Search

S'estableix que el pèptid relacionat amb el gen de la calcitonina (CGRP) juga un paper essencial en la fisiopatologia de la migranya i que el bloqueig del CGRP es una revolució en el tractament preventiu de la migranya amb resultats clínics excel·lents. Aquesta tesi es compon de dos articles amb continuïtat entre aquests. Al primer treball es desenvolupa la metodologia més adequada per quantificar el CGRP en saliva de dones joves amb migranya episòdica de baixa freqüència, i es procedeix a l'anàlisi longitudinal a través de les diferents fases de l'atac de migranya. Al segon article, aplicant la mateixa metodologia, s'augmenta el nombre de participants amb més varietat en termes de sexe (s'inclouen homes), freqüència de migranya (s'inclouen pacients amb migranya episòdica d'alta freqüència (MEAF) i migranya crònica (MC) )) així com presència de comorbiditats (símptomes depressius). A més, s'estableix la relació entre els nivells moleculars de CGRP i el tractament amb un anticòs monoclonal anti-CGRP (erenumab 140 mg). Al primer treball es troba que la quantificació de CGRP en saliva és més fiable que en plasma, que les participants amb migranya tenen nivells més elevats de CGRP que els controls entre atacs i que els nivells fluctuen al llarg de l'atac de migranya, diferenciant atacs en què s'eleven de forma clara aquests nivells i atacs en què passa el contrari. Això permet diferenciar dos perfils clars de pacients. Aquells que tenen atacs en què s'eleva el CGRP, a més presenten símptomes clínics de foto i sonofòbia. En el segon treball trobem que el CGRP en saliva és reproduïble, que la presència de símptomes depressius augmenta els nivells de CGRP, que els nivells basals són capaços de diferenciar HFEM i CM dels controls sans així com predir la resposta al tractament amb erenumab en alguns pacients (HFEM, no CM). Finalment, també es demostra que el tractament amb anti-CGRP és capaç de modular els nivells d'aquesta molècula de manera que convergeixen després de 3 mesos de tractament. Per això, aquesta tesi doctoral recolza la quantificació del CGRP en saliva com a potencial biomarcador diagnòstic en migranya, predictiu i de resposta terapèutica al tractament amb anticossos monoclonals anti-CGRP, cosa que representa un pas endavant en el desenvolupament de la medicina de precisió en aquesta malaltia. Aquesta tesi doctoral té una aplicació translacional. La quantificació de CGRP en saliva és un mètode no invasiu i es pot fer a la consulta. Actualment, el diagnòstic de la migranya és clínic, els tractaments específics estan indicats en funció d'unes condicions de finançament, que no en funció de les característiques del pacient. Se establece que el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) juega un papel esencial en la fisiopatología de la migraña y que el bloqueo de CGRP ha supuesto una revolución en el tratamiento preventivo de la migraña con resultados clínicos exitosos. Esta tesis se compone de dos artículos con continuidad entre los mismos. En el primer trabajo se desarrolla la metodología más adecuada para cuantificar el CGRP en saliva de mujeres jóvenes con migraña episódica de baja frecuencia, y se procede al análisis longitudinal a través de las diferentes fases del ataque de migraña. En el segundo artículo, aplicando la misma metodología, se aumenta el número de participantes con mayor variedad en términos de sexo (se incluyen hombres), frecuencia de migraña (se incluyen pacientes con migraña episódica de alta frecuencia (MEAF) y migraña crónica (MC)) así como presencia de comorbilidades (síntomas depresivos). Además, se establece la relación entre los niveles moleculares de CGRP y el tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-CGRP (erenumab 140 mg). En el primer trabajo se encuentra que la cuantificación de CGRP en saliva es más fiable que en plasma, que las participantes con migraña tienen niveles más elevados de CGRP que los controles entre ataques y que los niveles fluctúan a lo largo del ataque de migraña, diferenciando ataques en los que se elevan de forma clara estos niveles y ataques en los que ocurre lo contrario. Ello permite diferenciar dos claros perfiles de pacientes. Aquellos que tienen ataques en los que se eleva el CGRP además presentan síntomas clínicos de foto y sonofobia. En el segundo trabajo se encuentra que cuantificar el CGRP en saliva es reproducible, que la presencia de síntomas depresivos aumenta los niveles de CGRP, que los niveles basales son capaces de diferenciar HFEM y CM de los controles sanos así como predecir la respuesta al tratamiento con erenumab en algunos pacientes (HFEM, no CM). Finalmente, también se demuestra que el tratamiento con anti-CGRP es capaz de modular los niveles de esta molécula de forma que convergen tras 3 meses de tratamiento. Por ello, esta tesis doctoral apoya la cuantificación del CGRP en saliva como potencial biomarcador diagnóstico en migraña, predictivo y de respuesta terapéutica al tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CGRP, lo que representa un paso adelante en el desarrollo de la medicina de precisión en esta enfermedad. Esta tesis doctoral tiene una aplicación traslacional. La cuantificación de CGRP en saliva es un método no invasivo y se puede realizar en la consulta. Actualmente el diagnóstico de la migraña es clínico, los tratamientos específicos están indicados en función de unas condiciones de financiación, que no en función de las características del paciente. It is established that the calcitonin gene-related peptide (CGRP) plays an essential role in the pathophysiology of migraine and that its blockade represents a breakthrough in the preventive treatment of migraine with successful clinical results. This thesis emcompasses two related articles. In the first study, the most appropriate methodology is developed to quantify the CGRP in saliva of young women with low-frequency episodic migraine, and a longitudinal analysis is carried out through the different phases of the migraine attack. In the second study, and applying the same methodology, the number of participants is increased with greater variety in terms of sex (men are included), migraine frequency (patients with high-frequency episodic migraine (HFEM) and chronic migraine (CM) are included) as well as the presence of comorbidities (depressive symptoms). In addition, the relationship between molecular levels of CGRP and treatment with an anti-CGRP monoclonal antibody (erenumab 140 mg) is established. In the first study, it is found that the quantification of CGRP in saliva is more reliable than in plasma, that participants with migraine have higher levels of CGRP than controls between attacks and that this levels fluctuate throughout the migraine attack, differentiating attacks in which these levels are clearly increased and attacks in which the opposite occurs. This makes it possible to differentiate between two clear patient profiles. Those who have migraine attacks in which CGRP is elevated also have clinical symptoms of photophobia and phonophobia. In the second study, it is found that quantifying CGRP in saliva is reproducible, that the presence of depressive symptoms increases CGRP levels, that basal levels are capable of differentiating HFEM and CM from healthy controls, as well as predicting the response to treatment with erenumab in some patients (HFEM, not CM). Finally, it is also shown that treatment with anti-CGRP is capable of modulating the levels of this molecule in such a way that they converge after 3 months of treatment. Therefore, this doctoral thesis supports the quantification of CGRP in saliva as a potential diagnostic biomarker in migraine, predictive and therapeutic response to treatment with anti-CGRP monoclonal antibodies, which represents a step forward in the development of precision medicine in this illness. This doctoral thesis has a translational application. Quantification of CGRP in saliva is a non-invasive method and can be performed in the outpatient consultation. Currently the diagnosis of migraine is clinical, specific treatments are indicated based on financing conditions and not based on the characteristics of the patient.

Accidente cerebrovascular isquémico; Tratamiento de reperfusión; Factores de riesgo Ischemic Stroke; Reperfusion treatment; Risk factors Accident cerebrovascular isquèmic; Tractament de reperfusió; Factor de risc Objective The purpose of this study was to identify risk factors for acute symptomatic seizures and post-stroke epilepsy after acute ischemic stroke and evaluate the effects of reperfusion treatment. Methods We assessed the risk factors for post-stroke seizures using logistic or Cox regression in a multicenter study, including adults from 8 European referral centers with neuroimaging-confirmed ischemic stroke. We compared the risk of post-stroke seizures between participants with or without reperfusion treatment following propensity score matching to reduce confounding due to treatment selection. Results In the overall cohort of 4,229 participants (mean age 71 years, 57% men), a higher risk of acute symptomatic seizures was observed in those with more severe strokes, infarcts located in the posterior cerebral artery territory, and strokes caused by large-artery atherosclerosis. Strokes caused by small-vessel occlusion carried a small risk of acute symptomatic seizures. 6% developed post-stroke epilepsy. Risk factors for post-stroke epilepsy were acute symptomatic seizures, more severe strokes, infarcts involving the cerebral cortex, and strokes caused by large-artery atherosclerosis. Electroencephalography findings within 7 days of stroke onset were not independently associated with the risk of post-stroke epilepsy. There was no association between reperfusion treatments in general or only intravenous thrombolysis or mechanical thrombectomy with the time to post-stroke epilepsy or the risk of acute symptomatic seizures. Interpretation Post-stroke seizures are related to stroke severity, etiology, and location, whereas an early electroencephalogram was not predictive of epilepsy. We did not find an association of reperfusion treatment with risks of acute symptomatic seizures or post-stroke epilepsy.

A finals de 2019, va sorgir a la Xina un nou coronavirus, el SARS-CoV-2. La malaltia respiratòria greu, de la qual va ser responsable es va denominar COVID-19. La ràpida difusió del SARS-CoV-2 per tot el món va convertir el COVID-19 en una pandèmia. La cefalea era un símptoma de la infecció per SARS-CoV-2 comunament reportat, sovint intens i difícil de tractar. Com a neuròlegs, volíem comprendre millor la cefalea atribuïda a aquesta infecció però no hi havia literatura publicada específicament sobre aquest tema. El primer objectiu d’aquesta tesi doctoral va ser llavors descriure les característiques i l’evolució de la cefalea atribuïda al COVID-19. Realitzem un estudi prospectiu en una cohort de pacients amb COVID-19 atesos a urgències, on observem que un 75% presentava cefalea. Un 25% tenia una cefalea severa i incapacitant amb característiques similars a les de la migranya, que apuntaven a l’activació del sistema trigeminovascular a nivell fisiopatològic. Recollim dades a més llarg termini (9 mesos) de la nostra cohort de pacients i les ajuntem amb les cohorts d’altres centres espanyols, observant que un 16% dels pacients seguia amb cefalea, principalment amb característiques similars a les de la migranya. A més, a la nostra hipòtesi inicial estava analitzar la relació entre inflamació i cefalea. A la cohort de pacients recollits a urgències es van estudiar biomarcadors inflamatoris ja que el SARS-CoV-2 podia desencadenar una resposta inflamatòria exagerada que involucrava en concret la IL-6. Tot i que se sap que la IL-6 pot sensibilitzar el sistema trigeminovascular en models animals de migranya i, per tant, podria estar involucrada en la fisiopatologia de la cefalea, observem que els pacients amb COVID-19 amb cefalea sorprenentment tenien nivells més baixos i més estables d’IL-6 durant la fase aguda del COVID-19. Aquesta troballa probablement suggereix, d’una banda, que la IL-6 pot tenir un paper menys rellevant a la cefalea per COVID-19, i de l’altra, que els pacients amb cefalea tenen un millor control de la resposta inflamatòria, ja que nivells més alts de IL-6 estan associats a COVID-19 més greu. Estudiem també el pèptid relacionat amb el gen de la calcitonina (CGRP). El CGRP està involucrat en la fisiopatologia de la migranya, però també té altres funcions biològiques, inclosa la regulació de respostes inflamatòries pulmonar després de les infeccions. Considerant que els anticossos monoclonals contra el CGRP (mAbs) són un tractament disponible per a la prevenció de la migranya, estudiem si l’antagonisme de CGRP podria tenir un efecte potencialment beneficiós o perjudicial en termes del pronòstic del COVID-19 en pacients amb migranya actualment tractats. Vam dissenyar un estudi multicèntric espanyol, en què no es va evidenciar un pitjor pronòstic en pacients amb migranya amb COVID-19 que estaven tractats amb mAbs en comparació amb aquells que no feien servir aquest tractament. L’objectiu final d’aquesta tesi va ser analitzar la relació entre la presència de cefalea a la fase aguda de la infecció i el pronòstic del COVID-19. A la nostra cohort prospectiva observem que els pacients amb cefalea tenien millor pronòstic amb una setmana menys de durada de COVID-19. Aquesta troballa sense precedents ens va portar a realitzar una metaanàlisi dels estudis sobre mortalitat per COVID-19 que reportaven la cefalea com a símptoma de la infecció. Vam descobrir que la cefalea com a símptoma entre els pacients amb COVID-19 que van acudir als hospitals es correlacionava amb una major supervivència de COVID-19. Això indicaria que els mecanismes fisiopatològics subjacents a la cefalea a la fase aguda d’una infecció viral poden estar associats amb una millor capacitat de l’hoste de defensar-se contra el patogen. A finales de 2019, surgió en China un nuevo coronavirus, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2). La enfermedad respiratoria, de la que fue responsable el SARS-CoV-2, se denominó enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). La rápida difusión del SARS-CoV-2 por todo el mundo convirtió el COVID-19 en una pandemia. La cefalea era un síntoma de la infección por SARS-CoV-2 comúnmente reportado, a menudo intenso y difícil de tratar. Como neurólogos, queríamos comprender mejor la cefalea atribuida a esta infección pero no había literatura publicada específicamente sobre este tema. El primer objetivo de esta tesis doctoral fue entonces describir las características y evolución de la cefalea atribuida al COVID-19. Realizamos un estudio prospectivo en una cohorte de pacientes con COVID-19 atendidos en urgencias, donde observamos que alrededor del 75% presentaba cefalea. De ellos, un 25% tenía una cefalea severa e incapacitante con características similares a las de la migraña, que apuntaban a la activación del sistema trigeminovascular a nivel fisiopatológico. Recogimos datos a más largo plazo (9 meses) de nuestra cohorte de pacientes y los juntamos con las cohortes de otros centros españoles, observando que alrededor del 16% de los pacientes seguía con cefalea, principalmente con características similares a las de la migraña. Además, en nuestra hipótesis inicial estaba analizar la relación entre inflamación y cefalea. En la cohorte de pacientes recogidos en urgencias se estudiaron biomarcadores inflamatorios ya que el SARS-CoV-2 podía desencadenar una respuesta inflamatoria exagerada (tormenta de citoquinas) que involucraba en concreto a la IL-6. Aunque se sabe que la IL-6 puede sensibilizar el sistema trigeminovascular en modelos animales de migraña y, por lo tanto, podría estar involucrada en la fisiopatología de la cefalea, observamos que los pacientes con COVID-19 con cefalea sorprendentemente tenían niveles más bajos y más estables de IL- 6 durante la fase aguda del COVID-19. Este hallazgo probablemente sugiere, por un lado, que la IL-6 puede desempeñar un papel menos relevante en la cefalea por COVID-19, y por otro, que los pacientes con cefalea tienen un mejor control de la respuesta inflamatoria, ya que niveles más altos de IL-6 están asociados a COVID-19 más grave. Estudiamos también el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El CGRP está involucrado en la fisiopatología de la migraña, pero también tiene otras funciones biológicas, incluida la regulación de respuestas inflamatorias pulmonar después de las infecciones. Considerando que los anticuerpos monoclonales contra el CGRP (mAbs) son un tratamiento disponible para la prevención de la migraña, estudiamos si el antagonismo de CGRP podría tener un efecto potencialmente beneficioso o perjudicial en términos del pronóstico del COVID-19 en pacientes con migraña actualmente tratados. Diseñamos un estudio multicéntrico español, en el que no se evidenció un peor pronostico en pacientes con migraña con COVID-19 que estaban tratados con mAbs en comparación con aquellos que no usaban este tratamiento. El objetivo final de esta tesis fue un analizar la relación entre la presencia de cefalea en la fase aguda de la infección y el pronóstico del COVID-19. En nuestra cohorte prospectiva observamos que los pacientes con cefalea tenían mejor pronóstico con una semana menos de duración de COVID-19. Este hallazgo sin precedentes nos llevó a realizar un meta-análisis de los estudios sobre mortalidad por COVID-19 que reportaban la cefalea como síntoma de la infección. Descubrimos que la cefalea como síntoma entre los pacientes con COVID-19 que acudieron a los hospitales se correlacionaba con una mayor supervivencia de COVID-19. Esto indicaría que los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la cefalea en la fase aguda de una infección viral pueden estar asociados con una mejor capacidad del huésped de defenderse contra el patógeno. At the end of 2019, a new coronavirus, the severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2), emerged in China. The severe respiratory infectious disease, for which SARS-CoV-2 was responsible, was named coronavirus disease 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 rapidly spread world-wide and COVID-19 became a pandemic. In this setting, headache was a commonly reported symptom of SARS-CoV-2 infection, often severe and difficult-to-treat. As neurologists, we aimed to better understand the headache attributed to this infection, considering that no literature had been published specifically on this matter. The first objective of this doctoral thesis was to describe the characteristics and evolution of headache attributed to COVID-19. We conducted a prospective study in a cohort of COVID-19 patients attended at the ER, where we observed that around 75% of them had headache. Of them, around 25% had a disabling, severe headache with migraine-like features, that pointed to the activation of the trigeminovascular system from a pathophysiological standpoint. At 6 weeks, we observed that headache could persist in around 30% of patients. We therefore collected data at longer term (9 months) from our cohort of COVID-19 patients attended at the ER and gathered them with the cohorts from other Spanish centers. This new study observed that around 16% of patients were still experiencing headache at 9 months, mainly with migraine-like features. Further, the prospective study on COVID-19 patients attended at the ER was also designed to investigate the relationship between inflammation and headache in COVID-19, as SARS-CoV-2 is able to trigger an hyperinflammatory response, known as cytokine storm, that specifically involves IL-6. Although IL-6 is known to be able to sensitize the trigeminovascular system in a rodent preclinical model of migraine and could be therefore involved in the pathophysiology of headache, we observed that COVID-19 patients with headache surprisingly had lower and more stable levels of IL-6 during the acute phase of COVID-19, This finding probably suggests, from one side that IL-6 may play a less relevant role in COVID-19 headache, from the other, that patients with headache have better control of inflammatory responses, considering that higher IL-6 levels are associated with more severe COVID-19 disease. We also focused on another molecule: the calcitonin gene-related peptide (CGRP). This is because CGRP is a well-known mechanism in the pathophysiology of migraine, but has also several other roles in the human body, including the regulation of inflammatory responses in the lungs after infections. Considering that monoclonal antibodies against CGRP are an approved and available treatment for migraine prevention, we wanted to determine whether the antagonism of CGRP could have a potential beneficial or detrimental effect in terms of COVID-19 prognosis in currently treated migraine patients. We developed a multicentric Spanish web-based survey, which did not detect worse outcomes in migraine patients with COVID-19 that were exposed to anti-CGRP treatment compared to those that were not using this treatment. The final objective of this thesis was to analyze the relationship between the presence of headache in the acute phase of the infection and COVID-19 prognosis. We observed in our prospective cohort that patients with headache had a better prognosis in terms of one-week shorter COVID-19. This unprecedented finding urged us to meta-analyze studies on COVID-19 mortality that reported headache as a symptom of the infection. We found that headache as a symptom among COVID-19 patients presenting to hospitals was correlated with enhanced COVID-19 survival. This led us to the conclusion that the pathophysiological mechanisms underlying headache in the acute phase of a viral infection could be associated with enhanced host defenses against the pathogen. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Introducció: El tractament endovascular ha esdevingut la teràpia estàndard en pacients amb ictus isquèmic amb oclusió de gran vas. Cada vegada hi ha més interès en estudiar l’eficàcia de la trombectomia mecànica en oclusions de vasos més distals, per això cal assegurar que aquestes oclusions s’identifiquen de forma precisa. Objectius: Analitzar la precisió en la detecció d’oclusions vasculars en les diferents modalitats d’imatge utilitzades de forma rutinària i analitzar si és possible la detecció d’oclusions vasculars en una tomografia computeritzada (TC) sense contrast a partir d’un algoritme d’intel·ligència artificial. Mètodes: Es va realitzar un anàlisi retrospectiu de pacients amb sospita d’ictus isquèmic valorats a centres terciaris, als que se’ls va realitzar un estudi basal d’imatge que constava de: TC sense contrast, angio-TC i, en alguns casos, TC de perfusió. Es va analitzar la sensibilitat de la lectura aïllada de l’angio-TC per part de dos neuroradiòlegs. En un segon lloc es va validar un algoritme d’intel·ligència artificial per a la detecció d’oclusions vasculars en la TC sense contrast. Resultats: La lectura aïllada de l’angio-TC per part dels radiòlegs va tenir una sensibilitat per a la detecció d’oclusions del 50.3% de forma global i del 69.9% entre els pacients que van rebre trombectomia mecànica. La sensibilitat va ser superior per oclusions més proximals (artèria caròtide interna: 91.7%, segment M1 d’artèria cerebral mitja: 84.4% i d’un 36.1% en la resta de localitzacions) i s’associava al volum d’hipoperfusió mesurat com a Tmax>6s (OR 1.03 (IC 95% 1.02-1.04, p6s (OR 1.03 (IC 95% 1.02-1.04, p6s hypoperfusion volume (OR 1.03 (CI 95% 1.02-1.04, p

