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Dr. Kai Heib ist Gründungspartner von Intlab, einem Unternehmen mit Hauptaugenfokus auf personalisierte Medizin. Otto Bitterli ist ein Experte an der Schnittstelle von Versicherung, Politik und Digitalisierung sowie der Verwaltungsratspräsident von Helvetic Care, einer Plattform für ein selbstbestimmtes Leben im Alter. Zusammen bilden sie die idealen Gäste, um mit Alfred Angerer gemeinsam das Feld der Pharmakogenetik, das das Gesundheitswesen revolutionieren wird, zu beleuchten. Doch dafür muss man erst einmal verstehen, was sich hinter dem Begriff verbirgt und welchen Mehrwert dieser Bereich der Medizin verspricht… Und hierfür findet Kai Heib ganz einfache Worten und Erklärungen. Seine Firma hilft personalisierte Medizin zu betreiben, dahingehend, dass PatientInnen ein ganz individuelles Profil darüber erhalten, wie Medikamente genau bei ihnen wirken, und ob sie überhaupt (die gewünschte) Wirkung erzielen. Weg von der Packungsbeilage hin zur personalisierten Empfehlung für das Individuum ist dabei das Ziel von Kai Heib. Ziel von Otto Bitterli ist darauf aufbauend, dieses Angebot auf seiner Plattform zu bewerben, und so für die Zielgruppe 55-75jähriger sichtbar zu machen. Ausserdem hilft der ehemalige Sanitas CEO dabei, die Finanzierungsfrage solcher genetischen Abklärungen zu schärfen, die hochgradig relevant für bspw. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Infektionen und Co sind. Hören Sie in diese Podcast-Episode und erfahren Sie mehr darüber, warum Pharmakogentik auch für Sie wichtig sein kann und darüber, wie die beiden Experten die Möglichkeiten und Zukunft dieses elementaren Medizinfeldes beschreiben.

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der antiken hippokratischen Schrift über innere Krankheiten De internis affectionibus (Int.). Empirisch gesammeltes Fachwissen findet sich hier in Form eines praxisorientierten Lehrtextes wieder. Int. ist im Zusammenhang mit den etwa 60 Schriften überliefert, die als Corpus Hippocraticum (CH) zusammengefasst werden. Diese Dissertation fokussiert mit ihren Studien zu Int. sowohl auf philologische Fragestellungen als auch auf medizinhistorische Sachverhalte und untersucht diese bisher kaum erforschte Schrift bezüglich ihres Inhalts und ihrer Strukturierung näher. Die Dissertation arbeitet auf der Textbasis der Int.-Edition mit englischer Übersetzung von P. Potter (1988) und zieht die Teil-Edition von J. Jouanna (2009) in Betracht. Die Dissertation betrachtet die Schrift Int. zunächst aus der Perspektive der Krankheitsgruppen. Die im Rahmen der Studien zu Int. genauer betrachteten Krankheitsgruppen sind: Int. 1-9 Lungenkrankheiten, 14-17 Nierenerkrankungen, 44-46 Ileus, 47-50 Dicke Krankheiten und 52-54 Tetanus. Die Auswahl dieser Gruppen begründet sich einerseits in der Absicht, zusammengehörige Krankheiten einer Gruppe zu betrachten und andererseits, möglichst unterschiedliche Krankheitsgruppen zu untersuchen, um ein Verständnis des Gesamtkonzepts von Int. zu erlangen. Die Dissertation nähert sich dabei den einzelnen Krankheitsgruppen mit unterschiedlichen Methoden, um möglichst verschiedene Blickwinkel zu ermöglichen. Für die erste Krankheitsgruppe, die Lungenkrankheiten, Int. 1-9, erarbeitet die Dissertation exemplarisch eine Übersicht mit den inhaltlichen Hauptlinien. Bereits hier sind typische Charakteristika der Schrift Int. erkennbar. Um ein Gefühl für die prinzipielle inhaltliche Strukturierung von Krankheitsgruppen in Int. zu vermitteln, bietet die Dissertation für die Gruppen 10-12, 13, 18-19, 20-21 und 22-26 eine kurze tabellarische Übersicht. Während für die Gruppen Nierenkrankheiten, Ileus und Tetanus ein, This dissertation deals with the ancient Hippocratic treatise on internal diseases De internis affectionibus (Int.). Empirically collected knowledge is gathered here in the form of a practice oriented teaching text, which has been tradited in connection with the about 60 writings that are summarized as the Corpus Hippocraticum (CH). The dissertation on Int. includes studies with focus on philological and medical-historical questions and examines this treatise in terms of its content and structure. The thesis works on the text basis of the Int. Edition with English translation by P. Potter (1988) and considers the partial edition by J. Jouanna (2009). The treatise Int. is researched initially from the perspective of disease groups: Int. 1 9 lung diseases, 14-17 kidney diseases, 44-46 ileus, 47-50 thick diseases and 52-54 tetanus. The selection of these groups is based both on the intention of looking at different diseases that are put together in one group and, on examining as many different groups of diseases as possible in order to gain an understanding of the overall concept of Int. The dissertation approaches the individual groups of diseases using different methods in order to get as many different perspectives as possible. For the first group of diseases, the lung diseases Int. 1-9, the dissertation works out an overview on the main lines of content. Typical characteristics of Int. can already be seen here. In order to get a feeling for the content-related structuring of a disease group in Int., the dissertation offers a short tabular overview for the disease groups 10-12, 13, 18-19, 20 21 and 22-26. While for the groups of kidney diseases, ileus and tetanus, a medical-historical commentary on selected passages is worked out linearly along the greek text, in the group of thick diseases, connections and concepts are to be shown in the form of an essay. Subsequently after individual disease groups, the dissertation examines comprehensive aspects of the treatise I

Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit der antiken hippokratischen Schrift über innere Krankheiten De internis affectionibus (Int.). Empirisch gesammeltes Fachwissen findet sich hier in Form eines praxisorientierten Lehrtextes wieder. Int. ist im Zusammenhang mit den etwa 60 Schriften überliefert, die als Corpus Hippocraticum (CH) zusammengefasst werden. Diese Dissertation fokussiert mit ihren Studien zu Int. sowohl auf philologische Fragestellungen als auch auf medizinhistorische Sachverhalte und untersucht diese bisher kaum erforschte Schrift bezüglich ihres Inhalts und ihrer Strukturierung näher. Die Dissertation arbeitet auf der Textbasis der Int.-Edition mit englischer Übersetzung von P. Potter (1988) und zieht die Teil-Edition von J. Jouanna (2009) in Betracht. Die Dissertation betrachtet die Schrift Int. zunächst aus der Perspektive der Krankheitsgruppen. Die im Rahmen der Studien zu Int. genauer betrachteten Krankheitsgruppen sind: Int. 1-9 Lungenkrankheiten, 14-17 Nierenerkrankungen, 44-46 Ileus, 47-50 Dicke Krankheiten und 52-54 Tetanus. Die Auswahl dieser Gruppen begründet sich einerseits in der Absicht, zusammengehörige Krankheiten einer Gruppe zu betrachten und andererseits, möglichst unterschiedliche Krankheitsgruppen zu untersuchen, um ein Verständnis des Gesamtkonzepts von Int. zu erlangen. Die Dissertation nähert sich dabei den einzelnen Krankheitsgruppen mit unterschiedlichen Methoden, um möglichst verschiedene Blickwinkel zu ermöglichen. Für die erste Krankheitsgruppe, die Lungenkrankheiten, Int. 1-9, erarbeitet die Dissertation exemplarisch eine Übersicht mit den inhaltlichen Hauptlinien. Bereits hier sind typische Charakteristika der Schrift Int. erkennbar. Um ein Gefühl für die prinzipielle inhaltliche Strukturierung von Krankheitsgruppen in Int. zu vermitteln, bietet die Dissertation für die Gruppen 10-12, 13, 18-19, 20-21 und 22-26 eine kurze tabellarische Übersicht. Während für die Gruppen Nierenkrankheiten, Ileus und Tetanus ein, This dissertation deals with the ancient Hippocratic treatise on internal diseases De internis affectionibus (Int.). Empirically collected knowledge is gathered here in the form of a practice oriented teaching text, which has been tradited in connection with the about 60 writings that are summarized as the Corpus Hippocraticum (CH). The dissertation on Int. includes studies with focus on philological and medical-historical questions and examines this treatise in terms of its content and structure. The thesis works on the text basis of the Int. Edition with English translation by P. Potter (1988) and considers the partial edition by J. Jouanna (2009). The treatise Int. is researched initially from the perspective of disease groups: Int. 1 9 lung diseases, 14-17 kidney diseases, 44-46 ileus, 47-50 thick diseases and 52-54 tetanus. The selection of these groups is based both on the intention of looking at different diseases that are put together in one group and, on examining as many different groups of diseases as possible in order to gain an understanding of the overall concept of Int. The dissertation approaches the individual groups of diseases using different methods in order to get as many different perspectives as possible. For the first group of diseases, the lung diseases Int. 1-9, the dissertation works out an overview on the main lines of content. Typical characteristics of Int. can already be seen here. In order to get a feeling for the content-related structuring of a disease group in Int., the dissertation offers a short tabular overview for the disease groups 10-12, 13, 18-19, 20 21 and 22-26. While for the groups of kidney diseases, ileus and tetanus, a medical-historical commentary on selected passages is worked out linearly along the greek text, in the group of thick diseases, connections and concepts are to be shown in the form of an essay. Subsequently after individual disease groups, the dissertation examines comprehensive aspects of the treatise I

Dr. Kai Heib ist Gründungspartner von Intlab, einem Unternehmen mit Hauptaugenfokus auf personalisierte Medizin. Otto Bitterli ist ein Experte an der Schnittstelle von Versicherung, Politik und Digitalisierung sowie der Verwaltungsratspräsident von Helvetic Care, einer Plattform für ein selbstbestimmtes Leben im Alter. Zusammen bilden sie die idealen Gäste, um mit Alfred Angerer gemeinsam das Feld der Pharmakogenetik, das das Gesundheitswesen revolutionieren wird, zu beleuchten. Doch dafür muss man erst einmal verstehen, was sich hinter dem Begriff verbirgt und welchen Mehrwert dieser Bereich der Medizin verspricht… Und hierfür findet Kai Heib ganz einfache Worten und Erklärungen. Seine Firma hilft personalisierte Medizin zu betreiben, dahingehend, dass PatientInnen ein ganz individuelles Profil darüber erhalten, wie Medikamente genau bei ihnen wirken, und ob sie überhaupt (die gewünschte) Wirkung erzielen. Weg von der Packungsbeilage hin zur personalisierten Empfehlung für das Individuum ist dabei das Ziel von Kai Heib. Ziel von Otto Bitterli ist darauf aufbauend, dieses Angebot auf seiner Plattform zu bewerben, und so für die Zielgruppe 55-75jähriger sichtbar zu machen. Ausserdem hilft der ehemalige Sanitas CEO dabei, die Finanzierungsfrage solcher genetischen Abklärungen zu schärfen, die hochgradig relevant für bspw. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Infektionen und Co sind. Hören Sie in diese Podcast-Episode und erfahren Sie mehr darüber, warum Pharmakogentik auch für Sie wichtig sein kann und darüber, wie die beiden Experten die Möglichkeiten und Zukunft dieses elementaren Medizinfeldes beschreiben.

