. El tractament immunosupressor de per vida en pacients trasplantats d’òrgan sòlid comporta una sèrie de complicacions (nefrotoxicitat, infeccions, aparició de càncer, desordres metabòlics) que influeixen negativament en la supervivència a llarg termini. Un dels principals objectius en el trasplantament d’òrgans és aconseguir una manca de resposta immunològica del receptor en absència de teràpies immunosupressores sostingudes. En la majoria de casos, la retirada de la immunosupressió comporta el rebuig de l’empelt però un petit grup de pacients manté una bona funció a llarg termini malgrat la interrupció del tractament (tolerància operacional). Aquest estat es infreqüent i únicament s’ha en pacients trasplantats de ronyó i fetge. En altres trasplantaments d’òrgan sòlid (pulmó, cor o intestí) només s’han reportat casos anecdòtics d’aquest fenomen. Donada la falta de pacients trasplantats pulmonars amb tolerància operacional, els supervivents a llarg termini (SLT) amb bona funció de l’empelt després del TP són el grup més semblant als tolerants operacionals després del trasplantament de ronyó o fetge. La identificació de biomarcadors de tolerància operacional permetria la precisa selecció d’aquells pacients candidats a la minimització i potencial retirada del tractament immunosupressor. A més, aquests potencials biomarcadors podrien proporcionar coneixement sobre els mecanismes biològics subjacents a la tolerància i usar-se en el desenvolupament de noves teràpies tolerogèniques. S’ha observat que les firmes de tolerància en ronyó i fetge difereixen, suggerint que els mecanismes són òrgan-específics i que els potencials biomarcadors de tolerància no poden ser extrapolats al cas del pulmó. Donada l’escassetat d’estudis publicats sobre la supervivència a llarg termini amb bona funció de l’empelt després del TP, l’objectiu d’aquest tesi és analitzar el major nombre de paràmetres clínics i immunològics a través de diferents plataformes per a la identificació de potencials biomarcadors, i així proporcionar nou coneixement sobre els mecanismes biològics responsables de la supervivència a llarg termini amb bona funció de l’empelt en comparació amb pacients amb DCEP. El microbioma de les vies respiratòries altes i el complet perfil transcriptòmic i immunofenotipat en sang perifèrica van ser analitzats per avaluar les característiques dels pacients SLT. Els resultats derivats dels anàlisis bioinformàtics corresponents a l’expressió gènica i microRNAs van proporcionar noves dades respectes als mecanismes implicats en la supervivència a llarg termini. A més, es va aconseguir classificar els pacients trasplantats pulmonars amb alta precisió mitjançant perfils d’expressió gènica i d’expressió combinada amb diversos biomarcadors. Aquests descobriments han demostrat la utilitat de l’ús del perfil transcriptòmic i de les mostres de sang perifèrica per tal de discriminar als pacients SLT i amb DCEP, i per identificar els potencials mecanismes responsables de l’acceptació de l’empelt a llarg termini. En conclusió, els estudis inclosos en la present tesi proporcionen nous coneixements sobre els mecanismes subjacents a l’acceptació de l’empelt després del TP, suggerint una complexa interacció entre diferents mecanismes immunològics i proporcionant noves perspectives per a futures investigacions en la immunologia del TP. El trasplante pulmonar (TP) es el tratamiento de elección en enfermedades respiratorias terminales. La supervivencia a corto plazo tras el mismo ha ido aumentando progresivamente debido a las mejoras en las técnicas quirúrgicas, la preservación de órganos, las terapias inmunosupresoras y el manejo perioperatorio. Sin embargo, el desarrollo de la disfunción crónica del injerto pulmonar (DCIP) representa el principal factor limitante para alcanzar la supervivencia a largo plazo tras el TP, siendo la tasa de supervivencia a diez años aproximadamente de un 34.3%. El tratamiento inmunosupresor de por vida en los pacientes trasplantados de órgano sólido conlleva una serie de complicaciones (nefrotoxicidad, infecciones, aparición de cáncer y/o desórdenes metabólicos) que influyen negativamente en su supervivencia a largo plazo. Uno de los principales objetivos en el trasplante de órganos es conseguir la falta de respuesta inmunológica del receptor frente al injerto en ausencia de terapias inmunosupresoras sostenidas. En la mayoría de los casos, la retirada de la inmunosupresión conlleva el rechazo del injerto. Sin embargo, se ha observado que un pequeño grupo de pacientes mantiene una buena función del injerto a largo plazo a pesar de la interrupción del tratamiento (tolerancia operacional). Este estado es infrecuente y únicamente se han observado casos en pacientes trasplantados renales y de hígado. En otros trasplantes de órgano sólido (pulmón, corazón o intestino) solo se han reportado casos anecdóticos de este fenómeno. Dada la falta de pacientes trasplantados pulmonares con tolerancia operacional, los supervivientes a largo plazo (SLP) con una buena función del injerto tras el TP son el grupo que más se asemeja a los tolerantes operacionales tras el trasplante de riñón o de hígado. La identificación de biomarcadores de tolerancia operacional permitiría la precisa selección de aquellos pacientes candidatos a la minimización y potencial retirada del tratamiento inmunosupresor. Además, estos potenciales biomarcadores podrían proporcionar conocimiento acerca de los mecanismos biológicos que subyacen a la