INTRODUCCIÓ El tractament endovascular és la teràpia gold standard en pacients amb ictus isquèmic agut. En una metaanàlisi dels estudis clínics, la taxa de reperfusió amb èxit ronda un 70-85% dels pacients. Els factors que dificulten el tractament endovascular es classifiquen en anatomies vasculars desfavorables que dificulten la navegació fins a l'artèria obstruïda i en oclusions refractàries on la mobilització i extracció del trombe es complica atès al seu comportament biomecànic. En l'última dècada, s'han desenvolupat nombrosos dispositius de trombectomia per tal d'abordar el 30% dels casos on el tractament endovascular fracassa. Davant l'increment de la diversitat de catèters, es presenta la necessitat de conèixer les característiques i el rendiment de cada dispositiu per establir criteris de selecció objectius. OBJECTIUS Caracterització de la capacitat d'aspiració i la navegabilitat dels catèters d'accés distal de trombectomia cerebral per establir criteris objectius per a la selecció de dispositius pel tractament endovascular. Implantació de sistemes experimentals per avaluacions tècniques i estudi dels paràmetres que poden influir en el rendiment dels dispositius durant el tractament endovascular, incloent-hi factors de disseny dels catèters i les estratègies de navegació emprades habitualment en els procediments. MÈTODES Avaluació in vitro utilitzant models anatòmics que repliquen l'anatomia vascular humana i sensors-actuadors per simular les maniobres i la percepció sensorial de l'intervencionista. Les mètriques establertes per quantificar el rendiment dels catèters són la força d'aspiració que manté la interacció dispositiu-trombe, la força de navegació que hauria d'exercir l'operador per avançar el catèter per la vasculatura i els moviments involuntaris del sistema coaxial de catèters durant la navegació. RESULTATS Els catèters de major calibre no necessàriament exhibeixen forces d'aspiració més elevades i catèters amb diàmetres d'etiqueta idèntics poden presentar fins a un 13% de variabilitat en les forces d'aspiració empíriques. Durant la interacció catèter-trombe, la punta dels dispositius té la capacitat d'augmentar el seu diàmetre intern un 15-25% per generar forces d'aspiració 61-99% superior als valors teòrics. La navegabilitat dels catèters d'aspiració poden variar fins a un 63% en termes de força de navegació (≤1500 mN). L'anàlisi de regressió múltiple dels paràmetres de disseny indica que la configuració híbrida (combinació dels patrons espiral i teixit) de l'estructura de reforç i les parets distals fines dels catèters contribueixen significativament a la facilitat de navegació (R2 = 75,8%, p1000 mN), respectivament. Els moviments involuntaris com progressions abruptes del catèter d'accés distal i el retrocés del catèter guia es minimitzen significativament (p1000 mN), respectivamente. Los movimientos involuntarios como progresiones abruptas del catéter de acceso distal y el retroceso del catéter guía se minimizan significativamente (p

Producción Científica, Stroke is one of the most common causes of death and disability. Reperfusion therapies are the only treatment available during the acute phase of stroke. Due to recent clinical trials, these therapies may increase their frequency of use by extending the time-window administration, which may lead to an increase in complications such as hemorrhagic transformation, with parenchymal hematoma (PH) being the more severe subtype, associated with higher mortality and disability rates. Our aim was to find genetic risk factors associated with PH, as that could provide molecular targets/pathways for their prevention/treatment and study its genetic correlations to find traits sharing genetic background. We performed a GWAS and meta-analysis, following standard quality controls and association analysis (fastGWAS), adjusting age, NIHSS, and principal components. FUMA was used to annotate, prioritize, visualize, and interpret the meta-analysis results. The total number of patients in the meta-analysis was 2034 (216 cases and 1818 controls). We found rs79770152 having a genome-wide significant association (beta 0.09, p-value 3.90 × 10−8) located in the RP11-362K2.2:RP11-767I20.1 gene and a suggestive variant (rs13297983: beta 0.07, p-value 6.10 × 10−8) located in PCSK5 associated with PH occurrence. The genetic correlation showed a shared genetic background of PH with Alzheimer’s disease and white matter hyperintensities. In addition, genes containing the ten most significant associations have been related to aggregated amyloid-β, tau protein, white matter microstructure, inflammation, and matrix metalloproteinases., Instituto de Salud Carlos III y Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) - ( Projects PI 11/0176 and PI18/01338), Instituto de Salud Carlos III - (Project CM18/00198), Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR) y Fondo Social Europeo - (Grant 2020FI_B1 00157), Instituto de Salud Carlos III y Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) - (Project CD20/00043), Instituto de Salud Carlos III - (Projects FI19/00309, CP12/03298, CPII17/00027, CPII19/00020)

Stroke is a major cause of disability and death globally, and prediction of mortality represents a crucial challenge. We aimed to identify blood biomarkers measured during acute ischemic stroke that could predict long-term mortality. Nine hundred and forty-one ischemic stroke patients were prospectively recruited in the Stroke-Chip study. Post-stroke mortality was evaluated during a median 4.8-year follow-up. A 14-biomarker panel was analyzed by immunoassays in blood samples obtained at hospital admission. Biomarkers were normalized and standardized using Z-scores. Multiple Cox regression models were used to identify clinical variables and biomarkers independently associated with long-term mortality and mortality due to stroke. In the multivariate analysis, the independent predictors of long-term mortality were age, female sex, hypertension, glycemia, and baseline National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score. Independent blood biomarkers predictive of long-term mortality were endostatin &gt, quartile 2, tumor necrosis factor receptor-1 (TNF-R1) &gt, quartile 2, and interleukin (IL)-6 &gt, quartile 2. The risk of mortality when these three biomarkers were combined increased up to 69%. The addition of the biomarkers to clinical predictors improved the discrimination (integrative discriminative improvement (IDI) 0.022 (0.007–0.048), p &lt, 0.001). Moreover, endostatin &gt, quartile 3 was an independent predictor of mortality due to stroke. Altogether, endostatin, TNF-R1, and IL-6 circulating levels may aid in long-term mortality prediction after stroke.

Introducció: El tractament endovascular ha demostrat ser una teràpia d’alta eficàcia en el tractament de l’ictus isquèmic agut secundari a oclusió de gran vas (LVO). Tot i això, aproximadament el 50% dels pacients no té bon pronòstic de recuperació. Diversos estudis han mostrat la influència de certs paràmetres del procediment, com el nombre de passades de trombectomia realitzats o el grau final de recanalització en el pronòstic funcional d’aquests pacients. Objectius: Analitzar la influència de diversos factors del tractament endovascular en el pronòstic funcional dels pacients i investigar els mecanismes fisiopatològics implicats. Mètodes: Es va realitzar una anàlisi retrospectiva d’una base mantinguda prospectivament de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron. Es va investigar la influència del nombre de passades, el grau final de recanalització i el patró de recanalització en el pronòstic funcional dels pacients. A més, es van evaluar els diversos factors associats a aquests paràmetres del procediment. Es va valorar la influència del fluxe col·lateral en els factors del procediment. L’anàlisi estadística es va realitzar aplicant models de regressió logística binària o ordinal depenent de la naturalesa de la variable dependent. Resultats: En un model de regressió logística, tant la recanalització en la primera passada (odds ratio (OR) 2.5, interval de confiança (IC) 1.4-4.4, p

Introducció L'abordatge diagnòstic de la causa de l'ictus isquèmic és d'especial importància atès que les recurrències són habitualment fruit de la mateixa patologia que l'ictus previ. Fins a un 25% dels ictus són catalogats com ictus criptogènic o de causa desconeguda després d'un ingrés hospitalari. L'objectiu és implementar un protocol diagnòstic en la fase aguda de l'ictus criptogènic que identifiqui etiologies d'alt potencial embolígeno causants d'ictus severs per a l'optimització de la prevenció secundària de l'ictus. mètodes: Anàlisi prospectiu de pacients amb ictus criptogénicos amb disseny d'estratègies per a la detecció de fonts embòliques, Es va avaluar en un cohort de pacients la monitorització cardíaca amb Holter tèxtil d'inici precoç en fase hospitalària i de manera continuada fins a complir 28 dies de monitorització ambulatòria. Es van analitzar la taxa de detecció de Fibril·lació Auricular (FA) i els marcadors predictius de detecció mitjançant una anàlisi multimodal combinant predictors clínics, de neuroimatge i cardíacs basals de cada pacient. En una altra cohort de pacients es va avaluar la utilitat de la ecocardioscopia de mà ultra portàtil per a la detecció de cardiopaties embolígenes majors identificades com a fracció d'ejecció severament deprimides o valvulopaties embolígenes i la seva fiabilitat pel que fa a l'estudi ecocardiogràfic estàndard, es van analitzar els predictors de detecció de fonts cardioembólicas gran mitjançant estudis ecocardiogràfics focalitzats en la fase aguda de l'ictus criptogènic. resultats Entre 296 pacients, 264 pacients van completar el monitoratge amb una taxa de detecció de FA paroxística de l'23,1% (61/264) després de monitorització durant 28 dies de manera precoç i contínua. Els pacients amb detecció de FA van ser més grans [odds ratio (OR) 1.04, interval de confiança 95% (CI) 1.01-1.08], van tenir majors taxes de transformació hemorràgica (OR 4.03, 95% CI 1.44-11.22), van presentar major detecció d'oclusió de gran vas intracranial (OR 4.29, 95% CI 2.31-7.97) (P