Nowadays, pain is the most difficult clinical aspect to effectively manage. Satisfactory treatment for moderate to severe pain remains the opioid analgesics. While they generally provide powerful analgesia, they also have a very wide range of side effects (constipation, respiratory depression, nausea, drowsiness, tolerance and addiction). Because of these unfavourable aspects, their applicability in the clinics remains complicated. The analgesic effects of opioids are modulated by compounds which are acting on the opioid receptors: µ (MOR), δ (DOR) and κ (KOR). The main analgesic effect is accomplished by activating the MOR. However, when MOR is activated, several signalling cascades occur, which include G protein activation (mediating analgesia) and β-arrestin2 recruitment (responsible for side effects). This thesis evaluated the in vitro functional activity of a series of 14-β-amino-7,8-dihydromorphinones with different substitutions in position 14-β-amino, including H, ethyl, allyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and heptyl. The new compounds were evaluated for their opioid activity at the MOR, DOR and KOR to activate the G protein using [35S]GTPyS binding assays in the Chinese hamster ovary (CHO) cells stably expressing the human MOR, DOR or KOR. Additionally, the new compounds were evaluated for their potential to induce recruitment of β-arrestin2 using the PathHunter DiscoveRx β-arrestin2 assay in the human osteosarcoma U2OS cells coexpressing the human MOR and the β-arrestin2. It was found that different substitutions in position 14-β-amino did not affect the full agonism at the MOR, with most compounds being full MOR agonists with remarkably high potencies. The same profile was observed at the DOR. At the KOR, all compounds showed a partial agonism profile, and relatively good potency in activating the receptor. Potencies displayed by the test compounds at all three receptors were in the range of picomolar and nanomolar. In the β-arrestin2 recruitment assay, t, eingereicht von Dominic Pirchner, Diplomarbeit Universität Innsbruck 2020

submitted by Bettina Vonach, Arbeit gesperrt, University of Innsbruck, Diplomarbeit, 2020, (VLID)5435428

submitted by Lena Wambach, University of Innsbruck, Diplomarbeit, 2018, (VLID)2806853

Lena Heyder, Universität Innsbruck, Diplomarbeit, 2018, (VLID)2469191

Background: Medication communication from physicians to patients often is poor, by this among others enhancing the risk of non-adherence. In this context, a neglect regarding the prescription talk has been complained.Aim of the project: In a newly developed elective medical students work on physician-patient conversations dealing with drug prescription. Essential aspects related to an effective and safe drug treatment are combined with steps of shared decision-making. Together with a tutor, students develop a (model) conversation guide that might be tailored according to individual needs and views.Description/Methods: In a one-week course 3rd-5th year medical students treat a paper case according to problem-based learning. This is accompanied by a one-hour lecture and literature provided on an online learning platform (ILIAS). During a workshop, aspects of drug treatment and patient participation are integrated into a guide for a prescription talk. At the end of the week the students are invited to apply the (if need be individualized) guide in a simulated physician-patient communication with an actor. The conversation is evaluated using a checklist based upon the (model) conversation guide.Results: Informal and formalized feedback indicate high acceptance and satisfaction of participants with this elective. The checklist turned out to be of acceptable to good reliability with mostly selective items. Portfolio entries and written evaluation suggest that participants' positions and attitudes are influenced., Hintergrund: Die Arzt-Patient-Kommunikation über die Arzneitherapie zeigt häufig Defizite, was u.a. eine unzureichende medikamentöse Adhärenz zur Folge haben kann. Vernachlässigt wurde in diesem Zusammenhang lange Zeit das Verordnungsgespräch.Zielsetzung: Im neu konzipierten Wahlpflichtblock setzen sich Studierende der Humanmedizin aktiv mit Arzt-Patient-Gesprächen im Rahmen der Arzneiverordnung auseinander. Berücksichtigung finden wesentliche Aspekte einer sicheren und effektiven Arzneitherapie sowie das Modell der Partizipativen Entscheidungsfindung. Unter Anleitung entwickeln die Studierenden einen Gesprächsleitfaden, dessen Anwendung auch individuellen Bedürfnissen und Vorstellungen Rechnung tragen soll. Beschreibung/Methoden: In diesem einwöchigen Kurs erarbeiten sich die Studierenden wichtige Hintergrundinformationen anhand eines Fallbeispiels im Rahmen des Problem-basierten Lernens. Unterstützt werden sie durch ein Impulsreferat und auf einer elektronischen Lernplattform angebotene Literatur. Die gemeinsame Synthese der Aspekte zu Arzneitherapie und Patientenbeteiligung in Form eines Gesprächsleitfadens erfolgt in einem interaktiven Workshop. Am Ende der Woche können die Studierenden sich und den (Muster-) Leitfaden in einem mit einem Schauspielerpatienten simulierten Verordnungsgespräch ausprobieren, das anhand einer Checkliste beurteilt wird.Ergebnisse: Informelle Rückmeldungen und die standardisierte fakultätsweite elektronische Evaluation zeigen ein hohe Akzeptanz und große Zufriedenheit seitens der Studierenden. Die Checkliste erlaubt eine weitgehend reliable Beurteilung der Gespräche anhand überwiegend trennscharfer Items. Portfolioeinträge und Freitextevaluationen sprechen dafür, dass bei den Teilnehmern Einstellungen und Haltungen beeinflusst werden.