tolerancia y podrían usarse en el desarrollo de nuevas terapias tolerogénicas. Se ha observado que las firmas de tolerancia en riñón e hígado difieren, sugiriendo que los mecanismos responsables de la tolerancia operacional son órgano-específicos y que los potenciales biomarcadores de tolerancia no pueden extrapolarse al caso del pulmón. Dado los escasos estudios publicados sobre la supervivencia a largo plazo con buena función del injerto tras el TP, el objetivo de esta tesis es analizar el mayor número de parámetros clínicos e inmunológicos a través de diferentes plataformas para la identificación de potenciales biomarcadores, y así, proporcionar nuevo conocimiento sobre los mecanismos biológicos responsables de la supervivencia a largo plazo con buena función del injerto en comparación con pacientes con DCIP. El microbioma de las vías respiratorias altas y el completo perfil transcriptómico e inmunofenotipado en sangre periférica fue analizado para evaluar las características de los pacientes SLP. Los resultados derivados de los análisis bioinformáticos correspondientes a la expresión génica y de microRNAs proporcionaron nuevos datos referentes a los mecanismos implicados en la supervivencia a largo plazo. Además, se consiguió clasificar a los pacientes trasplantados pulmonares con alta precisión empleándose para ello perfiles de expresión génica y de expresión combinada de varios biomarcadores. En conclusión, los estudios incluidos en la presente tesis han demostrado la utilidad del uso del perfil transcriptómico y de las muestras de sangre periférica para discriminar a los pacientes SLP y con DCIP y para identificar potenciales mecanismos responsables de la aceptación del injerto a largo plazo, proporcionando nuevas perspectivas para futuras investigaciones en la inmunología del TP. Lung transplantation (LT) is an established treatment for end-stage respiratory diseases. Short-term survival has progressively improved due to advancements in surgical techniques, donor preservation, immunosuppressive agents and perioperative management. However, the development of chronic lung allograft dysfunction (CLAD) is the main limiting factor of long-term success after LT, with an approximate ten-year survival rate of 34.3%. The lifelong immunosuppression of solid organ transplant patients leads to severe complications, such as nephrotoxicity, infectious diseases, malignancies, and metabolic disorders, which poorly affect their long-term survival. For this reason, one of the main goals in organ transplantation is achieving an alloantigen-specific unresponsiveness state in the sustained absence of toxic immunosuppressive therapies. In most cases, immunosuppression withdrawal leads to transplant rejection. However, a small group of transplant patients maintains long-term stable graft function despite interrupted treatment (operational tolerance state). This phenomenon is infrequent and varies according to the type of allograft; excluding kidney and liver transplant fields, there are only anecdotal cases in lung, heart and intestine transplantation. Due to the lack of operationally tolerant lung transplant recipients, long-term survivors with normal allograft function (LTS) after LT are the closest group to “operational tolerance” of kidney or liver transplant patients. Identifying biomarkers of operational tolerance would serve to accurately identify candidate patients for minimization and potential withdrawal of immunosuppression. Furthermore, these potential tolerance biomarkers could provide knowledge of the underlying biological mechanism of tolerance for new tolerogenic therapies. It has been observed that tolerance fingerprints from kidney and liver transplant recipients differ, suggesting that the underlying mechanisms of operational tolerance, not fully elucidated, are organ-specific and consequently, potential renal and liver tolerance biomarkers cannot be extrapolated to lung. Since no extensive studies examining this LT state have been published, the main objective of this thesis was to screen the greatest number of clinical and immunological parameters to identify potential biomarkers across different platforms in order to provide a better understanding of the biological mechanisms underlying LTS with normal allograft function after LT in comparison with CLAD patients. The microbiome of the upper respiratory tract and the full transcriptomic expression profile and extensive cell immunophenotyping of peripheral blood samples were studied to assess the particular characteristics of LTS patients. The results derived from bioinformatics analyses of gene and miRNA expression provided a better understanding of the mechanisms involved in long-term survival. Moreover, they proved to be highly accurate in the classification of LT patients by employing gene and multi-biomarker expression profiling using different transcriptional platforms, including microarrays and RT-qPCR arrays. The findings obtained demonstrated the usefulness of global transcriptome profile and peripheral blood samples to differentiate between LTS and CLAD patients and to identify some of the potential mechanisms responsible for graft acceptance. Overall, the studies included in this thesis shed light on the biology underlying graft acceptance after LT, suggesting a complex interaction of several immunological mechanisms and opening up new perspectives for future research in LT immunology. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