La hipertensió arterial és un factor de risc de deteriorament cognitiu (DC). Tradicionalment, aquest risc s’ha atribuït a les xifres mitjanes de pressió arterial (PA). No obstant, la PA està sotmesa a una gran variabilitat que pot ser estudiada a curt plaç (en 24 hores) mitjançant la monitorització ambulatòria de la pressió arterial (MAPA) o a llarg plaç amb les PA de diferents visites separades en el temps. Recentment, la variabilidad de la PA (VPA) s’ha associat, independentment de les xifres mitjanes de PA, a un major risc de DC i d’atròfia cerebral. Per determinar la VPA existeixen diferents índexs, com la desviació estàndard (DS), el coeficient de variació (CV) i l’ Average Real Variability (ARV). Mentre que la relació entre la VPA a llarg plaç i el DC està ben establerta, els estudis sobre VPA a curt plaç i cognició mostren resultats discordants. A més, l’associació entre ambdós tipus de VPA i el deteriorament cognitiu lleu (DCL), estat cognitiu que precedeix a la demència, ha estat poc estudiada i no s’ha fet de forma prospectiva. L’objectiu d’aquesta tesi és estudiar la VPA a curt i llarg plaç en una cohort de pacients hipertensos i determinar prospectivament la seva associació amb el decliu cognitiu i amb les transicions entre els estats de normalitat cognitiva i DCL després de quatre anys de seguiment. També s’investiga l’associació de la VPA amb el grau d’atròfia cerebral temporal medial (ATM) a la RMN cranial. Es van avaluar 361 pacients hipertensos mitjançant dues visites separades quatre anys. A cada visita es va realitzar una avaluació cognitiva, una RMN cranial i una MAPA (utilitzada per a calcular la VPA a curt plaç). Es recolliren, també, les determinacions de PA realitzades en Atenció Primària entre ambdues visites per calcular la VPA a llarg plaç. A cada visita es va passar la Rating Scale-second edition (DRS-2) i cada subjecte es va clasificar en normalitat cognitiva o DCL. Entre ambdues visites es recolliren els casos de DCL incident. L’ATM va ser avaluada mitjançant l’escala visual de Scheltens. Per la VPA a llarg plaç, elevacions de la DS (OR 1.14,IC 95%:1.01-1.29), del CV (OR 1.19,IC 95%:1.02-1.40) i de l’ARV (OR 1.11,IC 95%:1.01-1.22) de la PA sistòlica s’associaren a un major risc de DCL incident independentment de les xifres de PA acumulada. Les puntuacions Z de la DRS-2 als quatre anys es relacionaren negativament amb el CV (B -0.03,IC 95% -0.06 a -0.01) i l’ARV de la PA sistòlica (B -0.02,IC 95% -0.04 a -0.02). La subescala de funció executiva de la DRS-2 es va relacionar amb la DS de la PA sistòlica (B -0.02,IC 95% -0.04 a 0.00). L’ATM es va associar als quartils superiors de la DS (OR 2.13,IC 95%:1.01-4.48) i del CV de la PA sistòlica (OR 2.35,IC 95%:1.14-4.82). La VPA a curt plaç no es va associar amb el risc de desenvolupar DCL incident Únicament es va detectar una associació positiva per l’ARV de la PA sistòlica diürna amb les puntuacions totals de la DRS-2 mesurada quatre anys després (B 0.05,IC 95%:0.03-0.09). No s’observaren associacions entre l’ATM i la VPA a curt plaç. En conclusió, diferents índexs de VPA a llarg plaç s’associaren al risc de DCL incident, al decliu de les puntuacions en la DRS-2 i a la presència d’ATM, independentment dels nivells de PA. Aquestes associacions no es van trobar per la VPA a curt plaç. La VPA a llarg plaç podria tenir utilitat com a predictor de DCL incident i decliu cognitiu i trobar-se associada al grau d’ATM. La hipertensión arterial es un factor de riesgo para el deterioro cognitivo (DC). Tradicionalmente, este riesgo se ha atribuido a las cifras medias de presión arterial (PA). Sin embargo, la PA está sujeta a una gran variabilidad que puede ser estudiada a corto plazo (en 24 horas) mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) o a largo plazo con las PA de diferentes visitas separadas en el tiempo. Recientemente la variabilidad de la PA (VPA) se ha asociado, independientemente de las cifras medias de PA, a un mayor riesgo de DC y de atrofia cerebral. Para determinar la VPA existen diferentes índices, como la desviación estándar (DS), el coeficiente de variación (CV) y la Average Real Variability (ARV). Mientras que la relación entre la VPA a largo plazo y el DC está bien establecida, los estudios sobre VPA a corto plazo y cognición muestran resultados discordantes. Además, la asociación entre ambos tipos de VPA y el deterioro cognitivo leve (DCL), estado cognitivo que precede a la demencia, ha sido poco estudiada y no se ha hecho de forma prospectiva. El objetivo de esta tesis es estudiar la VPA a corto y largo plazo en una cohorte de pacientes hipertensos y determinar prospectivamente su asociación con el declive cognitivo y con las transiciones entre los estados de normalidad cognitiva y DCL tras cuatro años de seguimiento. También se investiga la asociación de la VPA con el grado de atrofia cerebral temporal medial (ATM) en la RMN craneal. Se evaluaron 361 pacientes hipertensos mediante dos visitas separadas cuatro años. En cada visita se realizó una evaluación cognitiva, una RMN craneal y una MAPA (usada para calcular la VPA a corto plazo). Se recogieron también las determinaciones de PA que se realizaron en Atención Primaria entre ambas visitas para calcular la VPA a largo plazo. En cada visita se pasó la Dementia Rating Scale-second edition (DRS-2) y cada sujeto fue clasificado en normalidad cognitiva o DCL. Entre ambas visitas se recogieron los casos de DCL incidente. La ATM fue evaluada mediante la escala visual de Scheltens. Para la VPA a largo plazo, elevaciones de la DS (OR 1.14,IC 95%:1.01-1.29), del CV (OR 1.19,IC 95%:1.02-1.40) y de la ARV (OR 1.11,IC 95%:1.01-1.22) de la PA sistólica se asociaron a mayor riesgo de DCL incidente independientemente de las cifras de PA acumulada. Las puntuaciones Z de la DRS-2 a los cuatro años se relacionaron negativamente con el CV (B -0.03,IC 95% -0.06 a -0.01) y la ARV de la PA sistólica (B -0.02,IC 95% -0.04 a -0.02). La subescala de función ejecutiva de la DRS-2 se relacionó con la DS de la PA sistólica (B -0.02,IC 95% -0.04 a 0.00). La ATM se asoció a los cuartiles superiores de la DS (OR 2.13,IC 95%:1.01-4.48) y del CV de la PA sistólica (OR 2.35,IC 95%:1.14-4.82). La VPA a corto plazo no se asoció con el riesgo de desarrollar DCL incidente. Únicamente se detectó una asociación positiva para la ARV de la PA sistólica diurna con las puntuaciones totales de la DRS-2 medida cuatro años después (B 0.05,IC 95%:0.03-0.09). No se observaron asociaciones entre la ATM y la VPA a corto plazo. En conclusión, varios índices de VPA a largo plazo se asociaron al riesgo de DCL incidente, al declive de las puntuaciones en la DRS-2 y a la presencia de ATM, independientemente de los niveles de PA. Estas asociaciones no se encontraron para la VPA a corto plazo. La VPA a largo podría tener utilidad como predictor de DCL incidente y declinar cognitivo y encontrarse asociada al grado de ATM. Hypertension is a risk factor for cognitive impairment (CI). Traditionally, this risk has been attributed to mean blood pressure (BP). However, BP blood pressure levels exhibit a great variability over time. Blood pressure variability (BPV) can be assessed in the short term (within 24 hours) using ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) or in the long term through BP measurements blood pressure measurements from different visits separated in time. Recently, BPV has been associated with a higher risk of CI and cerebral atrophy, regardless of the mean arterial pressure levels. Several indices have been proposed to measure BPV, such as the standard deviation (SD), the coefficient of variation (CV) and the Average Real Variability (ARV). The relationship between long-term BPV and CI is well established; however, studies assessing short-term BPV and cognition show conflicting results. Furthermore, the association between both types of VPA and mild cognitive impairment (MCI), a cognitive state that precedes dementia, has been assessed in few studies and has not been performed prospectively. The aim of this Thesis was to evaluate short-term and long-term BPV in a cohort of hypertensive patients and prospectively determine its association with cognitive decline and with cognitive changes between normal cognition states and MCI after four years of follow-up. The association of BPV with medial temporal cerebral atrophy (MTA) on cranial MRI was also investigated. 361 hypertensive patients were evaluated in two visits separated four years between them. A cognitive assessment, cranial MRI, and ABPM (used to calculate short-term VPA) were performed at each visit. BP determinations measured in Primary Care between both visits were also collected to calculate long-term BPV. In both visits, the Dementia Rating Scale-second edition (DRS-2) was performed and each subject was classified in cognitive normal state or MCI. Incident MCI patients between both visits were collected. The MTA was evaluated using the visual Scheltens scale. For long-term BPV, elevations of SD (OR 1.14,IC 95%:1.01-1.29), CV CV (OR 1.19,IC 95%:1.02-1.40) and ARV (OR 1.11,IC 95%:1.01-1.22) of systolic BP exhibited a higher risk of incident MCI, independent of the cumulative BP values. The DRS-2 scale Z score was negatively related to systolic CV (B -0.03,IC 95% -0.06 a -0.01) and ARV (B -0.03,IC 95% -0.06 a -0.01). The executive function subscale was also associated with systolic SD (B -0.02,IC 95% -0.04 a 0.00). MTA was associated with higher quartiles of the systolic SD (OR 2.13,IC 95%:1.01-4.48) and CV (OR 2.35,IC 95%:1.14-4.82). Short-term BPV was not related to a higher risk of MCI. A positive association between daytime systolic ARV and DRS-2 total Z scores was detected (B 0.05, IC 95%:0.03-0.09). There were no associations between short-term BPV and MTA. In conclusion, several indices of long-term BPV were associated with the risk of incident MCI, with decreased DRS-2 scores and with the presence of brain MTA, regardless of blood pressure levels. On the other hand, these associations were not found for short-term BPV. In this way, long-term BPV could be useful as a possible predictor of MCI and cognitive decline and could be associated with MTA. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Introducció: L'epilèpsia del lòbul temporal representa un dels subtipus més freqüents d'epilèpsia, freqüentment refractària. S'associa a una disfunció cognitiva multidomini que afecta particularment a la memòria i el llenguatge, tot i que també hi ha alteracions en funcions executives, atenció i velocitat de processament. L'alteració en les capacitats perceptives visoespacials no ha estat confirmada. Paral·lelament, s'ha descrit una pèrdua de volum cerebral que s'acompanya d'una disrupció progressiva de la substància blanca més enllà de l'àrea epileptogènica i que afecta múltiples xarxes neuronals. Estudis previs han demostrat correlacions entre els volums de substància gris temporal amb la memòria i el llenguatge específicament. Aquestes funcions s'han associat també a la pèrdua d'integritat d'alguns tractes de substància blanca. No obstant això, hi ha menys evidència que relacioni els canvis en volumetria tant en la substància gris com blanca amb el rendiment cognitiu multidomini i en particular amb altres funcions com les executives, atencionals i visoperceptives. Objectiu: l'objectiu de aquest treball és descriure els canvis existents en els volums cerebrals globals i regionals de substància gris i blanca i establir la seva correlació amb el rendiment cognitiu multidomini, incloent les funcions visoperceptives, atencionals i executives en pacients amb epilèpsia del lòbul temporal. També vam estudiar les possibles associacions de les característiques de l'epilèpsia amb el rendiment cognitiu i la pèrdua de volum cerebral. Mètodes: es va realitzar un estudi transversal que analitzava volums cerebrals globals i regionals extrets a partir d'estudis de ressonància magnètica cerebral, utilitzant seqüències ponderades en 3D T-1, comparant a 34 pacients amb epilèpsia del lòbul temporal amb 30 controls sans, utilitzant models de regressió lineal ajustats per edat i sexe. Els volums cerebrals dels pacients es van correlacionar amb els paràmetres neuropsicològics estandarditzats (T-score) obtinguts en una avaluació neuropsicològica. Finalment, es van estudiar les seus potencials associacions amb les característiques clíniques de l'epilèpsia (tipus de crisis, refractarietat i durada de la malaltia). Resultats: els pacients amb epilèpsia van presentar un volum reduït de substància gris cortical i subcortical, substància blanca frontal, putamen, hipocamp i accumbens, així com un major volum de líquid cefaloraquidi. En els pacients amb epilèpsia del lòbul temporal, tant l'atenció com la velocitat de processament es van correlacionar positivament amb els volums de l'hipocamp, l'amígdala, el cos callós i amb la substància blanca dels lòbuls frontal, parietal i temporal. Les funcions executives es van correlacionar positivament amb els volums del globus pàl·lid, hipocamp, cos callós i amb la substància blanca en els lòbuls frontal, parietal i temporal i el cíngol. Pel que fa a les funcions visoperceptives, visoespacials i visoconstructives, es van trobar correlacions addicionals: 1) memòria visual amb precuneus i gruix cortical parietal inferior; 2) funcions visoperceptives amb la substància blanca precuneal i supramarginal; 3) funcions visuoespacials amb la substància blanca precuneal, post-central i parietal inferior i superior; 4) rendiment visoconstructiu amb la substància blanca parietal inferior. La major durada de l'epilèpsia es va associar a un menor volum supramarginal dret i una menor velocitat de processament i un pitjor rendiment en la memòria verbal. Conclusió: en l'epilèpsia del lòbul temporal ha una pèrdua de volum cerebral global que afecta a la substància gris i substància blanca de diverses regions cerebrals i que es reflecteix en un augment del volum de líquid cefaloraquidi. L'atròfia resultant en àrees extratemporals es correlaciona amb un deteriorament cognitiu en funcions atencionals, executives, visoperceptives i la velocitat de processament. Aquestes troballes són probablement la conseqüència d'un dany neuronal que afecta de manera difusa tant a regions corticals com a xarxes neuronals en regions extratemporals, i que implica una disfunció cognitiva multidomini. Introducción: La epilepsia del lóbulo temporal representa uno de los subtipos más frecuentes de epilepsia, frecuentemente refractaria. Se asocia a una disfunción cognitiva multidominio que afecta particularmente a la memoria y el lenguaje, aunque también existen alteraciones en funciones ejecutivas, atención y velocidad de procesamiento. La alteración en las capacidades perceptivas visoespaciales no ha sido confirmada. Paralelamente, se ha descrito una pérdida de volumen cerebral que se acompaña de una disrupción progresiva de la sustancia blanca más allá del área epileptogénica y que afecta a múltiples redes neuronales. Estudios previos han demostrado correlaciones entre los volúmenes de sustancia gris temporal con la memoria y el lenguaje específicamente. Estas funciones se han asociado también a la pérdida de integridad de algunos tractos de sustancia blanca. Sin embargo, existe menos evidencia que relacione los cambios en volumetría tanto en la sustancia gris como blanca junto con el rendimiento cognitivo multidominio y en particular con otras funciones como las ejecutivas, atencionales y visoperceptivas. Objetivo: el objetivo del presente trabajo es describir los cambios existentes en los volúmenes cerebrales globales y regionales de sustancia gris y blanca y establecer su correlación con el rendimiento cognitivo multidominio, incluyendo las funciones visoperceptivas, atencionales y ejecutivas en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. También estudiamos las posibles asociaciones de las características de la epilepsia con el rendimiento cognitivo y la pérdida de volumen cerebral. Métodos: se realizó un estudio transversal que analizaba volúmenes cerebrales globales y regionales extraídos a partir de estudios de resonancia magnética cerebral, utilizando secuencias ponderadas en 3D T-1, comparando a 34 pacientes con epilepsia del lóbulo temporal con 30 controles sanos, utilizando modelos de regresión lineal ajustados por edad y sexo. Los volúmenes cerebrales de los pacientes se correlacionaron con los parámetros neuropsicológicos estandarizados (T-score) obtenidos en una evaluación neuropsicológica. Por último, se estudiaron sus potenciales asociaciones con las características clínicas de la epilepsia (tipos de crisis, fármaco-resistencia y duración de la enfermedad). Resultados: los pacientes con epilepsia presentaron un volumen reducido de sustancia gris cortical y subcortical, sustancia blanca frontal, putamen, hipocampo y accumbens, así como un mayor volumen de líquido cefalorraquídeo. En los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, tanto la atención como la velocidad de procesamiento se correlacionaron positivamente con los volúmenes del hipocampo, la amígdala, el cuerpo calloso y con la sustancia blanca de los lóbulos frontal, parietal y temporal. Las funciones ejecutivas se correlacionaron positivamente con los volúmenes del globo pálido, hipocampo, cuerpo calloso y con la sustancia blanca en los lóbulos frontal, parietal y temporal y el cíngulo. En cuanto a las funciones visoperceptivas, visoespaciales y visoconstructivas, se encontraron correlaciones adicionales: 1) memoria visual con precuneus y grosor cortical parietal inferior; 2) funciones visoperceptivas con la sustancia blanca precuneal y supramarginal; 3) funciones visoespaciales con la sustancia blanca precuneal, poscentral y parietal inferior y superior; 4) rendimiento visoconstructivo con la sustancia blanca parietal inferior. La mayor duración de la epilepsia se asoció a un menor volumen supramarginal derecho y a una menor velocidad de procesamiento y un peor rendimiento en la memoria verbal. Conclusión: en la epilepsia del lóbulo temporal existe una pérdida de volumen cerebral global que afecta a la sustancia gris y sustancia blanca de varias regiones cerebrales y que se refleja en un aumento del volumen de líquido cefalorraquídeo. La atrofia resultante en áreas extratemporales se correlaciona con un empobrecimiento cognitivo en funciones atencionales, ejecutivas, visoperceptivas y la velocidad de procesamiento. Estos hallazgos son probablemente la consecuencia de un daño neuronal que afecta de manera difusa tanto a regiones corticales como a redes neuronales en regiones extratemporales, y que implica una disfunción cognitiva multidominio. Introduction: Temporal lobe epilepsy represents one of the most frequent subtypes of epilepsy in adults, with a significant percentage of patients evolving to refractory epilepsy. This type of epilepsy is associated with a multidomain cognitive dysfunction that particularly affects memory and language, although alterations in executive functions, attention and processing speed have also been described. Impaired perceptual abilities and visuospatial memory have not been firmly established in these patients. In parallel, a loss of brain volume accompanied by a white matter disruption has been described, which extends beyond the epileptogenic area progressively involving multiple neural networks. Previous studies have shown correlations between the volumes of temporal lobe gray matter and memory and language functions specifically. These functions have also been associated with the white matter integrity in different tracts that are extensively affected in these patients. However, there is less evidence regarding the relationship between white and gray matter volume changes and multidomain cognitive performance. Particularly in relation to other skills such as executive, attentional and visuoperceptual functioning, which have been less studied in this setting. Objective: the aim of the present work is to describe the existing changes in the global and regional brain volumes of gray and white matter and to establish its correlation with multidomain cognitive performance beyond memory and language, including visual-perceptual, attentional and executive functions in patients with temporal lobe epilepsy. We also sought to find the possible impact of epilepsy characteristics on cognitive performance and brain volumes. Methods: we carried out a cross-sectional study that analyzed data on global and regional brain volumes extracted from brain magnetic resonance imaging studies, using 3D T-1 weighted sequences, comparing 34 patients with temporal lobe epilepsy with 30 healthy controls, using linear regression models adjusted for age and sex. Brain volumes of the patients were correlated with the standardized neuropsychological parameters (T-score) obtained in a complete neuropsychological evaluation. We studied the potential associations with the clinical characteristics of epilepsy (seizure types, drug-resistance and epilepsy duration). Results: patients with epilepsy presented a reduced volume of cortical and subcortical gray matter, frontal white matter, putamen, hippocampus and accumbens, as well as a greater volume of cerebrospinal fluid. In patients with temporal lobe epilepsy, both attention and processing speed were positively correlated with volumes of the hippocampus, amygdala, and corpus callosum and with the white matter of the frontal, parietal, and temporal lobes. Executive functions were positively correlated with the volumes of the globus pallidus, hippocampus and corpus callosum and with the white matter in the frontal, parietal and temporal lobes and the cingulum. Regarding the visuoperceptive, visuospatial and visuoconstructive functions, additional correlations were found between: 1) visual memory and precuneus and inferior parietal cortical thickness; 2) visuoperceptive skills and precuneal and supramarginal white matter; 3) visuospatial skills and precuneal, postcentral, and inferior and superior parietal white matter; 4) visuoconstructive performance and inferior parietal white matter. Longer duration of epilepsy was associated with lower right supramarginal volume as well as with slower processing speed and poorer performance in verbal memory. Conclusion: there is a global brain volume loss in temporal lobe epilepsy that affects gray and white matter at multiple brain regions, which is reflected in the corresponding increase in cerebrospinal fluid volume. The resulting atrophy in extratemporal areas correlates with poorer cognitive performance in attentional, executive, visuoperceptive functions and processing speed. These findings are probably the consequence of neuronal damage linked to epileptogenesis, that affects diffusely both cortical regions and neuronal networks in extratemporal regions beyond the epileptogenic area, and which implies multidomain cognitive dysfunction in these patients.