Spannungsabhängige L-Typ Ca2+-Kanäle (LTCK) ermöglichen zellulären Ca2+-Einstrom in Reaktion auf Membrandepolarisationen und regulieren dadurch viele Körperfunktionen wie Muskelkontraktion, endokrine Sekretion oder Ca2+-abhängige Gen-Transkription. Es gibt akkumulierende Hinweise für eine Beteiligung von LTCK Bei Hirnerkrankungen. In meiner Arbeit habe ich die pharmakologische Modulation der beiden Gehirn-LTCK Isoformen, Cav1.2 und Cav1.3, sowie deren Implikation bei Parkinson und neuropsychiatrischen Erkrankungen untersucht. Ca2+-Kanalblocker (CKB) wie Antihypertensiva der Dihydropyridin (DHP)-Familie sind seit Jahrzehnten verfügbar, jedoch ist ihre Dosierung aufgrund des bevorzugten Blocks von Cav1.2-LTCK im arteriellen glatten Muskel (aGM; kardiovaskuläre Nebenwirkungen) begrenzt. Im Jahr 2012 wurde die Entdeckung des ersten mutmaßlichen Cav1.3-selektiven Blockers Cp8 berichtet, der Cav1.2-vermittelte Nebenwirkungen umgehen würde. In meiner Arbeit habe ich Cp8-Effekte auf transient transfizierte Cav1.2- und Cav1.3-Konstrukte in tsA-201-Zellen unter Verwendung der whole-cell Patch-Clamp Methode charakterisiert. Überraschenderweise habe ich keine selektive oder starke LTCK-Hemmung, sondern eine nicht-selektive Aktivierung beider LTCK-Gehirn Isoformen gefunden. In Abwesenheit von selektiven Cav1.3-Blockern könnten verfügbare nicht-selektive LTCC-Inhibitoren für die Behandlung von Hirnstörungen genutzt werden. Bei Parkinson verursacht der Dopamin-(DA)-Schwund aufgrund des selektiven Verlustes von DA Substantia nigra (SN)-Neuronen die schweren Motorsymptome dieser Krankheit und es wird vermutet, dass LTCK eine Rolle bei der selektiven Anfälligkeit dieser Neuronen spielen. Das DHP-Isradipin (ISR) wird bereits in einer klinischen Phase-III-Studie für die Therapie von frühen Parkinson-Patienten getestet, obwohl die blockierende Wirksamkeit von ISR bei neuronalen Aktivitätsmustern unbekannt ist. Daher habe ich die ISR-vermittelte Modulation von Cav1.2 und kurzen und lange, Voltage-gated L-type Ca2+ channels (LTCCs) enable cellular Ca2+-influx in response to membrane depolarization, thereby regulating many body functions such as muscle contraction, endocrine secretion or Ca2+-dependent gene transcription and there is accumulating evidence for an involvement of LTCCs in brain disorders. In my thesis I investigated the pharmacological modulation of the two brain LTCC isoforms, Cav1.2 and Cav1.3, and their implication in Parkinson’s disease (PD) and neuropsychiatric disorders. Ca2+ channel blockers (CCBs) such as antihypertensives of the dihydropyridine (DHP) family are available since decades, but their dosage is limited due to the preferred block of Cav1.2 LTCCs in the arterial smooth muscle (aSM; cardiovascular side effects). In 2012 the discovery of the first putative Cav1.3-selective blocker Cp8 was reported that would circumvent Cav1.2-mediated side effects. In my thesis I characterized Cp8 effects on transiently transfected Cav1.2 and Cav1.3 constructs in tsA-201 cells using whole-cell patch-clamp recordings. Unexpectedly, I did not observe selective or potent LTCC inhibition, but a non-selective activation of both LTCC brain isoforms. In the absence of selective Cav1.3-blocking agents, available non-selective LTCC inhibitors could be repurposed for the treatment of brain disorders. In PD, dopamine (DA) depletion due to the selective loss of DA Substantia nigra (SN) neurons cause the severe motor symptoms of this disease and it is hypothesized that LTCCs play a role in the selective vulnerability of these neurons. The DHP isradipine (ISR) already entered a phase-III clinical trial for the therapy of early PD patients, although the blocking efficacy of ISR during neuronal activity patterns is unknown. Therefore I investigated the ISR-mediated modulation of Cav1.2 and short and long Cav1.3 splice variants stably expressed in HEK293 cells during SN DA neuron- and aSM-like command voltages. My experiments suggest that during regular SN, Mag. rer. nat. Nadine Jasmin Ortner, Im Titel ist 2+ hochgestellt., Dissertation University of Innsbruck 2016