La retirada de la ventilació mecànica o weaning és un test d'estrés cardiovascular. La monitorització de la oxigenació regional ha mostrat resultats prometedors per predir la tolerància de la respiració espontània en el procés de weaning de la ventilació mecànica. L'objectiu del treball de tesi va ser determinar si els canvis en la saturació muscular esquelètica d'oxigen (StO2) mesurada mitjançant espectroscòpia pròxima al infraroig (NIRS) a l'eminència tenar durant un test d'oclusió vascular transitòria (TOV) pot ser emprada per predir el fracàs de l'extubació de la ventilació mecànica. Es van estudiar prospectivament 206 pacients adults amb fracàs respiratori agut que van necessitar ventilació mecànica per un mínim de 48h en una UCI medico-quirúrgica de 30 llits, i que van ser considerats preparats per iniciar el procés de weaning pel seu equip assistencial. Els pacients van realitazr una prova de respiració espontània de 30 minuts (PRE), i van ser extubats segons el protocol local. La StO2 continua va ser mesurada de forma no invasiva a l'eminència tenar. Es va realitzar un TOV a l'inici (PRE0) i als 30 minuts de la PRE (PRE30). La pendent de desoxigenació de StO2 (DeO2), la pendent de reoxigenació de StO2 (ReO2), i la resposta hiperèmica de StO2 al test de isquèmia (HAUC) van ser calculades. 36 dels 206 pacients (17%) van fracassar la PRE. Els 170 pacients restants (83%) van ser extubats. 23 d'aquests pacients (13.5%) van necesitar reinstauració de la VM dins les primeres 24h. Els pacients que van requerir reintubació van mostrar un HAUC basal més baix, i uns canvis relatius més pronunciats de la pendent de DeO2 entre els moments PRE0 i PRE30 (ratio DeO2). Mitjançant regressió logística, es va crear un score StO2, combinant la StO2 basal, la HAUC i la ratio DeO2, que va mostrar una AUC de 0.84 (95% CI 0.74-0.91) per predir el fracàs de l'extubació. Concloent, el fracàs de l'extubació va estar associat a les alteracions dels paràmetres basals i dinàmics de StO2 durant la prova de respiració espontània. Així, la monitorització dels paràmetres derivats del NIRS pot ser útil per predir el fracàs de l'extubació dels pacients crítics a peu de llit. La retirada de la ventilación mecánica o el destete es una prueba de estrés cardiovascular. La monitorización regional de la oxigenación ha mostrado resultados prometedores para predecir la tolerancia de la respiración espontánea en el proceso de destete de ventilación mecánica. El objetivo del estudio de tesis fue determinar si los cambios en la saturación muscular esquelética de oxígeno (StO2) medidos por espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) a la eminencia tenar durante una prueba de oclusión vascular transitoria (TOV) se pueden utilizar para predecir el fallo de la extrusión de ventilación mecánica. Estudiaron prospectivamente a 206 pacientes adultos con insuficiencia respiratoria aguda que necesitaban ventilación mecánica durante un mínimo de 48 horas en una UCI Medico-Surgical de 30 camas, y que fueron considerados listos para iniciar el proceso de destete por su equipo de atención médica. Los pacientes no realizaron una prueba de aliento espontáneo (PRE) de 30 minutos y se extinguieron de acuerdo con el protocolo local. StO2 continuó mediéndose de manera no invasiva hasta la eminencia tenue. Se realizó un TOV al principio (PRE0) y 30 minutos del PRE (PRE30). Se calcularon la pendiente de desoxigenación de StO2 (DeO2), la pendiente de reoxigenación de StO2 (ReO2) y la respuesta hiperémica de StO2 a la prueba de isquemia (HAUC). 36 de los 206 pacientes (17%) falló el PRE. Los 170 pacientes restantes (83%) se extinguieron. 23 de estos pacientes (13,5%) necesario para restablecer la máquina virtual en las primeras 24 horas. Los pacientes que requirieron reintubación mostraron un HAUC basal más bajo, y cambios relativos más pronunciados en la pendiente DeO2 entre los momentos pre0 y PRE30 (relación DeO2). A través de la regresión logística, se creó una puntuación StO2, combinando el StO2 basal, el HAUC y la relación DeO2, que mostró un AUC de 0,84 (95% IC 0,74-0,91) para predecir el fracaso de la extubación. Para concluir, el fallo de la extubación se asoció con alteraciones en los parámetros basales y dinámicos de StO2 durante la prueba de aliento espontáneo. Por lo tanto, el monitoreo de los parámetros derivados de nirs puede ser útil para predecir el fracaso de la extubación de pacientes críticos al lado de la cama. The removal of mechanical ventilation or weaning is a cardiovascular stress test. Monitoring of regional oxygenation has shown promising results in predicting the tolerance of spontaneous breathing in the process of weaning from mechanical ventilation. The aim of the thesis work is to determine whether the changes in skeletal muscle oxygen saturation (StO2) measured by near infrared spectroscopy (NIRS) at the beginning can be performed during a transient vascular occlusion (TOV) test to predict the failure of mechanical ventilation extubation. Prospectively, 206 adult patients with acute respiratory failure who will need mechanical ventilation for a minimum of 48 hours in a 30-liter medical-surgical ICU, will be considered ready to start the process of weaning from their medical equipment. Patients will undergo a 30-minute spontaneous breathing test (PRE), and will be extubated according to local protocol. Continuous StO2 will be measured in a non-invasive way at the tenar eminence. A TOV will be performed at the beginning (PRE0) and 30 minutes after the PRE (PRE30). The deoxygenation pendant of StO2 (DeO2), the reoxygenation pendant of StO2 (ReO2), and the hyperemic response of StO2 to the ischemia test (HAUC) will be calculated. 