L’ictus és la causa més freqüent d’epilèpsia a partir dels 60 anys. Amb els factors de risc descrits no podem identificar quins pacients desenvoluparan epilèpsia. Després d’un ictus poden aparèixer crisis simptomàtiques agudes resultants de les alteracions metabòliques transitòries secundàries al dany cerebral agut o crisis epilèptiques tardanes. Aquestes últimes succeeixen després d’un període de latència durant el que es produeixen canvis moleculars implicats en el procés d’epileptogènesis, responsable de convertir un teixit cerebral no epileptogen en un teixit capaç de generar crisis de manera espontània. Actualment, la funció d’aquests marcadors no ha estat estudiada. L’anàlisi dels factors clínics i biomarcadors ens permetria conèixer els mecanismes del desenvolupament de l’epilèpsia i identificar potencials marcadors moleculars predictius. També ens ajudaria a identificar dianes moleculars per a futures estratègies terapèutiques moduladores o preventives. L’objectiu d’aquest estudi es descriure quins factors clínics i marcadors moleculars s’associen a l’aparició d’epilèpsia postictus i proposar un model predictiu que combini aquests factors per a detectar els pacients amb més risc de desenvolupar epilèpsia després d’un ictus. Analitzem un panell de 14 biomarcadors en una cohort de 1115 pacients amb ictus agut (isquèmic i hemorràgic) prèviament inclosos a l’estudi Stroke-Chip, per a l’anàlisi de les crisis simptomàtiques agudes (n=964) i d’epilèpsia postictus (n=895). Es van avaluar tots els pacients i es va examinar el desenvolupament d’epilèpsia i els factors clínics i biomarcadors sanguinis associats. També vam evaluar retrospectivament l’aparició de crisis simptomàtiques agudes i els factors associats. Vam utilitzar el model de regressió de Cox per a identificar les variables i els biomarcadors independents associats amb les crisis simptomàtiques agudes i amb l’epilèpsia. En el nostre estudi cinquanta-un pacients (5,7%) van desenvolupar epilèpsia. Un valor a l’escala NIHSS > o = 8 (HR=4,013; 95% CI: 2,123-7,586; p 1,203 d’endostatina. Trenta-vuit pacients (3,9%) van presentar crisis simptomàtiques agudes. Un valor a l’escala NIHSS més alt (OR=1,046; 95% CI: 1,001 — 1,094; p=0,044) i l’ictus hemorràgic (OR = 2,133; 95% CI: 1,010 — 4,504; p=0,047) van ser els factors predictius independents. Els biomarcadors que es van associar a l’aparició de crisis simptomàtiques agudes van ser els nivells >0,326 de NCAM (OR= 2,625; 95% CI: 1,271 — 5,420; p=0,009) i els nivells o = 8 i la història de crisis simptomàtiques agudes, els nivells baixos de S100B, Hsc70 i els nivells elevats d’endostatina s’associen de manera independent a l’epilèpsia postictus. Un valor més elevat a l’escala NIHSS, l’ictus hemorràgic, els nivells baixos de TNF-R1 i els nivells alts de NCAM són predictors independents per a les crisis simptomàtiques agudes. La combinació de les variables clíniques amb els biomarcadors contribuiria a detectar els pacientsamb més probabilitat de presentar crisis simptomàtiques agudes i epilèpsia postictus. El ictus es la causa más frecuente de epilepsia a partir de los 60 años. Los factores de riesgo descritos no son suficientes para predecir que pacientes desarrollarán epilepsia. Después de un ictus agudo pueden aparecer crisis sintomáticas agudas como resultado de las alteraciones metabólicas transitorias secundarias al daño cerebral agudo o crisis epilépticas tardías. En este último caso, las crisis ocurren después de un periodo de latencia durante el que se producen múltiples cambios moleculares implicados en lo que se conoce como epileptogénesis, proceso responsable de convertir un tejido cerebral no epileptógeno en un tejido capaz de generar crisis epilépticas de manera espontánea. Actualmente, la función de los marcadores que intervienen en este proceso no ha sido muy estudiada. El análisis de los factores clínicos y biomarcadores permitiría conocer los mecanismos del desarrollo de la epilepsia e identificar potenciales marcadores moleculares predictivos. Además, ayudar a identificar potenciales dianas moleculares para futuras estrategias terapéuticas moduladoras o preventivas de la epilepsia postictus. El objetivo de este proyecto es describir que factores clínicos, y marcadores moleculares se asocian a la aparición de epilepsia postictus y proponer un modelo predictivo que combine dichos factores para detectar los pacientes con mayor riesgo de desarrollar epilepsia después del ictus. Para ello analizamos un panel de 14 biomarcadores en una cohorte de 1115 pacientes con ictus agudo (isquémico y hemorrágico) previamente incluidos en el estudio Stroke-Chip, para el análisis de las crisis sintomáticas agudas (n=964) y de epilepsia post ictus (n=895). Se reevaluaron todos los pacientes y se examinó el desarrollo de epilepsia y los factores clínicos y biomarcadores sanguíneos asociados. Además, evaluamos retrospectivamente la aparición de crisis sintomáticas agudas y los factores asociados. Utilizamos el modelo de regresión de Cox para identificar las variables y los biomarcadores independientes asociados con las crisis sintomáticas agudas y con la epilepsia. En nuestro estudio cincuenta y un pacientes (5,7%) desarrollaron epilepsia. El NIHSS > o = 8 (HR=4,013; 95% CI: 2,123-7,586; p 1,203 de endostatina. Treinta y ocho pacientes (3,9%) presentaron crisis sintomáticas agudas. Un valor de NIHSS más elevado (OR=1,046; 95% CI: 1,001 — 1,094; p=0,044) y el ictus hemorrágico (OR = 2,133; 95% CI: 1,010 — 4,504; p=0,047) fueron los factores predictivos independientes. Los biomarcadores que se asociaron independientemente a la aparición de crisis sintomáticas agudas fueron los niveles >0,326 de NCAM (OR= 2,625; 95% CI: 1,271 — 5,420; p=0,009) y los niveles o = 8 y la historia de crisis sintomáticas agudas, los niveles bajos de S100B, Hsc70 y los niveles elevados de endostatina se asocian de manera independiente a la epilepsia postictus. Un mayor valor en la escala de NIHSS, el ictus hemorrágico, los niveles bajos de TNF-R1 y los niveles altos de NCAM son predictores independientes para las crisis sintomáticas agudas. La combinación de las variables clínicas juntos con los biomarcadores ayudaría a detectar los pacientes con mayor probabilidad de presentar de crisis sintomáticas agudas o desarrollar epilepsia postictus. Stroke is the most frequent cause of epilepsy over 60 years. The present clinical risk factors are not enough to predict which patients are at greater risk of post-stroke epilepsy. Stroke related seizures can be triggered by acute metabolic disturbances secondary to brain damage (early-onset seizures) or appear spontaneously after a latent period of epileptogenesis (late-onset seizures or epilepsy). The epileptogenesis process involve multiple molecular changes that will make the brain tissue capable of generating spontaneous seizures. The role of these molecules after an acute stroke event has not been widely investigated. The study of clinical factors and blood biomarkers would let us deep into the mechanisms of the development of epilepsy and to identify some predictive biomarker. Thus, it will be helpful to investigate future modifying or preventive treatment strategies. We aimed to describe clinical factors and biomarkers present during acute stroke and analyze their association with stroke related seizures. In addition, we aimed to design a predictive model combining those factors to identify the patients who are at higher risk of developing post-stroke epilepsy and thus, to better understand the epileptogenesis mechanisms. From a cohort of 1115 acute stroke patients (ischemic and hemorrhagic) previously included in the Stroke-Chip study, a panel of 14 biomarkers was evaluated for the analysis of early-onset seizures (n=964) and post-stroke epilepsy (n=895). All the patients were reevaluated for the analysis of the development of epilepsy and the clinical factors and blood biomarkers associated. In addition, we retrospectively analyzed early-onset seizures and their related factors. Multiple Cox regression models were used to identify clinical variables and biomarkers independently associated with epilepsy. In our study fifty-one patients (5.7%) developed post-stroke epilepsy. NIHSS > or = 8 (HR=4.013; 95% CI: 2.123-7.586; p1.203 of endostatin. Thirty-eight patients (3.9%) had early-onset seizures. A greater NIHSS (OR=1.046; 95% CI: 1.001 — 1.094; p=0.044) and hemorrhagic stroke (OR = 2.133; 95% CI: 1.010 — 4.504; p=0.047) were the risk factors independently associated. Independent blood biomarkers predictive of early-onset seizures were levels >0.326 of NCAM (OR= 2.625; 95% CI: 1.271 — 5.420; p=0.009) and levels or = 8 and having early-onset seizures. A higher NIHSS and hemorrhagic stroke were independently associated with a greater risk of early-onset seizures. Regarding blood biomarkers, down-regulated levels of S100B and Hsc70 and up-regulated levels of endostatin were independently associated with the development of epilepsy. Lower levels of TNF-R1 and higher levels of NCAM were predictive of early-onset seizures. The combination of both clinical variables and biomarkers would be helpful to identify the patients who are more likely to have either early-onset seizures or post-stroke epilepsy. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Introducció: L’epilèpsia del lòbul temporal representa un dels subtipus més freqüents d’epilèpsia, freqüentment refractària. S’associa a una disfunció cognitiva multidomini que afecta particularment a la memòria i el llenguatge, tot i que també hi ha alteracions en funcions executives, atenció i velocitat de processament. L’alteració en les capacitats perceptives visoespacials no ha estat confirmada. Paral·lelament, s’ha descrit una pèrdua de volum cerebral que s’acompanya d’una disrupció progressiva de la substància blanca més enllà de l’àrea epileptogènica i que afecta múltiples xarxes neuronals. Estudis previs han demostrat correlacions entre els volums de substància gris temporal amb la memòria i el llenguatge específicament. Aquestes funcions s’han associat també a la pèrdua d’integritat d’alguns tractes de substància blanca. No obstant això, hi ha menys evidència que relacioni els canvis en volumetria tant en la substància gris com blanca amb el rendiment cognitiu multidomini i en particular amb altres funcions com les executives, atencionals i visoperceptives. Objectiu: l’objectiu de aquest treball és descriure els canvis existents en els volums cerebrals globals i regionals de substància gris i blanca i establir la seva correlació amb el rendiment cognitiu multidomini, incloent les funcions visoperceptives, atencionals i executives en pacients amb epilèpsia del lòbul temporal. També vam estudiar les possibles associacions de les característiques de l’epilèpsia amb el rendiment cognitiu i la pèrdua de volum cerebral. Mètodes: es va realitzar un estudi transversal que analitzava volums cerebrals globals i regionals extrets a partir d’estudis de ressonància magnètica cerebral, utilitzant seqüències ponderades en 3D T-1, comparant a 34 pacients amb epilèpsia del lòbul temporal amb 30 controls sans, utilitzant models de regressió lineal ajustats per edat i sexe. Els volums cerebrals dels pacients es van correlacionar amb els paràmetres neuropsicològics estandarditzats (T-score) obtinguts en una avaluació neuropsicològica. Finalment, es van estudiar les seus potencials associacions amb les característiques clíniques de l’epilèpsia (tipus de crisis, refractarietat i durada de la malaltia). Resultats: els pacients amb epilèpsia van presentar un volum reduït de substància gris cortical i subcortical, substància blanca frontal, putamen, hipocamp i accumbens, així com un major volum de líquid cefaloraquidi. En els pacients amb epilèpsia del lòbul temporal, tant l’atenció com la velocitat de processament es van correlacionar positivament amb els volums de l’hipocamp, l’amígdala, el cos callós i amb la substància blanca dels lòbuls frontal, parietal i temporal. Les funcions executives es van correlacionar positivament amb els volums del globus pàl·lid, hipocamp, cos callós i amb la substància blanca en els lòbuls frontal, parietal i temporal i el cíngol. Pel que fa a les funcions visoperceptives, visoespacials i visoconstructives, es van trobar correlacions addicionals: 1) memòria visual amb precuneus i gruix cortical parietal inferior; 2) funcions visoperceptives amb la substància blanca precuneal i supramarginal; 3) funcions visuoespacials amb la substància blanca precuneal, post-central i parietal inferior i superior; 4) rendiment visoconstructiu amb la substància blanca parietal inferior. La major durada de l’epilèpsia es va associar a un menor volum supramarginal dret i una menor velocitat de processament i un pitjor rendiment en la memòria verbal. Conclusió: en l’epilèpsia del lòbul temporal ha una pèrdua de volum cerebral global que afecta a la substància gris i substància blanca de diverses regions cerebrals i que es reflecteix en un augment del volum de líquid cefaloraquidi. L’atròfia resultant en àrees extratemporals es correlaciona amb un deteriorament cognitiu en funcions atencionals, executives, visoperceptives i la velocitat de processament. Aquestes troballes són probablement la conseqüència d’un dany neuronal que afecta de manera difusa tant a regions corticals com a xarxes neuronals en regions extratemporals, i que implica una disfunció cognitiva multidomini. Introducción: La epilepsia del lóbulo temporal representa uno de los subtipos más frecuentes de epilepsia, frecuentemente refractaria. Se asocia a una disfunción cognitiva multidominio que afecta particularmente a la memoria y el lenguaje, aunque también existen alteraciones en funciones ejecutivas, atención y velocidad de procesamiento. La alteración en las capacidades perceptivas visoespaciales no ha sido confirmada. Paralelamente, se ha descrito una pérdida de volumen cerebral que se acompaña de una disrupción progresiva de la sustancia blanca más allá del área epileptogénica y que afecta a múltiples redes neuronales. Estudios previos han demostrado correlaciones entre los volúmenes de sustancia gris temporal con la memoria y el lenguaje específicamente. Estas funciones se han asociado también a la pérdida de integridad de algunos tractos de sustancia blanca. Sin embargo, existe menos evidencia que relacione los cambios en volumetría tanto en la sustancia gris como blanca junto con el rendimiento cognitivo multidominio y en particular con otras funciones como las ejecutivas, atencionales y visoperceptivas. Objetivo: el objetivo del presente trabajo es describir los cambios existentes en los volúmenes cerebrales globales y regionales de sustancia gris y blanca y establecer su correlación con el rendimiento cognitivo multidominio, incluyendo las funciones visoperceptivas, atencionales y ejecutivas en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. También estudiamos las posibles asociaciones de las características de la epilepsia con el rendimiento cognitivo y la pérdida de volumen cerebral. Métodos: se realizó un estudio transversal que analizaba volúmenes cerebrales globales y regionales extraídos a partir de estudios de resonancia magnética cerebral, utilizando secuencias ponderadas en 3D T-1, comparando a 34 pacientes con epilepsia del lóbulo temporal con 30 controles sanos, utilizando modelos de regresión lineal ajustados por edad y sexo. Los volúmenes cerebrales de los pacientes se correlacionaron con los parámetros neuropsicológicos estandarizados (T-score) obtenidos en una evaluación neuropsicológica. Por último, se estudiaron sus potenciales asociaciones con las características clínicas de la epilepsia (tipos de crisis, fármaco-resistencia y duración de la enfermedad). Resultados: los pacientes con epilepsia presentaron un volumen reducido de sustancia gris cortical y subcortical, sustancia blanca frontal, putamen, hipocampo y accumbens, así como un mayor volumen de líquido cefalorraquídeo. En los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, tanto la atención como la velocidad de procesamiento se correlacionaron positivamente con los volúmenes del hipocampo, la amígdala, el cuerpo calloso y con la sustancia blanca de los lóbulos frontal, parietal y temporal. Las funciones ejecutivas se correlacionaron positivamente con los volúmenes del globo pálido, hipocampo, cuerpo calloso y con la sustancia blanca en los lóbulos frontal, parietal y temporal y el cíngulo. En cuanto a las funciones visoperceptivas, visoespaciales y visoconstructivas, se encontraron correlaciones adicionales: 1) memoria visual con precuneus y grosor cortical parietal inferior; 2) funciones visoperceptivas con la sustancia blanca precuneal y supramarginal; 3) funciones visoespaciales con la sustancia blanca precuneal, poscentral y parietal inferior y superior; 4) rendimiento visoconstructivo con la sustancia blanca parietal inferior. La mayor duración de la epilepsia se asoció a un menor volumen supramarginal derecho y a una menor velocidad de procesamiento y un peor rendimiento en la memoria verbal. Conclusión: en la epilepsia del lóbulo temporal existe una pérdida de volumen cerebral global que afecta a la sustancia gris y sustancia blanca de varias regiones cerebrales y que se refleja en un aumento del volumen de líquido cefalorraquídeo. La atrofia resultante en áreas extratemporales se correlaciona con un empobrecimiento cognitivo en funciones atencionales, ejecutivas, visoperceptivas y la velocidad de procesamiento. Estos hallazgos son probablemente la consecuencia de un daño neuronal que afecta de manera difusa tanto a regiones corticales como a redes neuronales en regiones extratemporales, y que implica una disfunción cognitiva multidominio. Introduction: Temporal lobe epilepsy represents one of the most frequent subtypes of epilepsy in adults, with a significant percentage of patients evolving to refractory epilepsy. This type of epilepsy is associated with a multidomain cognitive dysfunction that particularly affects memory and language, although alterations in executive functions, attention and processing speed have also been described. Impaired perceptual abilities and visuospatial memory have not been firmly established in these patients. In parallel, a loss of brain volume accompanied by a white matter disruption has been described, which extends beyond the epileptogenic area progressively involving multiple neural networks. Previous studies have shown correlations between the volumes of temporal lobe gray matter and memory and language functions specifically. These functions have also been associated with the white matter integrity in different tracts that are extensively affected in these patients. However, there is less evidence regarding the relationship between white and gray matter volume changes and multidomain cognitive performance. Particularly in relation to other skills such as executive, attentional and visuoperceptual functioning, which have been less studied in this setting. Objective: the aim of the present work is to describe the existing changes in the global and regional brain volumes of gray and white matter and to establish its correlation with multidomain cognitive performance beyond memory and language, including visual-perceptual, attentional and executive functions in patients with temporal lobe epilepsy. We also sought to find the possible impact of epilepsy characteristics on cognitive performance and brain volumes. Methods: we carried out a cross-sectional study that analyzed data on global and regional brain volumes extracted from brain magnetic resonance imaging studies, using 3D T-1 weighted sequences, comparing 34 patients with temporal lobe epilepsy with 30 healthy controls, using linear regression models adjusted for age and sex. Brain volumes of the patients were correlated with the standardized neuropsychological parameters (T-score) obtained in a complete neuropsychological evaluation. We studied the potential associations with the clinical characteristics of epilepsy (seizure types, drug-resistance and epilepsy duration). Results: patients with epilepsy presented a reduced volume of cortical and subcortical gray matter, frontal white matter, putamen, hippocampus and accumbens, as well as a greater volume of cerebrospinal fluid. In patients with temporal lobe epilepsy, both attention and processing speed were positively correlated with volumes of the hippocampus, amygdala, and corpus callosum and with the white matter of the frontal, parietal, and temporal lobes. Executive functions were positively correlated with the volumes of the globus pallidus, hippocampus and corpus callosum and with the white matter in the frontal, parietal and temporal lobes and the cingulum. Regarding the visuoperceptive, visuospatial and visuoconstructive functions, additional correlations were found between: 1) visual memory and precuneus and inferior parietal cortical thickness; 2) visuoperceptive skills and precuneal and supramarginal white matter; 3) visuospatial skills and precuneal, postcentral, and inferior and superior parietal white matter; 4) visuoconstructive performance and inferior parietal white matter. Longer duration of epilepsy was associated with lower right supramarginal volume as well as with slower processing speed and poorer performance in verbal memory. Conclusion: there is a global brain volume loss in temporal lobe epilepsy that affects gray and white matter at multiple brain regions, which is reflected in the corresponding increase in cerebrospinal fluid volume. The resulting atrophy in extratemporal areas correlates with poorer cognitive performance in attentional, executive, visuoperceptive functions and processing speed. These findings are probably the consequence of neuronal damage linked to epileptogenesis, that affects diffusely both cortical regions and neuronal networks in extratemporal regions beyond the epileptogenic area, and which implies multidomain cognitive dysfunction in these patients.