Spannungsabhängige L-Typ Ca2+-Kanäle (LTCK) ermöglichen zellulären Ca2+-Einstrom in Reaktion auf Membrandepolarisationen und regulieren dadurch viele Körperfunktionen wie Muskelkontraktion, endokrine Sekretion oder Ca2+-abhängige Gen-Transkription. Es gibt akkumulierende Hinweise für eine Beteiligung von LTCK Bei Hirnerkrankungen. In meiner Arbeit habe ich die pharmakologische Modulation der beiden Gehirn-LTCK Isoformen, Cav1.2 und Cav1.3, sowie deren Implikation bei Parkinson und neuropsychiatrischen Erkrankungen untersucht. Ca2+-Kanalblocker (CKB) wie Antihypertensiva der Dihydropyridin (DHP)-Familie sind seit Jahrzehnten verfügbar, jedoch ist ihre Dosierung aufgrund des bevorzugten Blocks von Cav1.2-LTCK im arteriellen glatten Muskel (aGM; kardiovaskuläre Nebenwirkungen) begrenzt. Im Jahr 2012 wurde die Entdeckung des ersten mutmaßlichen Cav1.3-selektiven Blockers Cp8 berichtet, der Cav1.2-vermittelte Nebenwirkungen umgehen würde. In meiner Arbeit habe ich Cp8-Effekte auf transient transfizierte Cav1.2- und Cav1.3-Konstrukte in tsA-201-Zellen unter Verwendung der whole-cell Patch-Clamp Methode charakterisiert. Überraschenderweise habe ich keine selektive oder starke LTCK-Hemmung, sondern eine nicht-selektive Aktivierung beider LTCK-Gehirn Isoformen gefunden. In Abwesenheit von selektiven Cav1.3-Blockern könnten verfügbare nicht-selektive LTCC-Inhibitoren für die Behandlung von Hirnstörungen genutzt werden. Bei Parkinson verursacht der Dopamin-(DA)-Schwund aufgrund des selektiven Verlustes von DA Substantia nigra (SN)-Neuronen die schweren Motorsymptome dieser Krankheit und es wird vermutet, dass LTCK eine Rolle bei der selektiven Anfälligkeit dieser Neuronen spielen. Das DHP-Isradipin (ISR) wird bereits in einer klinischen Phase-III-Studie für die Therapie von frühen Parkinson-Patienten getestet, obwohl die blockierende Wirksamkeit von ISR bei neuronalen Aktivitätsmustern unbekannt ist. Daher habe ich die ISR-vermittelte Modulation von Cav1.2 und kurzen und lange, Voltage-gated L-type Ca2+ channels (LTCCs) enable cellular Ca2+-influx in response to membrane depolarization, thereby regulating many body functions such as muscle contraction, endocrine secretion or Ca2+-dependent gene transcription and there is accumulating evidence for an involvement of LTCCs in brain disorders. In my thesis I investigated the pharmacological modulation of the two brain LTCC isoforms, Cav1.2 and Cav1.3, and their implication in Parkinson’s disease (PD) and neuropsychiatric disorders. Ca2+ channel blockers (CCBs) such as antihypertensives of the dihydropyridine (DHP) family are available since decades, but their dosage is limited due to the preferred block of Cav1.2 LTCCs in the arterial smooth muscle (aSM; cardiovascular side effects). In 2012 the discovery of the first putative Cav1.3-selective blocker Cp8 was reported that would circumvent Cav1.2-mediated side effects. In my thesis I characterized Cp8 effects on transiently transfected Cav1.2 and Cav1.3 constructs in tsA-201 cells using whole-cell patch-clamp recordings. Unexpectedly, I did not observe selective or potent LTCC inhibition, but a non-selective activation of both LTCC brain isoforms. In the absence of selective Cav1.3-blocking agents, available non-selective LTCC inhibitors could be repurposed for the treatment of brain disorders. In PD, dopamine (DA) depletion due to the selective loss of DA Substantia nigra (SN) neurons cause the severe motor symptoms of this disease and it is hypothesized that LTCCs play a role in the selective vulnerability of these neurons. The DHP isradipine (ISR) already entered a phase-III clinical trial for the therapy of early PD patients, although the blocking efficacy of ISR during neuronal activity patterns is unknown. Therefore I investigated the ISR-mediated modulation of Cav1.2 and short and long Cav1.3 splice variants stably expressed in HEK293 cells during SN DA neuron- and aSM-like command voltages. My experiments suggest that during regular SN, Mag. rer. nat. Nadine Jasmin Ortner, Im Titel ist 2+ hochgestellt., Dissertation University of Innsbruck 2016

Opioide sind äußerst wichtige Schmerzmittel zur Behandlung von moderaten bis starken akuten und chronischen Schmerzen. Endogene Opioidpeptide (z.B. Enkephaline, -Endorphine, Dynorphine und Endomorphine) und exogene Liganden (z.B. Morphin, und andere Opioide) generieren ihre pharmakologischen Wirkungen durch Interaktion mit drei Rezeptortypen (, und ), welche zur Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren gehören. Opioidrezeptoren und endogene Liganden befinden sich im zentralen und peripheren Nervensystem und verschiedenen nicht-neuronalen Geweben (z.B. im Gastrointestinaltrakt oder Immunzellen). Wichtige Funktionen des Opioidsystems wie die Schmerzkontrolle und Beteiligung an entzündlichen Prozessen sind heute von wichtiger klinischer Relevanz. Unter den drei Opioidrezeptoren ist der -Opioidrezeptor der wichtigste Rezeptortyp für die Schmerzkontrolle, wobei dieser auch in der Pathophysiologie entzündlicher gastrointestinaler Erkrankungen involviert ist. Die treibende Kraft hinter dem Forschungsaufwand auf diesem Gebiet ist die Suche nach neuen -Opioidrezeptoragonisten mit verbessertem Nebenwirkungsprofil und guter therapeutischer Wirksamkeit, wie z.B. analgetische und entzündungshemmende Effekte. Chemische Ansätze zur Identifizierung neuer -Opioidrezeptoragonisten inkludieren strukturelle Modifikationen des Morphinan-Grundgerüsts, um Struktur-Aktivitätsbeziehungen zu analysieren. Die Positionen 3, 5, 6 14 und 17 im Morphinan-Grundgerüst sind Schlüsselpositionen, welche wichtig sind bzgl. Bindung, Selektivität, Wirkstärke und Effektivität an Opioidrezeptoren, wurden gründlich untersucht. In dieser Studie wurden vier neue Serien von -Opioidrezeptoragonisten genauer erforscht, (i) verschieden N-substituierte Analoga des Morphins und Oxymorphons, (ii) 6-Nitril substituierte 14-Alkoxymorphinane, (iii) 14-Methoxymetoponderivate verschieden substituiert in den Positionen 5 und 14, und (iv) neue 6-Aminosäure substituierte Derivate des 14-O-Methyloxymorphons. Im ersten Te, by Tanila Ben Haddou, Enth. u.a. 2 Veröff. d. Verf. aus den Jahren 2014, Innsbruck, Univ., Diss., 2015, OeBB, (VLID)780719