36 of the 206 patients (17%) will fail the PRE. The remaining 170 patients (83%) will be extubated. 23 of these patients (13.5%) will need reinstatement of MV within the first 24 hours. The patients who will require reintubation will show a lower basal HAUC, and a more pronounced relative change in the DeO2 slope between the PRE0 and PRE30 moments (DeO2 ratio). Using logistic regression, a StO2 score will be created, combining the basal StO2, the HAUC and the DeO2 ratio, which will show an AUC of 0.84 (95% CI 0.74-0.91) to predict the extubation failure. Concloent, extubation failure will be associated with alterations in basal parameters and dynamics of StO2 during spontaneous breathing tests. Thus, the monitoring of NIRS-derived parameters may be useful to predict the failure of extubation of critical patients. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Smoking is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Tobacco smoke contains thousands of different heterogeneous substances, dozens of them classified as carcinogenic for humans, including tobacco-specific nitrosamines (TSNAs), metals and polycyclic aromatic hydrocarbons, among others. Deleterious effects of tobacco consumption occur not only in active smokers, but also in people passively exposed to secondhand and thirdhand smoke, the latter including children (1). There are diverse disorders associated with tobacco smoking, including cardiovascular and respiratory conditions, and cancer in multiple sites and organs (e.g., urinary bladder, stomach, lung). Lung cancer is one of the most concerning disorders associated with smoking and the first cause of cancer mortality worldwide. In 2018, an estimated 1.76 million people died of lung cancer, a higher figure than the sum of the second and third top causes of cancer-specific mortality (i.e., colorectal and stomach) (2). Lung cancer shows an overall 5-year survival rate from diagnosis of around 15–20% (3), one of the lowest among all types of cancer, result of a frequent late diagnosis in advanced stages, when the prognosis is poorer, due to the commonly unspecific initial symptoms. This survival rate has remained almost invariable for years. Around 80% of the cases of lung cancer are associated with tobacco consumption (4), while the second leading cause of lung cancer incidence, radon exposure, is linked to around 3–14% of all lung cancers (5). Remarkably, there is an important combined effect between tobacco smoking and radon exposure. Tobacco smoking, and hence lung cancer, have been historically associated with the masculine gender. However, there is nowadays a worrying increase of lung cancer incidence and mortality in women in multiple countries, consequence of the incorporation of women to tobacco smoking in the last decades due to sociocultural changes. Such is the increase in lung cancer incidence in women that lung cancer mortality in this group is going to surpass breast cancer mortality in many countries, while in others this overtake has already occurred (6). Besides, in some countries, the proportion of smoking attributable mortality is now higher in women than in men. This situation was perfectly depicted by Lopez et al. back in 1994 in their well-known descriptive model of the cigarette epidemic in developed countries (7). This model is based on four stages, defined by the prevalence of tobacco consumption and the smoking-attributable mortality in men and women at the national level. The curve of the prevalence of tobacco consumption is delayed in women around 2–3 decades with respect to the curve in men. Consequently, and also associated with the pathogenesis of lung cancer, there is also a similar lag in the curve of the proportion of lung-cancer mortality attributable to tobacco consumption between men and women (8). In some countries, well into stage four, where the proportion of smoking-attributable mortality was on the rise in women during the last years and decreasing in men, the crossover of the curves of mortality has almost or actually occurred, as reflected in the updated version of the descriptive model of Lopez et al. (9). info:eu-repo/semantics/publishedVersion

Background: There is evidence suggesting that body weight is associated with lung function, but results are contradictory and suffer from important limitations. We aimed to assess the association of body weight and composition with lung function growth and decline, overcoming some of the limitations of previous research. Methods: We used data from three population-based cohorts: the Spanish INfancia y Medio Ambiente (‘Environment and Childhood’), the UK Avon Longitudinal Study of Parents and Children and the European Community Respiratory Health Survey. Lung function was measured by spirometry. Body weight was assessed using body mass index (BMI). Body composition (lean body mass and fat mass) was measured using a dual-energy X-ray absorptiometry scanner. We calculated changes over time and group-based trajectories of BMI, lean body mass and/or fat mass. Results: (1) Independently of birth size, accelerated BMI gain from birth to four years was associated with higher lung function at seven years but also with airflow limitation. In contrast, children with lower birth size