Introducción: La Miastenia Gravis Autoinmune (MG) es una enfermedad muy heterogénea clínica, serológica e histológicamente. Se trata de un proceso de etiología multifactorial, en el que intervienen factores genéticos, ambientales y epigenéticos. El antígeno leucocitario humano (HLA) constituye el factor de riesgo genético más relevante conocido asociado a MG. La influencia de genes principales en la expresión fenotípica de MG ha sido escasamente estudiada en la población española. Hipótesis/Objetivos: Estudiar la influencia de factores genéticos como el complejo multigenético HLA y/o algunos genes principales como ENOX1, en la aparición de la enfermedad. Investigar su papel como factores de riesgo, susceptibilidad, protección o modificación del fenotipo clínico, serológico e histológico de las formas esporádicas y familiares de MG, y determinar la frecuencia de mutaciones en estos genes en una población española. Material y métodos: 250 pacientes con MG (incluidas 16 formas familiares) de la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del HUVH se clasificaron en subgrupos según la edad de inicio de la enfermedad y su caracterización fenotípica. Variables del estudio: edad, edad de inicio de la enfermedad, sexo, etnia y procedencia geográfica, clase MGFA, QMG (incluida la puntuación más alta de gravedad de la enfermedad), tratamiento farmacológico recibido, momento de la timectomía, status post-intervencional, histopatología del timo, título de anticuerpos detectados, enfermedades autoinmunitarias asociadas al paciente y los familiares de primer grado. Secuenciación NGS y genotipado de alta resolución de alelos y haplotipos HLA A/B/C/DRB1/DQB1 y correlación estadística caso-control. Secuenciación Sanger y genotipado KASPar del ENOX1 para la identificación de posibles variantes de riesgo/susceptibilidad para MG. Como población control para el genotipado HLA, se utilizaron 2000 controles procedentes del registro del Banc de sang i teixits de Catalunya, donantes de médula ósea, y para el estudio de asociación de ENOX1 se analizaron 598 controles no afectos de MG u otras enfermedades autoimmunes del Banco Nacional de ADN de la Universidad de Salamanca. Resultados/Conclusiones: La prevalencia de formas familiares de MG (FAMG) fue similar a la de las principales series publicadas (3,46%) en otras poblaciones, con predominio de debut tardío o muy tardío y con una enorme heterogeneidad inter-/intrafamiliar. El complejo HLA juega un papel significativo como factor de riesgo, susceptibilidad y modificando el fenotipo de las formas SAMG, como sucede en otras poblaciones europeas de origen caucásico (AH 8.1). En nuestra cohorte, hemos identificado nuevas asociaciones: (1) DQB1*03:01 como posible factor de riesgo en mujeres con debut temprano (EOMG), hiperplasia tímica y anti-AChR; (2) el posible efecto protector contra MG de A*24:02 en mujeres; o (3) la de los alelos DRB1*07:01 y DQB1*02:02 como posibles modificantes de fenotipo para el debut muy tardío en MG. En nuestras familias con FAMG, DRB1*03:01 y DQB1*02:01 fueron los alelos más frecuentes, a pesar de que no pudimos asociarlos estadísticamente al fenotipo, y no podemos descartar la influencia de DQB1*05:03 i DRB1*14:54 como posibles factores de riesgo para FAMG en nuestra población. En referencia a los estudios del gen ENOX1, no hemos podido identificar ninguna mutación patogénica en las formas FAMG o SAMG, pero si nuevas variantes alélicas y haplotípicas que podrían actuar como factores de riesgo para el timoma en MG (haplotipo CGAC) o factores modificantes de fenotipo para la edad de inicio de la enfermedad (rs1044753, haplotipo CGGC). La etiopatogenia de la MG autoinmune es sumamente compleja y muy probablemente requiere de la participación de otros genes principales desconocidos actualmente, a parte del complejo HLA o el gen ENOX1. Para poder identificar estos nuevos genes, y validar nuestros hallazgos, sería necesario realizar estudios genéticos multicéntricos con mayor tamaño muestral. Background: Autoinmune myasthenia gravis (MG) is a highly heterogenic disease in the clinical, serological and histological sense. Its etiology is considered multifactorial, involving genetic, environmental and epigenetic factors. The Human Leukocitary Antigens (HLA) is the most relevant genetic risk factor known to be associated to MG. The influence of major genes in the phenotypic expression of MG has been scarcely studied in the Spanish population. Hypothesis/aim: To study the influence of some genetic factors such as the multigenic HLA complex and/or some major genes like ENOX1, in the onset of the disease. Investigate their role as risk, susceptibility, protection or modificating factors of the clinical, serological and histological phenotype in sporadic forms of MG (SAMG), and to determine the frequency of mutations in these genes in a Spanish population. Patients and methods: 250 MG patients (including 16 family forms) from the Neuromuscular Disease unit of the HUVH were classified into subgroups according to age of onset of the disease and phenotypic characterization. Variables of study: age, age at the onset of the disease, sex, ethnicity and geographic origin, MGFA class, QMG (including the highest score of severity of the disease), pharmacological treatment received, thymectomy, post-interventional status, thymic histopathology antibody titers, autoimmune diseases affecting the patient and/or first-degree relatives. High-resolution NGS and genotype sequencing of HLA A/B/C/DRB1/DQB1 alleles and haplotypes and case-control statistical correlation were carried out. Sanger sequencing and KASPar genotyping of ENOX1 to identify potential risk/susceptibility variants related to MG. A control population of 2000 healthy bone marrow donors from the Blood and Tissue Bank of Barcelona were used for the HLA genotyping study; and 598 control samples and data from individuals without MG or other autoimmune disorders from the National DNA Bank (Salamanca’s University) were used in the ENOX1 association study. Results/Conclusions: The prevalence of familial forms of MG (FAMG) in our cohort was similar to that of the main published studies (3.46%) in other populations, with a late or very late onset predominance and with an enormous inter-/intrafamilial heterogeneity. The HLA complex plays a significant role as a risk, susceptibility and modifying factor of the SAMG phenotype, as reported in other European Caucasian populations (AH 8.1). In our cohort we have identified new HLA associations: (1) DQB1*03:01 as a possible risk factor in women with early onset (EOMG), thymic hyperplasia and anti-AChR; (2) the possible protective effect against MG of A*24:02 in women; or (3) the DRB1*07:01 and DQB1*02:02 alleles as possible phenotype modifying factors for the very late onset forms of MG. In our families with FAMG, DRB1*03:01 and DQB1*02:01 were the most frequent alleles, although we could not associate them statistically to the phenotype. Additionally, we cannot rule out the influence of DQB1*05:03 and DRB1*14:54 as possible risk factors for FAMG in our population. With regard to the ENOX1 gene studies, we were unable to identify any pathogenic mutations in the FAMG or SAMG forms, but we found new single or haplotypical variants, which could act as risk factors for thymoma in MG (CGAC haplotype) or as modifying phenotype factors in the age of onset (rs1044753, haplotype CGGC). The etiopathogenic mechanisms of autoimmune MG are strikingly complex and most likely require the involvement of other currently unknown major genes, apart from the HLA complex or the ENOX1 gene. In order to identify these new genes, and to validate our results, multicentric genetic studies should be carried out with larger sample sizes.

Introducció: El tractament endovascular en l’ictus isquèmic agut ha demostrat la seva superioritat pel que fa a el tractament mèdic pel que fa a el pronòstic funcional als 3 mesos. El temps des de l’inici dels símptomes fins al tractament és un dels factors pronòstics més importants associats a aquest tractament. El desenvolupament d’estratègies d’optimització dels temps intrahospitalaris requereix de el coneixement de la probabilitat que un pacient requereixi de tractament endovascular abans de la realització de proves complementàries. Objectius: Estudi de la probabilitat de rebre tractament endovascular i de presentar un infart establert dels pacients derivats des del mig extrahospitalari o un centre primari d’ictus a un centre terciari d’ictus. Desenvolupament d’un protocol de trasllat directe a sala d’arteriografia (TDSA) i estudi comparatiu d’aquesta estratègia amb el model habitual. Disseny d’un assaig clínic en base als resultats. Mètodes: Estudi dels pacients admesos en un centre terciari d’ictus de manera primària o derivats d’un altre centre obtinguts d’un registre prospectiu i mandatorio amb recollida de dades centralitzada dels pacients de Catalunya (CICAT) entre els anys 2016 i 2018. Anàlisi de les variables que s’associen a el tractament endovascular en les dues poblacions ia la presència d’infart establert. D’altra banda, comparació dels temps associats a el tractament endovascular i de el pronòstic a curt i llarg termini entre els pacients que segueixen el protocol de trasllat directe a sala de arteriografia i els que segueixen el protocol habitual. Resultats: La probabilitat de presentar un infart extens establert (Aspects 16 (6% versus 21%, p 16 (6% versus 21%, p16 (21% versus 6%, p

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2019-2020 Introducció: El tractament endovascular en l'ictus isquèmic agut ha demostrat la seva superioritat pel que fa a el tractament mèdic pel que fa a el pronòstic funcional als 3 mesos. El temps des de l'inici dels símptomes fins al tractament és un dels factors pronòstics més importants associats a aquest tractament. El desenvolupament d'estratègies d'optimització dels temps intrahospitalaris requereix de el coneixement de la probabilitat que un pacient requereixi de tractament endovascular abans de la realització de proves complementàries. Objectius: Estudi de la probabilitat de rebre tractament endovascular i de presentar un infart establert dels pacients derivats des del mig extrahospitalari o un centre primari d'ictus a un centre terciari d'ictus. Desenvolupament d'un protocol de trasllat directe a sala d'arteriografia (TDSA) i estudi comparatiu d'aquesta estratègia amb el model habitual. Disseny d'un assaig clínic en base als resultats. Mètodes: Estudi dels pacients admesos en un centre terciari d'ictus de manera primària o derivats d'un altre centre obtinguts d'un registre prospectiu i mandatorio amb recollida de dades centralitzada dels pacients de Catalunya (CICAT) entre els anys 2016 i 2018. Anàlisi de les variables que s'associen a el tractament endovascular en les dues poblacions ia la presència d'infart establert. D'altra banda, comparació dels temps associats a el tractament endovascular i de el pronòstic a curt i llarg termini entre els pacients que segueixen el protocol de trasllat directe a sala de arteriografia i els que segueixen el protocol habitual. Resultats: La probabilitat de presentar un infart extens establert (Aspects 16 (6% versus 21%, p 16 (6% versus 21%, p16 (21% versus 6%, p

El ictus isquémico es una emergencia médica tiempo sensible que requiere una rápida reperfusión cerebral. Recientemente, el tratamiento endovascular se ha convertido en un nuevo estándar en la práctica habitual del manejo agudo en el ictus isquémico con oclusión arterial de gran vaso. Sin embargo, a pesar del tratamiento a priori óptimo, los resultados funcionales no son siempre los esperables. En la presente tesis se presentan dos estudios en pacientes con ictus isquémico agudo sometidos a tratamiento endovascular en el Hospital Vall d’Hebron. Por un lado, se analiza la influencia de variables clínicas, de neuroimagen y métricas en el flujo de trabajo en el tratamiento endovascular agudo. Por otro lado, se desarrollan estrategias de optimización en la eficacia de este tratamiento con el objetivo de mejorar la plausible evolución funcional de estos pacientes. Los resultados del primer estudio evidencian la reversibilidad del volumen de infarto inicialmente observado en el TC perfusión, especialmente en ictus isquémicos que acuden en una franja temporal precoz, lo que podría denegar una terapia efectiva a pacientes aún candidatos a tratamiento de reperfusión. En el segundo estudio se demuestra la seguridad y la eficacia en la disminución de los tiempos de trabajo en el tratamiento endovascular, alcanzando una reperfusión cerebral más rápida con tasas de mejoría clínica mayores tras la aplicación de un protocolo de derivación directa a la sala de angiografía en ictus con alta sospecha de oclusión arterial. Ischemic stroke is a time sensitive medical emergency that requires rapid cerebral reperfusion. Recently, endovascular treatment has become a new standard in the usual practice of acute management in ischemic stroke with large vessel occlusion. Despite looking optimal at first glance, the results are not always as expected. In this thesis are presented two studies about patients with acute ischemic stroke undergoing endovascular treatment at the Hospital Vall d'Hebron. On one side it is analyzed the influence of clinical variables, neuroimaging and workflow metrics in acute endovascular. On the other side optimization strategies are developed in the efficacy of this aiming to improve the plausible functional evolution of these patients. The results of the first study show the reversibility of the infarct volume initially observed in the perfusion CT, especially in ischemic strokes that come in an early time window, may deny an effective therapy to patients still candidates for reperfusion treatment. The second study demonstrates the safety and efficacy in the reduction of workflow metrics in endovascular treatment, achieving a faster brain reperfusion with higher clinical improvement rates after the application of a direct transfer to angiosuite protocol in stroke with high suspicion of arterial occlusion.

L’objectiu d’aquesta tesis doctoral és millorar el coneixement de la discapacitat associada a la migranya i els factors que la condicionen per tal de mesurar l’impacte i poder desenvolupar eines que, a nivell clínic i poblacional, ens permetin quantificar millor la discapacitat. Per tal de poder contestar a la pregunta quant i com discapacita la migranya hem realitzat un estudi poblacional amb l’interès d’estimar la prevalença i l’impacte de la migranya fora de les nostres consultes. Es tracta d’un estudi realitzat en una població de 1619 adolescents que, explora la presència de cefalea o migranya, la seva freqüència i discapacitat relacionada i la relació amb els hàbits de vida i altres comoditats. Aquest estudi confirma que, en els adolescents, la cefalea també és un problema de salut prevalent i discapacitant ja que el 30,5% pateix cefalea de forma recurrent i l'11,3% presenta característiques de migranya. La presència de cefalea s’associa significativament a la presència de comorbiditats mèdiques, psiquiàtriques i estils de vida poc saludables. A més, 44,1% presenta algun grau de discapacitat associada a la cefalea mesurada per l'escala PedMIDAS que es correlaciona positivament tant amb la freqüència de cefalea com amb la presència de comorbiditat psiquiàtrica. D’altra banda, hem volgut respondre a la pregunta de quins son els factors clínics que condicionen aquesta discapacitat. En un segon treball es va incloure una mostra de 1109 pacients on es va registrar el diagnòstic de migranya, característiques clíniques i l’avaluació de la discapacitat, qualitat de vida, ansietat i depressió. Els pacients es classificaren segons la freqüència de cefalea i es demostra que la freqüència en la que es presenta la cefalea es correlaciona significativament amb la discapacitat mesurada per l’escala MIDAS. Tot i així, la relació entre discapacitat i freqüència no és lineal. Els pacients amb una migranya episòdica d’alta freqüència (10 o més dies de cefalea mensual), ja presenten una alta discapacitat funcional o emocional similar als que tenen una migranya crònica. Aquest fet es veu recolzat per les dades clíniques que demostren que els pacients amb migranya episòdica d’alta freqüència presenten més similituds clíniques amb els pacients amb migranya crònica que amb aquells amb baixa freqüència. Per últim, i amb l’objectiu de poder valorar la influència sobre la discapacitat d’altres característiques clíniques diferents a la freqüència, hem dissenyat un estudi que es basa en el canvi d’aquestes variables juntament amb la discapacitat en resposta a un tractament preventiu. En el tercer estudi s’analitza la resposta al tractament amb toxina botulínica tipus A d’una mostra de 286 pacients amb migranya. Les variables associades independentment amb la millora en discapacitat mesurada per l’escala MIDAS després del tractament van ser la millora de la freqüència, intensitat, ús d’analgèsics i l'avaluació positiva per part del pacient. En el nostre estudi la millora de la intensitat va mostrar una influència similar a la millora en freqüència sobre la discapacitat. Per tant, aquest estudi demostra que tant en l’avaluació de la discapacitat associada a la migranya com de la resposta a un tractament preventiu, cal tenir en compte també les mesures de resposta no dependents de freqüència, especialment la intensitat. En conclusió, la migranya és una malaltia neurològica prevalent i discapacitant en totes les edats. La discapacitat associada a la migranya dependrà de la freqüència en la que es presenten les crisis i serà greu en pacients que pateixen cefalea 10 dies o més al mes. Durant l’avaluació de la discapacitat però, caldrà tenir en compte de forma conjunta la freqüència i la intensitat de la cefalea, que poden presentar una influència similar, l’ús de tractaments analgèsics així com la presència de comorbiditats, especialment psiquiàtriques. The aim of this thesis is to improve the knowledge of the impact of migraine and its associated disability describing and evaluating the factors that influence it, in order to develop tools which will allow us to better measure it in the clinic and society. In order to answer how disabling migraine is and who it affects, we carried out a population-based study to describe the impact and prevalence of migraine, focusing on a not well studied group: teenagers, which is a reflection of society. This study confirms that in adolescents, headache is also a prevalent and disabling health problem since 30.5% have recurrent headache and 11.3% have migraine features. The presence of headache is significantly associated with both medical and psychiatric comorbidities and unhealthy lifestyle. In addition, 44.1% of adolescents with recurrent headache have some degree of disability measured by PedMIDAS scale, which correlated positively with headache frequency and the presence of psychiatric comorbidity. Then, we wanted to answer which clinical factors are correlated with migraine-related disability. We performed a study including 1109 patients. We collected clinical characteristics and a disability, quality of life, anxiety and depression assessment. Patients were classified according to headache frequency and the analysis showed that headache frequency is significantly correlated with disability measured by the MIDAS scale; confirming that chronic migraine patients have significantly higher migraine associated functional and emotional disabilities. However, the relationship between disability and frequency is not linear. Patients with high frequency episodic migraine (10 or more headache days per month) already have high functional and emotional disability, similar to those with chronic migraine, which is defined my having 15 or more days of migraine per month. This fact is also supported by clinical data which demonstrates that patients with high frequency episodic migraine clinically are similar to patient with chronic migraine than with those patients with low frequency episodic migraine. Finally, with the aim of evaluating the influence of non-frequency clinical characteristics on disability, we designed a study which evaluates the weight of the different clinical outcome measures on the improvement on disability after starting a migraine preventive treatment. Specifically, we evaluated the response to botulinum toxin type A of 286 migraine patients. Variables independently associated to an improvement in disability after treatment were frequency (number of days with migraine), intensity (of headpain), acute medication intake reduction as well as a global patient positive evaluation. In our study, an improvement in intensity showed a similar influence as an improvement in frequency on achieving a reduction in disability. Therefore, this study demonstrates that in order to assess the impact of a migraine preventive treatment on an improvement in disability, it is necessary to consider response measures that are not only frequency-based, especially intensity; understanding that if a patient responds in both frequency and intensity he is considered an excellent responder In conclusion, our studies confirm that migraine is a prevalent and disabling neurological disorder which affects all age groups. Migraine-related disability depends on headache frequency but it is already severe for patients with more than 10 headache days per month. During disability assessment, headache frequency and intensity (which may have a similar influence), analgesic use as well as the presence of comorbidities, especially psychiatric, must be considered.