Temporallappenepilepsie (TLE) ist die häufigste Form fokaler Epilepsien und oft von starker Neurodegeneration verbunden. Frühere Studien zeigten, dass das Fehlen von Prodynorphin in Mäusen ebenso wie verringerte Expression in Menschen mit einer erhöhten Epilepsieanfälligkeit korrelieren. Dynorphine binden an Opioidrezeptoren, mit der höchsten Affinität an Kappa Opioid Rezeptoren (-Rezeptor). -Rezeptoren finden sich an strategisch idealen Positionen zur Kontrolle hippocampaler Erregbarkeit auch in Patienten mit chronischer TLE. Ziel dieser Studie war die Untersuchung des therapeutischen Potentials von -Rezeptoren in den einem therapierefraktären Maus Modell der TLE. Männliche C57Bl6/N Mäusen wurde unilateral Kainsäure (KA) in den dorsalen Hippocampus injiziert. 4 Kanal EEG Aufzeichnungen von den ipsi- and contralateralen hippocampi und Motorkortices wurden mittels Tiefen- bzw. Oberflächenelektroden aufgezeichnet. Spike trains, inter-iktale Spikes and hippocampale paroxysmale Discharges im ipsilateralen Hippocampus begannen ca. am 5 Tag nach der KA Injektion. Nach ca. 3-4 Wochen erreichen die Tiere subchronischen TLE Status. Die Behandlung mit U-50488H (i.p.) oder 6-GNTI (i.c.v.) führte zu einer dosisabhängigen Reduktion von EEG Spike trains und hippocampalen paroxysmalen Discharges. Moderne Antiepileptika (Lamotrigine und Oxcarbazepine) reduzierten Spike trains bei Gabe sehr hoher Dose, waren jedoch weniger effektiv bei der Reduktion hippocampaler paroxysmaler Discharges. Die Perfusion hippocampaler Schnitte mit 6-GNTI erhöhte die hemmende Reizleitung und induzierte Hyperpolarisation in Pyramidenzellen in electrophysiological experiments. Conditioned place avoidance Experimente zeigten, dass U-50488H avoidance induziert, der G-protein biased -Rezeptor Agonist 6-GNTI jedoch nicht. Die hier erhobenen Daten zeigen, dass -Rezeptor Agonisten in der subchronischen Phase der TLE antikonvulsive Wirkung haben. Darüber hinaus liefern sie den ”Proof of Principle”, dass antikonv, Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common type of focal epilepsy and is often accompanied by marked neuronal degeneration. It was shown that the lack of prodynorphin in mice and low expression in humans is associated with increased vulnerability for epilepsy. Dynorphinis target opioid receptors and in particular the kappa opioid receptor (-receptor). -receptors are located in strategically ideal places to control hippocampal excitability also in chronic TLE. The aim of this study was to investigate the potential of -receptors as antiepileptic drug targets in a mouse model of drug-resistant TLE. C57Bl6/N male mice were injected unilaterally with kainic acid (KA) into dorsal hippocampus. 4 channel EEG traces were recorded from ipsi- and contralateral hippocampi and motor cortices applying depth- and surface electrodes, respectively. Spike trains, inter-ictal spikes and hippocampal paroxysmal discharges in the ipsilateral hippocampus were observed starting from about 5 days after KA injection. After 3 to 4 weeks, animals reach a sub-chronic state of TLE. Application of either U-50488H (i.p.) or 6-GNTI (i.c.v.) decreases EEG spike trains and hippocampal paroxysmal discharges caused by KA in a dose dependent manner. The antiepileptic drugs lamotrigine and oxcarbazepine showed significant reduction of spike trains at the highest dose administered. Perfusion of hippocampal slices with 6-GNTI increased inhibitory signaling and induced hyperpolarisation in pyramidal neurons in electrophysiological experiments. Conditioned place avoidance experiments revealed that animals conditioned to U-50488H developed avoidance, while the G-protein biased -receptor agonist 6-GNTI did not. Our data demonstrate the anticonvulsant action of -receptor agonists in the sub-chronic phase of epilepsy. Furthermore, our data provide the proof of principle that anticonvulsant effects triggered by -receptor activation can be pharmacologically separated from aversive ones., by Luca Zangrandi, Zsfassung in dt. Sprache, Innsbruck, Med. Univ., Diss., 2015, OeBB, (VLID)478777

"Selbst-Optimierung bis ins Gehirn wird zunehmend als Erfolgsstrategie für jeden Menschen prognostiziert. Wir gehen in diesem Beitrag der Frage nach, wie das Phänomen pharmakologisches Neuro-Enhancement in der deutschen Medienberichterstattung im Zeitraum 2006-2011 verhandelt wird. Dabei ist zentral, inwieweit diese Debatte auf explizite oder implizite genderrelevante Annahmen rekurriert, wenn Neuro-Enhancement mit Begriffen wie Leistungs- und Erfolgsgesellschaft, Eigenverantwortung, Leistungsfähigkeit und Emotionalität verbunden wird. Die Analyse zeigt, dass das neuropharmakologische Optimierungsparadigma in der erfolgsorientierten Gesellschaft nicht frei von geschlechtlichen Implikationen ist, sondern im Gegenteil biologische Ursachenzuschreibungen an Fähigkeiten von Frauen und Männern reproduziert. Demnach verhindert es nicht nur eine Angleichung der Geschlechterrollen, sondern unterstützt auch ein Fortschreiben geschlechtsspezifischer Ungleichheiten." (Autorenreferat), "Successfully enhanced? The neuropharmacological paradigm of enhancement and its gendered implications Self-optimization even of the brain is increasingly being predicted as a strategy for success for everybody. In this paper we consider how the phenomenon of pharmacological neuro-enhancement was discussed in the German media in the period between 2006 and 2011. We focus on the extent to which this discourse refers to explicit and implicit gendered concepts where neuro-enhancement is framed in terms of an achievement-orientated society, a society in which success matters, as well as personal responsibility, productivity and emotionality. The analysis shows that the neuropharmacological paradigm of enhancement is not free of gendered implications in a society in which success matters. Instead, it reproduces biological attributions to women and men. Consequently, the paradigm of enhancement not only prevents an approximation of gender roles but even helps to maintain gendered inequality." (author's abstract)

Die Eignung kontrollierter Effektivitätsstudien zur Evaluation psychotherapeutischer Wirksamkeit wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Bestehende Einwände werden in diesem Beitrag durch eine Kritik auf der Grundlage des Sozialkonstruktionismus (Gergen, 1985) ergänzt, die sich gegen die epistemologischen Prämissen der Efficacy-Forschung und deren Therapiekonzeption richtet. Sie ist Ausgangspunkt für eine Interviewstudie, die methodische und diskursive Alternativen anbieten will: Psychotherapie erscheint darin nicht länger als Äquivalent zur Medikamenteneinnahme, sondern als gemeinsamer Konstruktionsprozess, aus dem für Klienten neue Bedeutungen hervorgehen.