and slower BMI gain in early childhood had lower lung function at seven years. (2) Higher lean body mass from nine to fifteen years related to higher lung function at fifteen years in boys and girls. In addition, higher fat mass was associated with lower lung function in boys, and with airflow limitation in boys and girls. (3) The association of higher fat mass with airflow limitation at fifteen years was partly (20%) mediated by insulin resistance, but not by C-reactive protein. (4) Moderate and high weight gain during adulthood were associated with accelerated lung function decline, while weight loss was related to its attenuation. Conclusions: Excess body weight and fat mass have deleterious effects on lung function over life span, while higher lean body mass benefits lung function growth. The effects of body weight on lung function seem reversible. This thesis highlights the importance of assessing body composition when studying the effects of body weight on respiratory health and of promoting body weight and fat mass control in order to reduce respiratory morbidity at all ages. Antecedentes: El peso corporal se ha asociado con la función pulmonar, pero hasta ahora los resultados han sido contradictorios y presentan limitaciones importantes. Nuestro objetivo fue evaluar la asociación del peso y la composición corporal con el desarrollo y el declive de la función pulmonar, superando algunas de las limitaciones de los estudios previos Métodos: Utilizamos datos de tres cohortes de base poblacional: INfancia y Medio Ambiente, en España, Avon Longitudinal Study of Parents and Children, en Inglaterra, y European Community Respiratory Health Survey. La función pulmonar se midió mediante espirometría. El peso corporal se evaluó utilizando el índice de masa corporal (IMC). La composición corporal (masa magra y masa grasa) se midió utilizando un escáner de absorciometría de rayos X de energía dual. Calculamos cambios en el tiempo y trayectorias grupales de IMC, masa magra y/o masa grasa. Resultados: (1) Independientemente del peso al nacer, el aumento acelerado del IMC desde el nacimiento hasta los cuatro años se asoció con una mayor función pulmonar a los siete años, pero también con una limitación del flujo aéreo. En cambio, los niños con un peso al nacer más bajo y un aumento del IMC más lento mostraron una menor función pulmonar a los siete años. (2) Un mayor nivel de masa magra desde los nueve hasta los quince años se asoció con una mayor función pulmonar a los quince años en niños y niñas. Además, un mayor nivel de masa grasa se asoció con una menor función pulmonar en niños y con una limitación del flujo aéreo en niños y niñas. (3) La asociación entre un mayor nivel de masa grasa y la limitación del flujo aéreo a los quince años fue mediada en parte (20%) por la resistencia a la insulina, pero no por la proteína C-reactiva. (4) El aumento de peso moderado y alto en la edad adulta se asoció con un declive acelerado de la función pulmonar, mientras que la pérdida de peso se relacionó con su atenuación. Conclusiones: El exceso de peso y masa grasa tienen efectos nocivos sobre la función pulmonar a lo largo de la vida. En cambio, un mayor nivel de masa magra beneficia el desarrollo de la función pulmonar. Los efectos del peso sobre la función pulmonar parecen reversibles. Esta tesis resalta la importancia de evaluar la composición corporal al estudiar los efectos del peso sobre la salud respiratoria y de promover el control del peso y el nivel de masa grasa para reducir la morbilidad respiratoria en todas las edades.

Bronchiectasis; Dry powder inhaled; Inhaled antibiotics Bronquiectasias; Polvo seco inhalado; Antibióticos inhalados Bronquiectasies; Pols seca inhalada; Antibiòtics inhalats It remains unknown whether the type of aerosol generating device is affecting efficacy and safety among non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFB) adults. The proposal of this network meta-analysis (NMA) is to evaluate effectiveness and safety of inhaled antibiotics administered via dry powder inhaler (DPI) and via nebulizers (SVN) among adult patients with NCFB. Inclusion criteria were randomized-controlled trials, adults (≥18 years) with NCFB, and inhaled antibiotics administered via DPI as intervention. Search strategy was performed in PubMed, Web of Science, and Cochrane Library from 2000 to 2019. Sixteen trials (2870 patients) were included. Three trials (all ciprofloxacin) used DPIs and thirteen used SVN (three ciprofloxacin). Both DPI and SVN devices achieved similar safety outcomes (adverse events, antibiotic discontinuation, severe adverse events, and bronchospasm). Administration of ciprofloxacin via DPI significantly improved time to first exacerbation (87 days, 95% CI 34.3–139.7) and quality of life (MD −7.52; 95% CI −13.06 to −1.98) when compared with via SVN. No other significant differences were documented in clinical efficacy (at least one exacerbation, FEV1% predicted) and microbiologic response (bacterial eradication, emergence of new potential pathogens, and emergence of antimicrobial resistance) when comparing devices. Our NMA documented that time to first exacerbation and quality of life, were more favorable for DPIs. Decisions on the choice of devices should incorporate these findings plus other criteria, such as simplicity, costs or maintenance requirements. This work was funded by CIBERES, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain (Fondos FEDER) (CB06-06-036).