El ictus es una emergencia médica, igual que otras patologías tiempo dependiente. Hasta el estudio NINDS, el único tratamiento era el de soporte, pero éste y posteriores estudios (ECASS-III), mostraron que el tratamiento con activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) es beneficioso en pacientes con un ictus isquémico agudo en las primeras 4,5h desde el inicio de los síntomas. Hasta el estudio SITS-MOST, este tratamiento sólo se administraba en grandes centros experimentados con unidades de ictus. En nuestro centro, sin experiencia previa en el tratamiento de esta patología, planteamos el tratamiento con rt-PA en la fase hiperaguda de un ictus isquémico, en el ámbito del Servicio de Medicina Intensiva, mediante un protocolo a través de una trayectoria clínica, previamente elaborada con la colaboración de todos los servicios implicados. OBJETIVO: 1) Describir la población afecta de un ictus isquémico tratada con rt-PA en las primeras 3-4.5 horas del inicio de los síntomas. 2) Analizar los factores que influyen en los tiempos de latencia y las variables de eficacia y seguridad.3) Describir y comparar las poblaciones tratadas con rtPA en los periodos pre y post ECAS III 4) Comparar la población de nuestro centro tratada en las primeras 4.5 horas y las variables de eficacia y seguridad con las del registro SITS-MOST. MÉTODO: Se incluyeron todos los pacientes entre Marzo-2006 y Diciembre-2015 que tratados con rt-PA. Se recogieron características demográficas, comorbilidades, situación basal, intensidad del déficit neurológico pre-tratamiento, clasificación clínica de los ictus, medios de traslado, forma de activación del código ictus, tiempos de latencia y variables de eficacia y seguridad. RESULTADOS: Se realizó tratamiento fibrinolítico a un total de 493 pacientes con ictus isquémico; 52,1% hombres, edad media: 75 años; el 95,5% eran independientes previamente. La puntuación NIHSS era 10,86 (DE 6,55). El 48% de los pacientes accedieron al hospital mediante medios propios, y la activación fue intrahospitalaria en el 52.3%. Los tiempos de latencia fueron: inicio-puerta 81,56 min, puerta-TC 25,11 min, puerta-aguja 48,28 min y el tiempo inicio-aguja 129,22 min. El tiempo puerta-aguja descendió a partir del año 2010 (p, Stroke is a real medical emergency, as they are other time-dependent pathologies. NINDS and subsequent studies (ECASS-III), showed that treatment with recombinant plasminogen activator (rt-PA) within the first 4.5 hours from the onset of the symptoms is beneficial in patients affected by an acute ischemic stroke. Until the development of the SITS-MOST study, this treatment was only given in large centers with experienced and specialized stroke units. In our center, with no previous experience in the treatment of this pathology, we propose the treatment of intravenous cerebral reperfusion in the hyperacute phase of ischemic stroke, in the scope of the Intensive Care Unit, through a protocol based on a clinical pathway done with the collaboration of all the departments involved. OBJECTIVE: 1) To describe the population affected by an ischemic stroke and treated with intravenous fibrinolysis within the first 3-4.5 hours of the onset of the symptoms. 2) To analyze the factors that influence the latency times and the variables of efficacy and safety. 3) To describe and compare the populations affected by ischemic stroke treated with rtPA i.v. in the pre and post periods ECAS III 4) To compare the population treated in our center in the first 4.5 hours with those of the SITS-MOST registry. METHOD: All patients between March 2006 and December 2015 who had received fibrinolytic treatment were included. Demographic data, basal characteristics, comorbidities, baseline status, intensity of pre-treatment neurological deficit, clinical classification of stroke, times of transfer and activation of stroke code, latency times, efficacy and safety variables were collected. RESULTS: Fibrinolysis was performed in 493 patients; 52.1% were male, mean age 75 years old; 95.5% were independent prior to the stroke episode. They presented NIHSS score of 10.86 (SD 6.55). The 48% of patients arrived to the hospital by their own means and the activation was intrahospitalary in the 52.3%. Latency times were as follows: start-ED 81.56 min, ED-CT 25.11 min, ED-needle 48.28 min and start-needle time 129.22 min. The ED-needle time decreased from the year 2010 (p

Introducción: La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente. En los últimos años ha crecido el interés por síntomas no motores o parcialmente motores, de dudosa respuesta al tratamiento dopaminérgico y que condicionan la calidad de vida de los pacientes más que los síntomas motores. La disfagia orofaríngea o dificultad para formar y propulsar el bolo alimenticio desde la boca hasta el estómago, es muy prevalente en las enfermedades neurodegenerativas y es la principal causa de muerte relacionada con la enfermedad entre los pacientes con EP. No se conoce.completamente su historia natural y su respuesta al tratamiento dopaminérgico. La deglución implica aferencias sensitivas de la orofaringe, estructuras del sistema nervioso central, tanto a nivel del tronco cerebral como corticales y subcorticales y eferencias motoras, que permiten una adecuada respuesta motora orofaríngea (RMO), es decir, el paso de la configuración orofaríngea respiratoria a la digestiva yviceversa. Su diagnóstico incluye los métodos de exploración clínica, reuniendo el Método de Exploración Clínica Volumen-Viscosidad (MECV-V) todos los criterios recomendados, y las exploraciones objetivas, siendo el gold-estándar la Videofluoroscopia, que permite detectar los signos de alteración de la seguridad y de la eficacia y establecer los tiempos, fuerzas y energías de la RMO. La voz se altera en fases precoces de la EP y comparte con la deglución mecanismos de Sistema nervioso central y órganos efectores. De la escritura, también alterada en fases precoces de la EP, se conoce su excelente respuesta al tratamiento dopaminérgico Objetivos: Caracterizar los signos clínicos y videofluoroscópicos de la disfagia en la EP en fases no avanzadas y su relación con factores evolutivos, las alteraciones de la voz y la respuesta de ambas al tratamiento dopaminérgico. Determinar si las alteraciones de la voz pueden ser marcadores fiables de las alteraciones de la deglución en la EP. Evaluar si los parámetros objetivos de la escritura son buenos marcadores de respuesta al tratamiento dopaminérgico Métodos: Se recogieron datos epidemiológicos y evolutivos de 40 pacientes con EP estadio 1-3 de Hoehn y Yahr a los que se les realizó tras 12 horas sin tratamiento un MECV-V, videofluoroscopia, registro de escritura y de la voz antes y después de deglutir y se repitió el estudio 90 minutos después del tratamiento de la mañana. Resultados: Tanto el MECV-V como la videofluoroscopia muestran muy elevada prevalencia de alteraciones de la eficacia y menor de la seguridad, sin modificarse por el tratamiento dopaminérgico. Las alteraciones de la voz estudiadas son frecuentes en estas fases de la EP y tampoco se modifican por el tratamiento dopaminérgico. Se modifican por la deglución, independientemente de que el paciente tenga disfagia o no. La escritura de los pacientes se modificó significativamente con el tratamiento dopaminérgico. Conclusiones: Los pacientes con EP en estadios 1-3 presentan una elevada prevalencia de alteraciones de la eficacia y menores de la seguridad que no se modifican con el tratamiento dopaminérgico, sin relación con factores evolutivos. Los parámetros acústicos estudiados se modifican en fases precoces de la EP sin modificarse tampoco con el tratamiento y no se relacionan con la disfagia. La escritura es un excelente marcador de respuesta al tratamiento dopaminérgico., Introduction: Parkinson’s disease (PD) is the second most frequent neurodegenerative disease. In the last years, interest has grown about non motor symptoms or motor symptoms without dopaminergic treatment response and a great effect in quality of life of PD patients, Oropharingeal dysphagia is very prevalent in neurodegenerative disorders and the mean cause of death in Parkinson’s patients. Its natural history and dopaminergic response is not completely understood. Deglutition implies sensitive oropharyngeal afference, Central nervous system structures and motor efferences, allowing a correct oropharingeal motor response (OMR), that means, the correct change from respiratory configuration to the digestive one. For diagnosis, we can use clinical exploration methods like Volumen-Viscosity Swallow Test or objective explorations as Videofluoroscopy, the gold-standard, that allows the detection of safety or efficacy impairment signs and the timing, velocity and forces of OMR. Speech impairment is present very early in the disease progression and shares with deglutition many central mecanisms and motor structures. Handwriting, also ivery early mpaired in the disease evolution has an excelent response to dopaminergic treatment. Objectives: Caracterization of clinical and videofluoroscopic signs of dysphagia in PD in early stages of the disease and its relation with progression, voice impairment and response of deglutition and voice impairment to dopaminergic treatment. Determining if some voice parameters can be related to dysphagia in PD. Determining if handwriting features can be good of dopaminergic treatment response. marcadores Methods: Epidemiologic and progression features of 40 PD patients, stages 1-3 of the Hoehn and Yahr score, were collected. V-VST, videofluoroscopy, voice recorders before and after swallowing and handwriting samples were also collected 12 ours after the last night dose of dopaminergic treatment and 90 minutes after the first dose in the morning. Results: V-VST and videofluoroscopy showed a very high prevalence of efficacy impairment and not so high of security without any significant dopaminergic effect. Acoustic parameters selected are frequently impaired in this patients, but also without any significant dopaminergic effect. Changes obeserved after swallowing don’t have any relation with dysphagia parameters Handwriting showed very significant changes under dopaminergic treatment effect. Conclusions: PD patients in 1-3 Hoehn and Yahr stage showed a very high prevalence of efficacy impairment and not so frequent of security without dopaminergic treatment effect, and also without progression features relation. Acoustic features studied showed changes in early phases of the disease without significant changes under dopaminergic treatment and without dysphagia relation. Some handwriting features showed a dramatic response to dopaminergic treatment .

Introducción Debido a la elevada morbi-mortalidad asociadas a la hemorragia intracerebral (HIC) y a la inexistencia de tratamientos claramente eficaces, es muy importante la identificación de factores de riesgo que puedan contribuir tanto al crecimiento del hematoma (CH) como al deterioro clínico y funcional en estos pacientes. Sin embargo, la asociación entre la presión arterial (PA) elevada y el riesgo de CH no ha sido demostrada. Este hecho podría deberse a la necesidad tanto de realizar determinaciones de la PA más frecuentes durante la fase aguda como de estudiar otros parámetros que reflejen mejor los cambios y el curso de la PA. Objetivos 1) Investigar el impacto de los cambios y el curso de la PA en el CH en pacientes con HIC aguda. 2) Evaluar el impacto de los cambios y el curso de la PA en la evolución clínica tras una HIC aguda. 3) Investigar el impacto de los cambios y el curso de la PA en el CH en relación con la presencia de spot sign. 4) Determinar la relación entre los diferentes umbrales de PA sistólica (PAS) con el CH y la evolución clínica en pacientes con HIC aguda. 5) Determinar el beneficio de una monitorización intensiva de la PA sobre una no intensiva en la predicción evolutiva de una HIC aguda. Metodología Estudiamos de forma prospectiva pacientes con HIC primaria supratentorial de menos de 6 horas de evolución. Se realizó una TC craneal en las primeras 6 horas y a las 24 horas. Se realizó una monitorización intensiva no invasiva de la PA cada 15 minutos durante las primeras 24 horas. Se valoró el CH a las 24 horas, así como la presencia de deterioro neurológico precoz (DNP), mortalidad a los 3 meses y pronóstico funcional desfavorable. Resultados 1) La carga de PA sistólica 180 (PAS-180) predijo de forma independiente el CH (OR 1´05, 95% CI 1´010-1´097, p=0´016). 2) La carga de PAS-180 (OR 1´04, 95% CI1´001-1´076, p= 0´042)) y la variabilidad de la PAS (OR 1´2, 95% CI 1´047-1´380, p = 0´009) predijeron de forma independiente DNP. 3) El incremento máximo de PA desde la basal y las cargas de PAS y PA media máximas se correlacionaron de forma significativa al CH en el grupo con ausencia de spot sign. 4) Las cargas de PAS-170, 180, 190 y 200 se correlacionaron de forma significativa con el incremento absoluto y relativo del CH a las 24 horas. La carga de PAS-170 se correlacionó con CH y DNP, mientras que la carga de PAS-160 se asoció con la mortalidad a las 24 horas. 5) Los pacientes con un pobre control de PA a las 6 horas mediante monitorización intensiva experimentaron una mayor tasa de DNP (50%, p =0´02), mientras que aquellos que presentaron un mal control a las 24 horas mediante monitorización intensiva se asociaron con CH (p=0´024) y mal pronóstico funcional (p=0´032). Conclusiones 1) La carga de PAS-180 predice de forma independiente el CH a las 24 horas. 2) Tanto la carga de PAS-180 como la variabilidad de PAS predicen de forma independiente la aparición de DNP 3) La presencia de spot sign en la angioTC craneal no parece influir en la relación de la PA con el CH. 4) El descenso de la PAS como mínimo hasta un umbral de 160 mmHg puede ser necesario para minimizar el efecto deletéreo de la PA elevada en la evolución clínica a las 24 horas. 5) La monitorización intensiva de la PA mejora la detección de pacientes en riesgo de CH y DNP respecto a la monitorización no intensiva., Background Due to both poor outcome and high mortality rates associated with intracerebral hemorrhage (ICH), and also the absence of proven treatments, it is rather important to identify risk factors related to hematoma growth (HG) and clinical and functional outcome. Nevertheless, the relation of higher blodd pressure (BP) with the risk of HG has not been clearly demonstrated yet. More frequent BP measurements during the acute period as well as the study of other parameters that better reflect changes and course of BP may be needed. Objectives 1) To investigate the impact of BP changes and course on HG in acute ICH. 2) To evaluate the impact of BP changes and course on clinical outcome in acute ICH. 3) To investigate the impact of BP changes and course on HG in the spot-sign-positive group. 4)To determinate the association of potential systlic blood pressure (SBP) thresholds with HG and clinical outcome in patients with acute ICH. 5) To determinate efficacy of intensiva BP monitoring compared with non-intensive BP monitoring at clinical outcome in acute HIC. Methods We prospectively studied consecutive patients with primary supratentorial ICH presenting within 6 hours from symptoms onset. CT scan was recorded at baseline and at 24 hours. An automatic non-invasive BP monitoring each 15 minutes during the first 24 hours was performed. We recorded HG at 24 hours, early neurological deterioration, 3-month mortality and poor long-term outcome. Results 1) SBP 180- load independently predicted HG (OR 1.05, 95 % CI 1.010-1.097, P=0.016). 2) Both SBP 180-load (OR 1.04, 95 % CI 1.001-1.076, P=0.042) and SBP variability (OR 1.2, 95 % CI 1.047-1-380, P=0.09) independently predicted early neurological deterioration (END). 3) Higher máximum BP increases from baseline and higher Systolic BP (SBP) and Media BP (MBP) loads were significantly related to HG in the spot-sign-negative group. 4) SPB 170, 180, 190 and 200 loads were significantly correlated with the amount of both absolute anda relative hematoma enlargement at 24 hours. SBP 170 load was related to HG and END, while SBP 160 load was associated wtih mortality at 24 hours.5) Patientes with poor SBP in the first 6 hours detected in intensive BP monitoring experienced higher rate of END (50%, P=0.02). Similarly, poor SBP control within 24h was associated wtih HG (P=0.024) and poor functional outcome (P=0.032) according intensive BP monitoring. Conclusions 1) SBP 180-load independently predicts HG. 2) Both SBP 180-load and SBP variability predict END. 3) The presence of spot-sign-positive in angio-CT does not seem to influence the relation between BP and CH. 4)SBP lowering to at least less tan 160 mmHg threshold may be needed to minimize the deleteious effect of high SBP on 24-hours outcome. 5) Intensive BP monitoring improves the detection of patients in risk of CH and DNP compared with non-intensive BP monitoring.

La epilepsia del lóbulo frontal es la segunda más frecuente en la mayoría de las series publicadas, después de la epilepsia temporal. Sus características clínicas y electroencefalográficas son muy variadas, lo que hace de su diagnóstico y tratamiento un reto en la práctica clínica. Las crisis frontales suelen aparecen en “clusters”, con frecuencia generalizan y el aspecto electroencefalográfico de la actividad intercrítica y crítica suele ser difícil de interpretar por la gran difusión que suele acompañar a la actividad paroxística en este tipo de epilepsia. En este trabajo se han estudiado 175 casos con alteraciones intercríticas en el electroencefalograma, realizando un análisis exhaustivo de todos sus aspectos morfológicos. Se ha dividido la muestra en función de tres aspectos morfológicos para estudiar la actividad intercrítica: Su morfología (puntas; ondas agudas simples; ondas agudas difásicas; polipuntas; ondas lentas irregulares), su voltaje (menor de 50 μV, entre 50-100 μV, 100-20 0μV y más de 200 μV) y la actividad que sigue a ésta actividad paroxística. Las ondas agudas tanto simple como difásicas de 50-200 μV fueron el grupo más frecuente en la morfología intercrítica. A continuación, mucho menos frecuentes, las puntas, especialmente de menos de 50 μV. En cuanto a la actividad crítica se han estudiado en detalle sus características morfológicas al inicio de la crisis y sus frecuencias, con el propósito de disponer de una clasificación útil desde el punto de vista electroencefalográfico en el estudio de este tipo de crisis. Morfológicamente el ritmo reclutante fue la característica morfológica más frecuentemente observada al inicio de las crisis, seguida de un ritmo reclutante de baja amplitud. Las crisis registradas fueron cortas, frecuentemente de segundos de duración, comenzando con un ritmo reclutante de 15 Hz de frecuencia media y progresivo enlentecimiento desde el inicio. El enlentecimiento frontal observado en el postcrítico ayudó a localizar el foco. Algunos presentaron clusters de varias crisis en el mismo registro y los cambios en la poligrafía respiratoria y ECG fueron frecuentes durante las crisis frontales registradas. Encontramos que la localización del foco predice la localización del inicio crítico y que el patrón crítico desde un punto morfológico se mantiene a lo largo del tiempo para cada paciente. Una parte fundamental del trabajo se encuentra en el anexo incluido a modo de “atlas”, en el que se exponen alguno de los casos objeto de estudio, detallando observaciones electroencefalográficas de interés., Frontal lobe epilepsy (FLE) is the second most common type of epilepsy after temporal lobe one. Clinical and electroencephalographic (EEG) features are also very varied, being its diagnose usually a challenge in clinical practice. Frontal lobe seizures appear frequently in cluster, with secondary generalization, and its EEG appearance is usually difficult to determine, due to the widespread the interictal and ictal activity usually achieves. This is an electroencephalographic study, where 175 cases with frontal lobe EEG interictal epileptiform activity have been carefully studied regarding an electroencephalographic point of view, with special emphasis in the morphology of the waveforms. We have divided the sample regarding three different aspect for studying the interictal activity: Its morphology (spike; simple sharp wave; diphasic sharp waves; poly-spikes; irregular slow waves) its voltage (less than 50 μV, 50-100 μV, 100-200 μV and more than 200 μV) and the activity that follows the waveform. The main interictal waveform in our sample was the sharp wave group, both simple and diphasic between 50 to up to 200 μV. Afterwards, much less frequently, the spikes, specially of less than 50 μV. Regarding the ictal activity, some morphologic details at onset are studied with the aim to make available a practical EEG classification for these seizures. Morphologically the synchronized rhythm was the most frequent morphology observed at seizure onset, followed by a low amplitude synchronized rhythm. –recorded seizures were short, frequently of seconds of duration, and they started with a synchronized rhythm of 15 Hz mean frequency, with a progressive slowing after onset. Postictal frontal slowing activity was meaningful, adding value information for locating the focal epileptiform activity. Some patients presented clusters of several seizures within the same recording and changes in breathing polygraphy and EKG were very common during the frontal lobe recorded seizures. We found that the focus location predicts the location of seizure onset, and that the seizure pattern from a morphological point of view remains the same for each patient along time. A major point of interest of this work is included in the graphical appendix, where some interesting EEG features are detailed.