Atherosclerosis, which causes approximately half of all deaths of adults over age 60 in industrialized nations, is a pandemic among inappropriately nourished and/or physically hypoactive children, adolescents, and adults world wide. Although nowadays statins are widely prescribed to middle age and elderly adults with high blood lipid levels as pharmacological prevention for the late complications of atherosclerosis, from a critical point of view statins seem not to solve the problem, especially when compared with certain natural ingredients of our nutrition like micronutrients as alternative strategy. Statin ingestion is associated with lowering of serum cholesterol and low-density lipoprotein concentrations; some prospective studies have shown statistical associations with subsequent modest reduction of mortality from cardiovascular disease. However, specific biochemical pathways and pharmacological roles of statins in prevention of atherosclerosis, if any, are unknown. Moreover, there have been no systematic cost-benefit analyses of life-style prophylaxis versus statin prophylaxis versus combined life-style plus statin prophylaxis versus neither life-style nor statin prophylaxis for clinically significant complications of cardiovascular diseases in the elderly. Further, in the trials of effectiveness statins were not compared with management of nutrition, which is the most appropriate alternative intervention. Such studies seem to be important, as the ever increasing world population, especially in developing countries, now demand expensive statins, which may be unaffordable for mitigating the pandemic. Studies of this kind are necessary to identify more precisely those patients for whom cardiovascular benefits will outweigh the risks and costs of the statin treatment in comparison with nutritional interventions. Against the background of the current pathogenetic concept of atherogenesis some of its possible risk factors, particularly the roles of cholesterol and, Die Atherosklerose, etwa für die Hälfte aller Todesursachen der über 60jährigen in den Industrienationen verantwortlich, ist eine Pandemie unter fehlernährten und/oder körperlich hypoaktiven Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen. Obwohl heutzutage Statine großzügig für Erwachsene im mittleren und hohen Alter mit hohen Blutfettspiegeln als pharmakologische Prävention der atherosklerotischen Spätfolgen verschrieben werden, erscheinen, kritisch betrachtet, Statine nicht die Lösung des Problems zu sein, speziell wenn ihre Wirkungen mit denen natürlicher Nahrungskomponenten, wie Mikro-Nahrungsbestandteile, als alternative Strategie verglichen werden. Die Einnahme von Statinen geht mit einer Senkung des Serumspiegels des Cholesterins und der Low-density-Lipoproteine (LDL) einher. Hierbei haben einige prospektive Studien statistische Zusammenhänge mit einer nachfolgenden bescheidenen Reduktion der Mortalität kardiovaskulärer Krankheiten gezeigt. Jedoch sind die spezifischen biochemischen Einflüsse und die pharmakologische Rolle der Statine für die Prävention der Atherosklerose unbekannt. Im weiteren sind bislang keine systematischen Kosten-Nutzen-Analysen der Lifestyle-Prophylaxe versus Statin-Prophylaxe versus kombinierter Lifestyle- und Statin-Prophylaxe versus weder Lifestyle- noch Statin-Prophylaxe für klinisch bedeutende Komplikationen kardiovaskulärer Krankheiten bei Älteren durchgeführt worden. Zudem wurden die klinischen Studien zur Statinwirkung nicht mit entsprechenden Ernährungsmaßnahmen als angemessenster Alternativintervention verglichen. Derlei Studien erscheinen deshalb wichtig zu sein, da die wachsende Weltbevölkerung, gerade auch in den wirtschaftlichen Entwicklungsländern, jetzt die teuren Statine verlangt, welche aber zur Eindämmung der Pandemie unerschwinglich sein können. Studien dieser Art sind für die genauere Definition derjenigen Personen notwendig, für die der kardiovaskuläre Nutzen die Risiken und Kosten der Statin-Therapie vergleichsweise zu Ern