Introduction: Several tests may be used to assess exercise intolerance in severe therapy-resistant asthma (STRA), including the gold standard cardiopulmonary exercise test (CPET) and the modified shuttle test (MST). Objective: To correlate the distance achieved in the MST with peak oxygen uptake (VO2peak) and to compare the maximal heart rate (HRmax) obtained in both tests in children and adolescents with STRA. Methods: This is a cross-sectional study, with 19 children and adolescents with STRA. Demographic, anthropometric, clinical data, and spirometric values were collected. CPET and the MST were performed in two consecutive visits. HRmax, pulse oxygen saturation, and dyspnea were compared between tests. The distance achieved in the MST was correlated with VO2peak. Results: Nineteen patients with a mean age of 11.5 ± 2.5 years were included. The mean HRmax (bpm) achieved was 180.8 ± 12.10 for the MST and 187.6 ± 9.35 for CPET, whereas the mean HRmax as a percentage of predicted (HRmax%) was 90.7 ± 6.5 for the MST and 93.8 ± 4.5 for CPET. A difference of only 6 bpm was found for HRmax (p = 0.10) and of 3% for HRmax% (p = 0.06) between tests. A strong correlation was found between the MST (r = 0.79; p = 0.001) and VO2peak measured through CPET. However, there were no correlations between the MST and both body mass index (r = −0.14; p = 0.564) and forced expiratory volume in the first second – FEV1 (r = −0.02; p = 0.917). Conclusion: The results demonstrate that the MST distance strongly correlates with VO2peak, measured through CPET, and the main physiological variable responses were similar between both tests. Our results provide additional data for the use of the MST to assess exercise capacity in children and adolescents with STRA. info:eu-repo/semantics/publishedVersion

La ventilación mecánica (VM) es el principal motivo de ingreso en las unidades de cuidados intensivos (UCI). El weaning o destete de la VM es un reto para los médicos intensivistas. Se sabe que la prueba de respiración espontánea (Spontaneous Breathing Trial (SBT) es la mejor estrategia para conseguirlo, sin embargo, la forma en la que se hace la SBT es aún tema de debate. Las últimas guías clínicas sobre weaning y el último meta-análisis sugieren realizar la SBT usando la ventilación en presión soporte (PSV) porque consigue un mayor éxito en la extubación, con un nivel de evidencia moderado. Sin embargo, el último meta-análisis de trabajo respiratorio durante la SBT sugiere realizarla con tubo en T, ya que el trabajo respiratorio en tubo en T y después de la extubación son similares. A pesar que 30 minutos de SBT parecen ser suficientes, en la literatura hallamos diferentes duraciones de tiempo que van de los 30 minutos a las 2 horas. Con la hipótesis que una SBT que requiera un menor trabajo respiratorio podría conseguirse un mayor éxito de la extubación, diseñamos un estudio prospectivo, multicéntrico y randomizado donde se compararon dos SBT opuestas: la PSV durante 30 minutos y el tubo en T durante 2 horas. El objetivo primario del estudio fue determinar la tasa de éxito de la extubación de cada una de las SBT. Los objetivos secundarios fueron la estancia en la UCI, la estancia hospitalaria, y la mortalidad en la UCI, en el hospital y a los 90 días. Se identificaron las variables relacionadas con el éxito de la extubación mediante un estudio de regresión logística. En el estudio participaron 18 UCI del territorio español y tuvo lugar entre enero de 2016 y abril de 2017. En total se incluyeron 1153 pacientes, de los que 578 fueron aleatorizados a tubo en T y 575 a PSV. La tolerancia a la SBT fue mayor en PSV (92.5% vs 84.1% en tubo en T, p

Se ha establecido que un subconjunto de pacientes con cáncer debuta con infiltrados inmunes que se organizan en agregados en el nicho tumoral y sus alrededores. Estas estructuras linfoides se desarrollan en respuesta a estímulos inflamatorios a través de un proceso estrechamente regulado. Además de su valor pronóstico, las TLSs pueden representar una nueva vía para las estrategias terapéuticas, pero actualmente se encuentra en etapas iniciales. En contraste con el papel en la activación inmune de las TLSs, en ciertos tumores, su efecto puede apuntar hacia la progresión tumoral como consecuencia de las condiciones altamente inmunosupresoras mediadas por las células malignas presentes en el nicho tumoral. Los datos preliminares proporcionados por la siguiente investigación sugieren que los pacientes con cáncer de pulmón podrían presentar un perfil inmunitario diferencial respecto a estos mismos que además subyacen EPOC. Este hecho podría presentar un impacto potencial en el pronóstico y la terapia de estos pacientes. Por otra parte, resultados procedentes de la actual investigación también revelan que ciertos marcadores cruciales presentes en diferentes vías de señalización involucradas con el estrés oxidativo, la apoptosis y la autofagia podría sobre expresarse en respuesta a la administración de inmunomoduladores. Estos datos ponen de manifiesto el interés de mecanismos adicionales relacionados con la inmunidad que podrían ser manipulados para asistir a la inmunidad contra el cáncer. It is well established that a subset of cancer patients debuts with immune infiltrates, which organize into aggregates in the tumor niche and its vicinity. These lymphoid structures develop in response to inflammatory stimuli through a tightly regulated process. Besides the prognostic value of TLSs, they also may represent a novel avenue for therapeutic strategies, but it is currently still in its early stages. In contrast with the immune activator role of TLSs, in certain cancers, its effect may point towards tumor progression as a consequence of highly tumor-mediated immunosuppressive conditions present in the tumor niche. Preliminary data provided by the current investigation suggests that a differential immune profile may be present between LC patients and LC patients underlying COPD. This fact could present a potential impact in the prognosis and therapy of these patients. Moreover, crucial markers targeting different signaling pathways involved with oxidative stress, apoptosis, and autophagy were found to be overexpressed in response to immunomodulators administration in the current thesis. These data puts into manifest the interest of additional immunity-related mechanisms that could be targeted in order to assist immunity against cancer.