Como se ha comprobado, algunas de las investigaciones realizadas en los últimos años consideran la enfermedad ateriosclerótica carotídea como factor independiente asociado a la disfunción cognitiva, considerándose dicha alteración ya presente en estadios sub-clínicos. Varias líneas de investigación ponen de manifiesto la relación existente entre la enfermedad aterosclerótica carotídea, atrofia cerebral y el deterioro cognitivo de tipo vascular, lo que sugiere que puede existir sintomatología mucho más allá de los déficits clínicamente reconocidos (alteraciones visuales, sensoriales, motoras o en el habla). De esta manera se pone de manifiesto el carácter no tan silente de la enfermedad ateriosclerótica carotídea. Hay dos mecanismos que influyen de manera directa: microembolias y los cambios del flujo sanguíneo y que pueden explicar los cambios observados a nivel cognitivo. La intervención o tratamiento de la enfermedad arterioesclerótica carotídea está orientada en primera instancia como tratamiento preventivo de un posible ictus. Sabemos que la endarterectomía carotídea en pacientes con estenosis severa reduce la probabilidad de sufrir un ictus. Por otra parte se ha documentado cómo en este tipo de técnica existe también una afluencia de émbolos a lo largo de la intervención produciendo así lesiones isquémicas silentes. Dado que el stent carotídeo por vía transcervical con inversión de flujo no implica el arco aórtico y la lesión carotídea se atraviesa con la protección cerebral ya establecida, el número de embolias es muy inferior, por lo tanto, la afectación de las funciones cognitivas debería ser nula y puesto que se reestablece el flujo normal en la arteria carótida podría incluso observarse una mejoría en el rendimiento cognitivo. A pesar de ello, no disponemos de estudios suficientemente consistentes indicando cambios cognitivos después del tratamiento quirúrgico carotídeo de aquellos pacientes afectados de esta patología sin haber experimentado previamente un ictus; tampoco contamos con estudios en los que se ponga en evidencia el carácter profiláctico de los tratamientos de revascularización con el objetivo de prevenir un posible deterioro cognitivo en pacientes asintomáticos. Dado el carácter catastrófico y las implicaciones que conlleva el deterioro cognitivo no solo para los individuos que lo padecen sino en general para la sociedad, la identificación y tratamiento de este tipo de condición como es la ateriosclerosis carotídea tendría que ser tomada en cuenta. Es por ello que esta tesis propone analizar las repercusiones cognitivas del stent con flujo invertido transcervical en población con estenosis carotídea superior al 70 % sintomática y asintomática., Several studies have provided evidence of a close link between atherosclerotic carotid disease, cerebral atrophy and cognitive impairment. Some reports indicate that the symptoms of carotid atherosclerosis are broader than the clinically recognized manifestations of visual, sensory, motor, and language abnormalities associated with transient ischemic attacks and established stroke. Thus becomes clear the association between carotid stenosis and cognition. There are two mechanisms that influence directly: microbleeds and changes in blood flow and may explain the observed cognitive changes. The carotid artery disease treatment is oriented primarily as a possible stroke preventive treatment. We know that carotid endarterectomy in patients with severe carotid stenosis reduces the likelihood of having a stroke. Moreover it has been documented how in this type of technique there is also a high incidence of microbleeds despite the use of distal protection devices producing silent ischemic injury. Transcervical carotid artery stenting with flow reversal does not involve the aortic arch and provide protection against cerebral embolization therefore the effect on cognitive functions should be lower or even be observed an improvement in cognitive performance. However, we do not have sufficiently consistent studies indicating cognitive changes after surgical treatment in patients with these conditions without previous stroke events. Nor have studies bringing out the prophylactic character of carotid revascularization treatments in order to prevent a possible cognitive impairment in asymptomatic patients. Given the catastrophic nature and implications of cognitive impairment not only for individuals who suffer it but for society in general, identification and treatment of conditions such as carotid atherosclerosis should be taken into account. That is why this thesis aims to analyze the cognitive impact of stent with transcervical reversed flow in population with carotid artery stenosis over 70% symptomatic and asymptomatic.

La Degeneración Lobar Frontotemporal es un grupo heterogéneo de enfermedades, la segunda causa más frecuente de demencia en edad presenil y la que presenta el mayor número de casos hereditarios. Se caracteriza por una gran variabilidad clínica, genética e histopatológica. Las personas afectas pueden presentar síntomas que abarcan desde los trastornos de conducta hasta las diferentes alteraciones del lenguaje, con o sin enfermedad de motoneurona o parkinsonismo asociado. La atrofia en los lóbulos frontales y temporales es el hallazgo radiológico más relevante. En los últimos 10 años, el conocimiento de esta entidad clínica ha presentado remarcables cambios a nivel genético e histopatológico que han servido para establecer criterios clínicos más consistentes. Hasta el momento han sido descritos diez genes asociados a DLFT y cuatro diferentes proteínas de agregación han sido detectadas en los cerebros afectos. Este trabajo aporta la experiencia clínica de más de 15 años en pacientes con DLFT y el trabajo de colaboración con diferentes grupos de investigación en genética de enfermedades neurodegenerativas., Frontotemporal Lobar Degeneration is a heterogeneous group of disorders, the second most frequent cause of early dementia and the one with the highest number of inherited cases. It is characterized by considerable variability in clinical, genetic and histopathologic features. Patients may present symptoms ranging from behavioural disturbances to different language disorders, with or without motor neuron disorders or associated Parkinsonism. Atrophy in frontal and temporal lobes is the most relevant radiological finding. In the last 10 years, the knowledge of this clinical entity has undergone remarkable changes both genetically and histopathologically, which have served to establish more consistent clinical criteria. Until now 10 genes causative of dementia have been described and up to four different proteins causative of atrophy have been detected in aggregates. This work provides the clinical experience of more than 15 years with DLFT patients and the collaborative work with different Genetic Research Groups in Neurodegenerative Disorders

INTRODUCCIÓN: El ictus es la primera causa de discapacidad permanente en la edad adulta, la primera causa de mortalidad en la mujer y la segunda en el hombre. Actualmente, el tratamiento de reperfusión endovascular supone una opción en fase aguda del ictus isquémico debido a una oclusión arterial, sobre todo en casos de refractariedad o pacientes no candidatos a recibir tratamiento fibrínolitico endovenoso. Sin embargo, aún con altas tasas de recanalización posterior al tratamiento endovascular, las tasas de buena recuperación clínica no son proporcionales. Identificar factores pronósticos en fase aguda podría ayudar a determinar el beneficio del tratamiento endovascular acorde a un perfil o contexto clínico. OBJETIVOS:1)Determinar el impacto del volumen de infarto cerebral a las 24 horas ajustado a la edad en el pronóstico clínico de pacientes sometidos a tratamiento endovascular. 2)Investigar el impacto de la recanalización de las oclusiones aisladas del segmento M2 de la arteria cerebral media y la seguridad en el tratamiento endovascular 3)Evaluar el potencial valor de la neuromonitorización cortical mediante el Bispectral Index en fase aguda en el pronóstico clínico en pacientes sometidos a tratamiento de reperfusión endovascular. METODOLOGÍA: Realizamos un análisis retrospectivo de cohortes prospectivas de pacientes que fueron sometidos a tratamiento de reperfusión endovascular. En el primer estudio se determinó un punto de corte en el volumen final de infarto que predice recuperación funcional en tres diferentes grupos etarios; 81 como mejor predictor de mejoría clínica al alta. En pacientes sin mejoría clínica a las 24 horas, ajustado recanalización, NIHSS post tratamiento y edad, numero BIS >81 emerge como el único predictor independiente de mejoría clínica al alta (OR11.6;IC95%:1.112-122.3;p=0.04). CONCLUSIONES:1).El umbral del volumen de infarto compatible con independencia funcional al tercer mes disminuye progresivamente con la edad. El volumen de infarto ajustado a edad es un potente predictor de discapacidad a largo plazo.2).En oclusiones de M2 de la ACM, la recanalización mediante procedimiento endovascular se asocia a un mejor pronóstico clínico en pacientes con déficit neurológico moderado a severo.3).El número Bispectral Index(BIS) final es un marcador pronóstico precoz de mejoría clínica al alta. BIS permite identificar tempranamente entre pacientes sin mejoría clínica inicial, aquellos que presentarán recuperación neurológica posterior., INTRODUCTION: Stroke is the first cause of permanent disability in adulthood, the first cause of death in women and the second in man. Currently, reperfusion endovascular treatment is an option in acute ischemic stroke due to arterial occlusion, especially in refractory cases or contraindications for intravenous thrombolytic treatment. However, even with high rates of recanalization after endovascular treatment, good clinical outcome rates are not proportional. Identify predictor factors in acute phase, could help to estimate the benefit of endovascular treatment according to a profile or clinical context. OBJECTIVES: 1) Determinate the impact of age-adjusted infarct volume on the outcome in patients undergoing to endovascular treatment. 2) Investigate the impact of recanalization of isolated M2 segment occlusions of the middle cerebral artery (MCA) and security in endovascular treatment 3) Evaluate the potential value in prognosis of the cortical monitoring by Bispectral Index in the acute phase in patients undergoing reperfusion endovascular treatment. METHODS: We performed a retrospective analysis in prospective cohorts of patients who underwent endovascular treatment of reperfusion. In the first study, a cutoff point was determined in the final infarct volume to better predict functional recovery in three different age groups; 80 y/o. In multivariate analysis, adjusted for age, site of occlusion, baseline NIHSS and infarct volume, the only independent factor for good clinical outcome at 3 months was age-adjusted infarct volume threshold (OR 5.5, 95% CI 1.6a18 0.8, p 81 as the best predictor of clinical improvement at discharge. In patients without clinical improvement within 24 hours, adjusted recanalization, post-treatment NIHSS and age, number BIS> 81 emerges as the only independent predictor of clinical improvement at discharge (OR11.6, 95% CI :1.112-122 0.3, P = 0.04) CONCLUSIONS: 1.) The infarct volume threshold compatible with functional independence at month decreases progressively with age. The age-adjusted infarct volume threshold is a powerful predictor of clinical outcome for long term 2.) In M2 occlusions of the MCA, recanalization for endovascular procedure is associated with better clinical outcome in patients with moderate to severe symptoms. 3.) The final Bispectral Index (BIS) value is an early prognostic marker of clinical improvement at discharge. Final BIS value could identifies among patients without initial clinical improvement, those who presented later neurological recovery.

Introducció: Les ones F repetitives s'observen de vegades en els estudis habituals de la Síndrome del Túnel carpià (STC). Aquestes respostes tardanes són particularment útils per al diagnòstic de polineuropaties i lesions nervioses proximals en un estadi molt primerenc. Objectiu: El propòsit d'aquest estudi va ser avaluar, comparar i analitzar la incidència i característiques de les ones F repetitives tant en atrapaments nerviosos perifèrics com en radiculopaties cervicals. Mètodes: Revisem sistemàticament el significat clínic de les ones F repetitives en registres dels nervis mitjà i cubital en pacients consecutius amb síndrome del túnel carpià, mononeuropatia cubital i radiculopaties cervicals, en diferents combinacions. Les polineuropatías perifèriques van ser excloses de l'estudi. Es va estimar el nombre d'ones F idèntiques i les seves repeticions en mostres de 20 estímuls. Resultats: Es van estudiar un total de 123 pacients (197 extremitats superiors) durant un període de 6 mesos. Les ones F repetitives es van produir amb més freqüència en els nervis dels grups amb radiculopaties que en aquells grups definits per atrapaments nerviosos perifèrics o per subjectes sans. Es va observar una correlació negativa entre la persistència d'ones F repetitives i la d'ones F no repetitives. Discussió: Els nostres troballes suggereixen que les ones F repetitives mostren diferències entre la patologia radicular i els atrapaments nerviosos perifèrics, encara que no entre diferents nivells de patologia cervical o en el cas de dany axonal molt incipient. Fins i tot en els estudis habituals amb mostres de 20 traces, l'índex de respostes F repetitives respecte al total d'ones F podria ser pres com un signe inespecífic de patologia axonal proximal. Conclusions: Les ones F repetitives en les síndromes d'atrapament de nervis perifèrics són proporcionals a la gravetat de la lesió, sobretot en presència de radiculopaties cervicals subclíniques. L'electromiografia en aquests pacients pot ajudar al diagnòstic precoç de radiculopaties cervicals subclíniques. Paraules clau: motoneurones; atrapament nerviós perifèric; STC, radiculopatia cervical; ones F repetitives; persistència d'ones F., Introducción: Las ondas F repetitivas se observan a veces en los estudios habituales del Síndrome del Túnel Carpiano (STC). Estas respuestas tardías son particularmente útiles para el diagnóstico de polineuropatías y lesiones nerviosas proximales en un estadío muy temprano. Objetivo: El propósito de este estudio fue evaluar, comparar y analizar la incidencia y características de las ondas F repetitivas tanto en atrapamientos nerviosos periféricos como en radiculopatías cervicales. Métodos: Revisamos sistemáticamente el significado clínico de las ondas F repetitivas en registros de los nervios mediano y cubital en pacientes consecutivos con síndrome del túnel carpiano, mononeuropatía cubital y radiculopatías cervicales, en diferentes combinaciones. Las polineuropatías periféricas fueron excluidas del estudio. Se estimó el número de ondas F idénticas y sus repeticiones en muestras de 20 estímulos. Resultados: Se estudiaron un total de 123 pacientes (197 extremidades superiores) durante un período de 6 meses. Las ondas F repetitivas se produjeron con más frecuencia en los nervios de los grupos con radiculopatías que en aquellos grupos definidos por atrapamientos nerviosos periféricos o por sujetos sanos. Se observó una correlación negativa entre la persistencia de ondas F repetitivas y la de ondas F no repetitivas. Discusión: Nuestros hallazgos sugieren que las ondas F repetitivas muestran diferencias entre la patología radicular y los atrapamientos nerviosos periféricos, aunque no entre distintos niveles de patología cervical o en el caso de daño axonal muy incipiente. Incluso en los estudios habituales con muestras de 20 trazas, el índice de respuestas F repetitivas con respecto al total de ondas F podría ser tomado como un signo inespecífico de patología axonal proximal. Conclusiones: Las ondas F repetitivas en los síndromes de atrapamiento de nervios periféricos son proporcionales a la gravedad de la lesión, sobre todo en presencia de radiculopatías cervicales subclínicas. La electromiografía en estos pacientes puede ayudar al diagnóstico precoz de radiculopatías cervicales subclínicas. Palabras clave: motoneuronas; atrapamiento nervioso periférico; STC; radiculopatía cervical; ondas F repetitivas; persistencia de ondas F., Introduction: Repeater F-waves are sometimes seen in Carpal Tunnel Syndrome’s (CTS) routine studies. These late responses are particularly useful for the diagnosis of polyneuropathies and proximal nerve lesions at a very early stage. Objective: The aim of this study was to assess, compare and analyze the incidence and characteristics of repeater F-waves in both peripheral nerve entrapments and cervical radiculopathies. Methods: We systematically reviewed the clinical significance of repeater F-waves in median and ulnar nerve recordings in consecutive patients with carpal tunnel syndrome, ulnar mononeuropathy and cervical root lesion in different combinations. Peripheral polyneuropathies were excluded from the study. The number of identical F-waves and their repetitions in samples of 20 stimuli were estimated. Results: A total of 123 patients (197 upper limbs) were studied over a 6-month period. Repeater F-waves occurred significantly more frequently in the nerves of radiculopathy groups than in peripheral nerve entrapments or healthy individuals. Their persistence was negatively correlated with that of non-repeaters F-waves. Discussion: Our findings suggest that repeater F-waves differentiate between radiculopathy and peripheral nerve entrapment pathology although not between different cervical levels of pathology or when too mild axonal damage. Even in routinely recorded samples of 20 traces, the index of repeater to all F-waves could be used as a nonspecific sign of proximal axonal pathology. Conclusions: Repeater F-Waves in peripheral nerve entrapment syndromes are proportional to the severity of the lesion and higher when subclinical cervical radiculopathies are present. Electromyography in these patients may help to the early diagnosis of subclinical cervical radiculopathies. Key words: motor neurons; peripheral entrapment neuropathy; CTS; cervical radiculopathy; repeater F-waves; F-wave persistence.

INTRODUCCIÓN: El ictus es una enfermedad con una elevada morbimortalidad, siendo en España la primera causa de mortalidad en la mujer y la segunda en el hombre, además de ser la primera causa médica de discapacidad permanente en la edad adulta, y la segunda de demencia. El ictus isquémico representa el 80-85% de los ictus. Actualmente, el único tratamiento aprobado es la trombolisis intravenosa. Predecir el pronóstico y evolución de los pacientes en la fase aguda del ictus resulta complicado, dadas las numerosas variables que intervienen tanto previas al tratamiento como durante y tras el mismo. La detección precoz de aquellos pacientes con menos probabilidades de respuesta favorable al rt- PA endovenoso podría permitir una estratificación precoz del paciente y el establecimiento temprano de medidas más agresivas que pudieran ayudar a una mejor evolución. OBJETIVOS: 1) Investigar el impacto del tiempo-a-tratamiento trombolítico endovenoso sobre el pronóstico funcional en función de la gravedad inicial del ictus. 2) Evaluar el impacto del tiempo-a-tratamiento sobre la probabilidad de recanalización en pacientes con ictus isquémico agudo y oclusión arterial. METODOLOGÍA: Realizamos un análisis retrospectivo de una cohorte prospectiva y consecutiva de pacientes que consultaron por ictus isquémico agudo y recibieron tratamiento con rt- PA endovenoso. Los pacientes fueron categorizados en el primer trabajo en función de la gravedad inicial del ictus en ictus minor (NIHSS ≤8), ictus moderado (NIHSS 9-15) e ictus severo (NIHSS ≥16) y en el segundo según la localización de la oclusión en proximales y distales. En ambos se evaluó el impacto del tiempo sobre la variable clínica independencia funcional en el primer trabajo y sobre la variable hemodinámica recanalización en el segundo. RESULTADOS: 1) Emergieron como predictores independientes de buen pronóstico funcional en el análisis multivariante la edad menor (OR 0,95; IC 95% 0,93-0,96; p, BACKGROUND: Stroke is a disease with high morbidity and mortality. In Spain, it is one of the leading causes of death (first one in women and second one in men). Furthermore, it constitutes the first medical cause of permanent disability in adulthood, and the second cause of dementia. Ischemic stroke accounts for 80-85% of strokes. Currently, the only approved treatment is intravenous thrombolysis. Predicting the prognosis and outcome of patients in the acute phase of stroke is difficult, because of the many variables involved before, during and after treatment. Early detection of less-likely responder patients to intravenous rt-PA could allow early patient stratification and establishment of more aggressive therapies that may improve outcomes. OBJECTIVES: 1) To investigate the impact of time-to-treatment according to stroke severity on functional outcome in patients with acute ischemic stroke treated with rt- PA. 2) To assess the impact of time-to-treatment on rt- PA related recanalization in patients with acute ischemic stroke and arterial occlusion. METHODS: We performed a retrospective analysis of a prospective and consecutive cohort of patients presenting with acute ischemic stroke and treated with intravenous rt-PA. Patients were categorized depending on the initial stroke severity in minor stroke (NIHSS ≤ 8), moderate (NIHSS 9-15) and severe stroke (NIHSS ≥ 16) in the first study. In the second study, classification was done according to location of the intracranial occlusion in proximal and distal occlusions. In both studies, the impact of time-to-treatment was evaluated. In the first study, the main clinical variable was functional independency and the hemodynamic variable recanalization was evaluated in the second one. RESULTS: 1) The variables emerged as independent predictors of functional outcome in the multivariate analysis were younger age (OR 0.95, 95% CI 0.93-0.96, p

Aquesta tesi es centra en l’estudi de la susceptibilitat a desenvolupar migranya crònica (MC). La migranya és un trastorn neurològic caracteritzat per episodis recurrents de mal de cap amb una elevada prevalença, estimada a Espanya en un 12% i que pot arribar a un 18% entre les dones. La MC és una malaltia caracteritzada per una elevada freqüència de migranya, establert en 15 dies o més al mes per la Classificació Internacional de les Cefalees (criteris IHS revisats del 2006), dels quals com a mínim 8 han de fer referència a dies de dolor migranyós, on apareixen la resta de signes associats a la migranya. Aquest procés de cronificació afecta un percentatge baix de migranyosos, aproximadament un 2%, però discapacita greument aquells que la pateixen i té un elevat impacte en la vida d’aquests pacients. A més, la MC té un elevat impacte socioeconòmic a causa de la quantitat de recursos sanitaris que aquests malalts requereixen i de la pèrdua de dies de productivitat laboral que els pacients experimenten a causa de l’elevada freqüència d’atacs. Alguns autors, a més, han proposat que la migranya episòdica d’alta freqüència (EAF), caracteritzada per una freqüència de 10 a 14 dies dies de migranya (Silberstein i Lipton, 2008), es pot considerar un endofenotip amb més susceptibilitat a MC. El procés de cronificació es caracteritza per un augment de la freqüència de dies de migranya (progressió clínica) i pot anar acompanyat de canvis anatòmics i funcionals. Es creu que algunes persones tenen susceptibilitat per cronificar la migranya, i en aquest aspecte, la recerca actual intenta identificar les característiques clíniques i els factors de risc genètic que poden contribuir a la predisposició d’alguns migranyosos a MC. La nostra investigació es va dividir en tres àmbits d’estudi (característiques clíniques, predisposició genètica i biomarcadors plasmàtics). D’una banda, es van estudiar les característiques clíniques associades a MC per conèixer quines característiques clíniques i factors de risc s’associen a EAF i MC. En aquests treballs es va analitzar una mostra de 1.109 migranyosos, dels quals 254 es van classificar com a MC i 207 com a EAF. L’estudi va trobar que la migranya episòdica i la migranya crònica són clínicament diferents, i que la migranya crònica més discapacitant, amb un major impacte en la qualitat de vida del pacient i més comorbilitats. A més, es va confirmar que els indicadors clínics de progressió s’observen a partir de 10 dies de migranya al mes, essent la EAF molt similar a la MC. D’altra banda, es va estudiar la predisposició genètica a migranya i MC. Per l’estudi de factors genètics de predisposició a migranya es va utilitzar un estudi d'associació tipus cas-control amb gens candidats, que va replicar l’associació entre un polimorfisme de TRPM8 i migranya i va identificar per primera vegada associació una probable associació de variants polimòrfiques en els gens que codifiquen pel receptor de CGRP i en el gen SPTAN1. Per l’estudi de la susceptibilitat genètica a MC es va realitzar un estudi d’associació de gens candidats en EAF+MC respecte controls, en col·laboració amb l’IHGC (International Headache Genetics Consortium). Aquest és el primer estudi d’associació genètica a MC realitzat i ha suggerit algunes associacions inicials que no s’han replicat. Finalment, es van realitzar alguns estudis de biomarcadors plasmàtics de la MC. Es va detectar una alteració en el balanç MMP-2/TIMP-2 i MMP-9/TIMP-1 en pacients amb migranya respecte controls, que suggereix una probable disfunció de l’endoteli vascular cerebral. Cap de les molècules estudiades però, es va trobar expressada diferencialment entre ME i MC ni en període interictal ni durant l’atac de migranya., This thesis focuses on the study of the susceptibility to develop chronic migraine (CM). Migraine is a neurological disorder characterized by recurrent episodes of headache with a high prevalence estimated at 12% in Spain and that can reach 18% among women. CM is a disease characterized by a high frequency of migraine in at least 15 days per month set by the International Classification of Headache (revised IHS criteria, 2006), of which at least 8 must refer to days of migraine pain, which are chacaterized by other signs associated with migraine. This chronification process affects a small percentage of migraineurs, approximately 2%, but it’s highly disabling for those who suffer it and has a significant impact on the lives of these patients. In addition, CM has a high socioeconomic impact due to the amount of health resources that these patients require and the lost days of work productivity that patients experience due to the high frequency of attacks. Some authors have also suggested that the high frequency episodic migraine (HFEM), characterized by a frequency of 10 days to 14 days of migraine (Silberstein and Lipton, 2008), can be considered as an endophenotype with more susceptibility to CM. The chronification process is characterized by an increase in the frequency of migraine days (clinical progression) and may be accompanied by functional and anatomical changes. It is believed that some people have chronic migraine susceptibility, and in this respect, the present research attempts to identify clinical and genetic risk factors that may contribute to the predisposition of developing CM. Our research was divided into three areas of study (clinical features, genetic predisposition and plasmatic biomarkers). First, we studied the clinical characteristics associated with CM to identify which clinical features and risk factors were associated with HFEM and CM. We analyzed a sample of 1,109 migraineurs, of which 254 were classified as MC and 207 as HFEM. The study found that episodic migraine and chronic migraine are clinically different, and that CM is more disabling, with a major impact on the quality of life of patients and comorbidities. In addition, it was confirmed that the clinical indicators of progression are observed after 10 days of migraine days per month, being the HFEM very similar to CM. Furthermore, we studied genetic predisposition to migraine and to developing CM. Genetic predisposition to migraine was assessed by a case-control association study with candidate genes. An association between a previously described polymorphism in TRPM8 and migraine was replicated and a probable association association of polymorphic variants in genes encoding the receptor of CGRP and the gene SPTAN1 was firstly described. To study genetic susceptibility to CM we conducted a candidate gene association study with HFEM and CM patients and healthy controls, in collaboration with IHGC (International Headache Genetics Consortium). This is the first genetic association study performed in CM and has suggested some initial associations that have not been further replicated. Finally, some studies were conducted in plasma biomarkers of CM. A dysbalance in MMP-2/TIMP-2 and MMP-9/TIMP-1 levels was found in patients with migraine compared to controls, suggesting a probable cerebral vascular endothelial dysfunction. None of the molecules studied was found differentially expressed between ME and MC nor interictal period or during the migraine attack.

La infecció constitueix una de les complicacions mèdiques més freqüents en la fase aguda de l’ictus i el seu desenvolupament (relacionat amb un estat d’immunosupressió relativa i l’exposició a gèrmens ambientals) comporta un pitjor pronòstic, vital i funcional, pels pacients que les presenten. De tota manera, la naturalesa de la relació entre la infecció i el pronòstic de l’ictus i la possibilitat de modificar-la no han estat definitivament establertes. Un dels estudis presentats en aquest treball, en què s’estudià l’efecte de la infecció en el pronòstic dels pacients afectes d’un ictus isquèmic tractats mitjançant trombòlisi intravenosa, mostra que el fet de presentar aquesta complicació confereix un excés de risc significatiu per a un desenllaç advers. Tot i que el disseny utilitzat no permet treure conclusions causals robustes, la gràfica que reflecteix la puntuació mitjana de l’escala NIHSS podia suggerir que el fet de desenvolupar una infecció a la fase aguda realment empitjora, si més no a curt termini, el pronòstic funcional dels pacients (en contraposició al fet que la seva presentació es relacioni únicament amb la gravetat de l’episodi). D’altra banda, l’estat neurològic dels pacients a les 24 hores del tractament sembla ser el factor pronòstic aïllat més determinant del pronòstic global en els pacients afectes d’ictus isquèmic sotmesos a tractaments de revascularització. En l’altre estudi que conforma aquesta tesi s’estudià l’efecte d’incloure biomarcadors plasmàtics (concretament, entre els integrants del sistema Th1/Th2) en un model clínic de predicció d’infecció en aquest context. Concretament, es determinà que la incorporació dels valors de IL-13 i IFN-γ a un model exclusivament clínic en millorava significativament la capacitat predictiva. Aquests resultats s’haurien de replicar en una mostra independent, els criteris d’inclusió a la qual podrien definir-se en funció dels resultats dels estudis aquí presentats. Finalment, la complexitat de la fisiopatologia de l’ictus isquèmic i l’efecte de la infecció en aquest context, fa que possiblement calgués incloure en futurs estudis, biomarcadors d’altres sistemes implicats en aquests processos., Infection stands among the most common medical complications in the acute phase of stroke, and its development (related to a state of relative immunosuppresion and to exposure to environmental germs) worsens the prognosis, both in terms of survival and functional outcome, in this group of patients. Notwithstanding, the nature of the relationship between infection and stroke outcome, and the possibility of modifying it have not been undoubtfully established.One of the studies included in this assay, which focused on the effect of infection on the prognosis of ischemic stroke patients who underwent intravenous thrombolytic therapy, showed that developing this complication confers a significant excess risk of a poor outcome. Although the study’s design does not allow to draw robust causal conclusions, a graph where mean NIHSS scores are plotted suggests that infection truly worsens, at least in the short term, the functional prognosis of these patients (as opposed to its development being merely related to the episode’s severity). Moreover, the patients’ neurological status 24 hours after therapy is administered considered in isolation seems to be the most significant factor influencing the overall prognosis of stroke patients undergoing revascularization therapies.In the other study herein, the effect of including plasmatic biomarkers (specifically constituents of the Th1/Th2 system) in a clinical model to predict the development of infection in this scenario. Particularly, the inclusion of IL-13 i IFN-γ levels to an exclusively clinical model significantly improves its predictive capacity.These results should be replicated in an independent sample, whose inclusion criteria could be determined according to the results of the studies . Finally, the intricate physiopathology of ischemic stroke and the complex impact of infection on this condition, possibly require that future studies include biomarkers from other systems involved in these processes.

Introducción: El ictus supone una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en los países desarrollados. En el caso del ictus isquémico, las diversas etiologías y mecanismos fisiopatológicos se asocian a diferencias en su pronóstico y tasa de recurrencia, lo que determina que las estrategias para la prevención secundaria sean diferentes. Uno de los sistemas más aceptados para definir el mecanismo del ictus es la clasificación aplicada en el Trial of Org 10172 in Acute Ischemic Stroke (TOAST). Empleando datos clínicos y paraclínicos, clasifica el mecanismo del ictus en patología ateroesclerótica de gran vaso, embolismo cardiaco, patología de vasos pequeños, etiologías indeterminadas, y otras causas. La clasificación no emplea marcadores bioquímicos y los datos que pueden sugerir una relación entre éstos y el mecanismo del ictus son escasos. Por ello, el objetivo principal del presente estudio fue determinar los niveles plasmáticos de marcadores de trombosis (D-dímero, fibrinógeno, cociente D-dímero/fibrinógeno), e inflamación (proteína C reactiva -PCR- y velocidad de sedimentación globular -VSG-), durante la fase aguda del ictus isquémico para estudiar diferencias entre pacientes y controles, y entre los diferentes subtipos de ictus. Secundariamente, se estudió la relación entre estos parámetros y otras variables analíticas y clínicas adicionales. Pacientes y métodos: Estudio clínico, prospectivo y controlado, que incluyó 200 pacientes ingresados consecutivamente en la Unidad de Ictus del Hospital Pêro da Covilhã con diagnóstico de ictus isquémico (50 de cada subgrupo TOAST, excluyendo la categoría de otras causas) de volución inferior a 24 horas, y 50 controles. Se registraron las variables demográficas, antecedentes patológicos, factores de riesgo vascular, gravedad clínica (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), y clasificación clínica del ictus (Oxfordshire Community Stroke Project). Las variables bioquímicas principales (D-dímero, fibrinógeno, VSG, PCR, y cociente D-dímero/fibrinógeno) y secundarias (hemograma, glucemia, perfil lipídico, proteinograma) fueron analizadas en dos muestras diferentes de sangre venosa durante las primeras 48 horas. Se registraron las complicaciones neurológicas y sistémicas, la situación funcional al alta (escala modificada de Rankin, definiendo dependencia como su valor superior a 2), y el probable mecanismo del ictus (criterios TOAST). Resultados: Cincuenta y cinco pacientes presentaron un síndrome TACI, 56 PACI, 71 LACI, y 18 POCI. El síndrome TACI se asoció a valores superiores de D-dímero y del cociente D-dímero/fibrinógeno. Considerando los mecanismos, la mediana de VSG fue mayor en los pacientes con ictus aterotrombótico y lacunar. Los pacientes con ictus cardioembólico y los controles presentaron los menores valores, sin que se observaran diferencias entre subtipos. La mediana de fibrinógeno fue significativamente superior en todos los subtipos de ictus comparados con los controles. El nivel fue superior en el subtipo cardioembólico, pero las diferencias entre subgrupos no fueron significativas. Las medianas de D-dímero y del cociente D-dímero/fibrinógeno fueron superiores en los pacientes con ictus cardioembólico (p, Introduction: Stroke is one of the main causes of mortality and disability in developed countries. Considering ischemic stroke, its different aetiologies and mechanisms are related to differences in prognosis and risk of recurrence. This determines capital differences in strategies of secondary prevention. The classification applied in the Trial of Org 10172 in Acute Ischemic Stroke (TOAST) is one of the more used systems to define the mechanism of stroke. Using clinical and paraclinical data, it classifies subtypes of stroke in large vessel atherosclerotic disease, cardiac embolism, small vessel disease, undetermined aetiology, and other causes. The classification does not use biochemical markers and there are few data to support an association between the biomarkers and the mechanism of stroke. Then, the main aim of the present study was to determine plasmatic levels of thrombosis markers (D-dimer, fibrinogen, D-dimer/fibrinogen rate), and inflammation (C reactive protein -CRP- and erythrocyte sedimentation rate -ESR-), during acute phase of ischemic stroke, to assess the differences between patients and controls, and among subtypes of stroke. Secondarily, the relationship between these variables and additional analytic and clinical parameters was assessed. Patients and methods: This was a clinical study, prospective and controlled, including 200 patients consecutively admitted to Stroke Unit of Hospital Pêro da Covilhã with diagnosis of less than 24 hours ischemic stroke (50 of each TOAST subtype excluding the category of other aetiologies), and 50 controls. Demographic variables, pathological antecedents, vascular risk factors, clinical severity (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), and clinical classification of stroke (Oxfordshire Community Stroke Project) were recorded. The main (D-dimer, fibrinogen, ESR, CRP, and D-dimer/fibrinogen rate) and secondary (haemogram, glycaemia, lipid profile, proteinogram) biochemical variables were analysed in two separate samples of venous blood during first 48 hours. Neurological and systemic complications, functional status on discharge (modified Rankin scale, defining dependence as a value greater than 2), and the probable mechanism of stroke (TOAST criteria) were recorded. Results: Fifty five patients had a TACI syndrome, 56 PACI, 71 LACI, and 18 POCI. The TACI syndrome was associated with higher values of D-dimer and D-dimer/fibrinogen rate. Considering the mechanisms, median of ESR was greater in patients with atherothrombotic or lacunar stroke. The patients with cardioembolic stroke and the controls showed the smallest values and differences among subtypes were not significant. The median of fibrinogen was significantly higher in all subtypes of stroke compared with controls. The level was greater in the cardioembolic subtype, but differences among subgroups were not significant. The medians of D-dimer and D-dimer/fibrinogen rate were higher in patients with cardioembolic stroke (p