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es un tipo infección respiratoria con elevada tasa de complicaciones y mortalidad sobre todo en los casos que asocian sepsis grave, siendo un problema grave de salud a nivel mundial. En la práctica clínica actual, el reconocimiento del paciente con NAC y sepsis grave o fallo de órgano al ingreso hospitalario es un reto ya que existen dificultades a la hora de identificar a la población de riesgo pudiendo pasar desapercibidos para el clínico. La identificación precoz de la gravedad de la sepsis y fallo de órgano es vital a la hora de instaurar una mejor monitorización clínica y manejo terapéutico del paciente. Este trabajo ha pretendido caracterizar e identificar de forma precoz la gravedad y etiología causal de la sepsis grave y fallo de órgano en los pacientes de mayor riesgo que ingresan por NAC. Para ello se llevó a cabo un estudio prospectivo y multicéntrico en 13 hospitales españoles, recogiéndose los factores de riesgo asociados al huésped, los resultados microbiológicos, el impacto de las complicaciones y mortalidad de la NAC con sepsis grave y fallo de órgano. El primer trabajo evaluó las diferentes comorbilidades del paciente y los microorganismos causales de la NAC, obteniendo un perfil de diferentes características de los episodios más graves de NAC con sepsis grave. El segundo artículo estudió las NAC estructurándola por grupos de riesgo de presentación de fallo de órgano y su asociación con las diferentes comorbilidades, etiología causal e impacto en la mortalidad. Los resultados de esta tesis han permitido ampliar los conocimientos y la mejor caracterización del grupo de pacientes con peor evolución y pronóstico con NAC, pudiendo identificar de forma más específica los microorganismos causales en los episodios más graves, el impacto en la mortalidad y el fallo de órgano más frecuente asociado. Las conclusiones a las que han llevado los resultados de esta tesis suponen una mejora para la práctica diaria del clínico, siendo de utilidad en la toma de decisiones a nivel clínico tanto en el tratamiento como en el manejo del paciente. Además, propicia nuevas hipótesis de investigación en cuanto a mejoría del manejo terapéutico y monitorización de los pacientes de mayor gravedad con NAC. Community adquired pneumonia (CAP) is a respiratory infection with higher rate of complications and increased mortality, especially in those cases associated with severe sepsis which is a serious health problem worldwide. Recognition of patients with CAP and severe sepsis or organ failure on admission is a challenge in the current clinical practice, since there are several difficulties in identifying the population at risk and they may go unnoticed by the clinician who could delay further specific attention. It is important an early identification of the severity of sepsis and organ failure in order to establish a closer monitoring of the evolution the first hours at admission and to improve therapeutic management. This study had aimed to characterize and early identify the severity of sepsis and organ failure in higher risk patients admitted to hospital by CAP. Thus we performed a prospective multicenter study in 13 Spanish hospitals. Data that were collected were: risk factors associated with the host, results of microbiological studies, the impact of different complications and mortality due to CAP with severe sepsis or different organ failure. The first study evaluated the different comorbidities and etiological microorganisms of CAP, with the result of various specific characteristics for CAP with severe sepsis. The second article studied CAP depending on number of organ failure, and structured groups of patients with different risk of presentation showing that each group presented different comorbidities, causal microorganisms and mortality. The results of this thesis has widen the knowledge and the best characterization of the group of patients with worse evolution and prognosis. We can identify more specifically the causal microorganisms of the most severe episodes, the impact on mortality and the most frequent organ failure associated with CAP. The conclusions of this thesis lead us to improve the daily clinical practice, and has been a useful tool to take clinical decisions in treatment, monitoring and in the management of patients. In addition, it fosters new research hypotheses regarding improvement in clinical, therapeutic management and monitoring those patients with greater severity CAP.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad prevalente que genera un gran impacto social y sanitario. Las agudizaciones de la enfermedad son la causa más importante de admisión hospitalaria, gasto sanitario y mortalidad, siendo las infecciones bronquiales la causa más frecuente de agudización. La infección por P. aeruginosa se ha asociado a peores resultados clínicos en diferentes enfermedades respiratorias. En la EPOC, se aísla de forma frecuente en las agudizaciones graves que requieren de ingreso hospitalario. Además en los últimos años se ha apreciado un aumento en el patrón de resistencias a los antibióticos más utilizados. Sin embargo, el impacto de la infección bronquial por P.aeruginosa y sus patrones de resistencia en pacientes con EPOC y agudizaciones frecuentes no está bien establecido. La hipótesis que nos planteamos es que los pacientes con EPOC y agudizaciones graves por P. aeruginosa tienen peores resultados clínicos, presentando una mayor tasa de readmisión hospitalaria y que el patrón de resistencia microbiológica tiene un impacto en el pronóstico. Es por ello que el objetivo de esta tesis es evaluar el impacto de P. aeruginosa y su patrón de resistencias en las agudizaciones de EPOC que requieren de ingreso hospitalario. Con esta premisa se diseñaron dos estudios prospectivos en los que se incluyeron pacientes con agudizaciones graves de EPOC. En el primer estudio se incluyeron solo los pacientes con EPOC y cultivo de esputo positivo al ingreso para P. aeruginosa y se evaluaron resultados clínicos en función del patrón de resistencia. Este estudio concluye que los pacientes EPOC ingresados por una agudización con aislamiento de P. aeruginosa en el cultivo de esputo tienen diferentes resultados en función del patrón de resistencia a antibióticos. Los pacientes con P. aeruginosa multisensible presentaban mayor mortalidad comparados con los que tenían un patrón de resistencia a antibióticos, y permanecían en la vía aérea a pesar de recibir un correcto tratamiento antibiótico, sugiriendo distintas formas de virulencia en función del patrón de resistencias. En el segundo estudio se reclutaron pacientes con agudización grave de EPOC independientemente del aislamiento microbiológico. Posteriormente se evaluaron prevalencia, factores de riesgo e impacto en resultados, del grupo de pacientes con aislamiento de P.aeruginosa al compararlo con aquellos en los que no se aislaban MPP. Este estudio concluye que el aislamiento de P. aeruginosa juega un papel importante en la evolución de los pacientes con EPOC, aumentando el porcentaje de readmisiones por agudización y persistiendo en el esputo durante el seguimiento. La conclusión global de este trabajo es que las agudizaciones graves de EPOC debidas a P.aeruginosa presentan peores resultados clínicos, asociándose a un mayor número de readmisiones hospitalarias y se han observado diferencias en la evolución clínica de los pacientes en función del patrón de resistencia antibiótica. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a prevalent disease that generates a great social and health impact. The exacerbations of the disease are the most important cause of hospital admission, health expenditure and mortality, with bronchial infections being the most frequent cause of exacerbation. P. aeruginosa infection has been associated with poorer clinical outcomes in different respiratory diseases. In COPD, it is frequently isolated in severe exacerbations that require hospital admission. In addition, in recent years there has been an increase in the pattern of resistance to the most commonly used antibiotics. However, the impact of bronchial infection due to P. aeruginosa and its resistance patterns in patients with COPD and frequent exacerbations is not well established. The hypothesis that we propose is that patients with COPD and exacerbations due to P. aeruginosa have poorer clinical results, presenting a greater hospital readmission and that the pattern of microbiological resistance has an impact on outcomes. That is why the objective of this thesis is to evaluate the impact of P. aeruginosa and its pattern of resistance in exacerbations of COPD who required hospital admission. In accordance with this premise, two prospective studies were designed in which patients with severe exacerbations of COPD. In the first study, only patients with COPD and positive sputum culture at admission for P. aeruginosa were included and clinical results were evaluated according to the resistance pattern. The first study concludes that COPD patients admitted for an exacerbation with isolation of P. aeruginosa in sputum culture have different results depending on the pattern of resistance to antibiotics. Patients with multisensible P. aeruginosa had higher mortality compared to those who had a pattern of resistance to antibiotics, who stayed in the airway despite receiving a correct antibiotic treatment, suggesting different forms of virulence depending on the pattern of resistance. In the second study, patients with severe exacerbation and COPD were enrolled regardless of microbiological isolation. Subsequently, prevalence, risk factors and impact on the results of the group of patients with P. aeruginosa isolation were evaluated when compared to those in which MPP was not isolated. This work concludes that the isolation of P. aeruginosa plays an important role in the evolution of patients with COPD, increasing the percentage of readmissions due to exacerbation and persisting in the sputum during follow-up. The overall conclusion of this study is that severe exacerbations of COPD due to P.aeruginosa present worse clinical results, being associated with a greater number of hospital readmissions and differences in the clinical evolution of patients have been observed depending on the pattern of antibiotic resistance.

Fundamentos: Conocer el apoyo a la regulación del consumo de tabaco es una pieza clave para avanzar en las políticas de control del tabaquismo y reducir la exposición pasiva al tabaco. El objetivo de este trabajo fue describir las actitudes hacia la prohibición de fumar en los vehículos privados y espacios públicos al aire libre. Métodos: Estudio transversal de una muestra representativa (n=736) de la población adulta (mayor de 24 años) de la ciudad de Barcelona, España, realizado en 2013-2014. Se calcularon el porcentaje de individuos que tenían una actitud favorable a la regulación del consumo de tabaco en el interior de vehículos privados y espacios públicos al aire libre, las Odds Ratio ajustadas (ORa) y sus intervalos de confianza al 95% (IC95%) según sexo, edad, nivel de estudios y estatus de consumo de tabaco mediante un modelo de regresión logística. Se utilizaron pesos de probabilidad inversa para mantener la representatividad de la población de Barcelona en 2013-2014. Resultados: El 61,7% de los participantes estuvo a favor de la prohibición de fumar dentro de los vehículos privados y el 89,5% de prohibirlo sólo en presencia de menores. El apoyo a la regulación del consumo de tabaco en espacios exteriores varió entre 42,5% hasta 84,7% dependiendo del ambiente. Los fumadores mostraron una actitud menos favorable a la ampliación de la regulación a otros espacios: zonas exteriores de los centros universitarios, zonas exteriores de los centros comerciales y playas y piscinas descubiertas. Conclusiones: Existe un amplio apoyo a la extensión de la regulación del consumo del tabaco en el interior de vehículos privados, especialmente en presencia de menores, y espacios públicos al aire libre. Este amplio apoyo podría favorecer la ampliación de la regulación del consumo de tabaco a estos espacios a fin de mejorar la salud de la población y al mismo tiempo contribuir a la desnormalización del consumo de tabaco entre la población. info:eu-repo/semantics/publishedVersion