Eine große Herausforderung auf dem Forschungsgebiet der P2-Rezeptoren stellt die Entwicklung von potenten und selektiven Antagonisten für die einzelnen Rezeptorsubtypen dar, um die P2-Rezeptoren in nativen Geweben zu identifizieren und ihre physiologische und pathophysiologische Funktion aufzuklären. Ziel dieser Arbeit war zum einen die Entwicklung solcher P2-Antagonisten und zum anderen der Vergleich der pharmakologischen Befunde, die an nativen P2-Rezeptoren humaner Thrombozyten und isolierter Organe der Ratte sowie des Meerschweinchens ermittelt wurden, mit Ergebnissen an rekombinanten Rezeptoren, um somit Aussagen über P2-Rezeptoren verschiedener Spezies sowie nativer und rekombinanter P2-Rezeptoren treffen zu können. Mit Hilfe der P2Y1- und P2Y12-Standardantagonisten MRS2179, A3P5P und 2-meSAMP konnte gezeigt werden, dass für die ADP-induzierte Aggregation von in Puffer suspendierten Thrombozyten die gleichzeitige Aktivierung von P2Y1- und P2Y12-Rezeptoren zwingend erforderlich ist. Dagegen handelt es sich bei ADP- bzw. abmeATP-induziertem „shape change“ und Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration um rein P2Y1- bzw. P2X1-vermittelte Effekte humaner Thrombozyten, die zur Charakterisierung von Antagonisten an diesen Rezeptoren geeignet sind. Weiterhin wurden Untersuchungen am P2X1-Rezeptor des Ratten-Vas-deferens sowie am P2X3- und P2Y1-Rezeptor des Meerschweinchen-Ileum durchgeführt. Ausgehend von den Leitstrukturen Suramin und PPADS wurden Strukturmodifikationen vorgenommen mit dem Ziel, die Wirkstärke und die Selektivität zu erhöhen. Bei PPADS ist es durch Variation des Restes am Pyridoxalphosphat gelungen, sowohl P2X1- wie auch P2Y1-selektive Antagonisten zu entwickeln. Mit dem Ersatz des Phenylrestes durch einen Naphthylrestes beim PPNDS wurde die größte P2X1-versus P2Y1-Selektivität erreicht, wohingegen das Heterodimer SB9, bestehend aus Pyridoxalphosphat und einem Suraminmonomer, eine P2Y1-versus P2X1-Präferenz aufweist. Die einzelnen PPADS-Analog

Es wurden Antidepressiva verschiedener Klassen bezüglich ihrer Hemmung von Pgp in zwei Zellsystemen mit einem Fluoreszenzfarbstoff (Calcein-AM) untersucht. Die untersuchten Substanzen zeigen alle in höheren Konzentrationen eine Hemmung von Pgp. Da diese Konzentrationen nach Applikation therapeutisch relevanter Dosen in-vivo nicht erreicht werden, lässt sich die These, dass ein Teil der antidepressiven Wirkung dieser Substanzen durch Normalisierung der HPA-Achse zu Stande kommt, durch die Ergebnisse dieser Arbeit nicht bestätigen. Weiterhin sollte untersucht werden, ob die Hemmung von Pgp eine Eigenschaft ist, die Antidepressiva von anderen zentral-wirksamen Substanzklassen unterscheidet. Ausgehend von der Annahme, dass die Hemmung von Pgp zur antidepressiven Wirksamkeit beiträgt, wäre die Schlussfolgerung naheliegend, dass andere Gruppen, wie z.B. Antipsychotika diese Eigenschaft nicht aufweisen. Daher wurden drei verschiedene Antipsychotika bezüglich der Modulation der Aktivität von Pgp im Calcein-AM Assay untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Antipsychotika ebenfalls Pgp in höheren Konzentrationen – ähnlich der hemmenden Konzentrationen von Antidepressiva - inhibieren. Von daher ist die Hemmung von Pgp keine substanzklassenabhängige Eigenschaft der Antidepressiva, sondern eher eine unspezifische Eigenschaft, die verschiedene ZNS-wirksame Wirkstoffklassen aufweisen. Des Weiteren wurde die Modulation der Expression von Pgp durch Antidepressiva untersucht. Denn beide Veränderungen, zum einen bezüglich der Aktivität von Pgp und zum anderen bezüglich der Expression von Pgp, können zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führen. Der Hauptuntersuchungsgegenstand dieser Arbeit ist Johanniskrautextrakt, daher wurde in-vitro der Extrakt selbst und die aus dem Calcein-Assay als potenteste Modulatoren anzusehenden Inhaltsstoffe bezüglich der Expression untersucht. Es konnte eindeutig gezeigt werden, dass der Extrakt selbst und auch Hyperforin die Expression

Eine große Herausforderung auf dem Forschungsgebiet der P2-Rezeptoren stellt die Entwicklung von potenten und selektiven Antagonisten für die einzelnen Rezeptorsubtypen dar, um die P2-Rezeptoren in nativen Geweben zu identifizieren und ihre physiologische und pathophysiologische Funktion aufzuklären. Ziel dieser Arbeit war zum einen die Entwicklung solcher P2-Antagonisten und zum anderen der Vergleich der pharmakologischen Befunde, die an nativen P2-Rezeptoren humaner Thrombozyten und isolierter Organe der Ratte sowie des Meerschweinchens ermittelt wurden, mit Ergebnissen an rekombinanten Rezeptoren, um somit Aussagen über P2-Rezeptoren verschiedener Spezies sowie nativer und rekombinanter P2-Rezeptoren treffen zu können. Mit Hilfe der P2Y1- und P2Y12-Standardantagonisten MRS2179, A3P5P und 2-meSAMP konnte gezeigt werden, dass für die ADP-induzierte Aggregation von in Puffer suspendierten Thrombozyten die gleichzeitige Aktivierung von P2Y1- und P2Y12-Rezeptoren zwingend erforderlich ist. Dagegen handelt es sich bei ADP- bzw. abmeATP-induziertem „shape change“ und Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration um rein P2Y1- bzw. P2X1-vermittelte Effekte humaner Thrombozyten, die zur Charakterisierung von Antagonisten an diesen Rezeptoren geeignet sind. Weiterhin wurden Untersuchungen am P2X1-Rezeptor des Ratten-Vas-deferens sowie am P2X3- und P2Y1-Rezeptor des Meerschweinchen-Ileum durchgeführt. Ausgehend von den Leitstrukturen Suramin und PPADS wurden Strukturmodifikationen vorgenommen mit dem Ziel, die Wirkstärke und die Selektivität zu erhöhen. Bei PPADS ist es durch Variation des Restes am Pyridoxalphosphat gelungen, sowohl P2X1- wie auch P2Y1-selektive Antagonisten zu entwickeln. Mit dem Ersatz des Phenylrestes durch einen Naphthylrestes beim PPNDS wurde die größte P2X1-versus P2Y1-Selektivität erreicht, wohingegen das Heterodimer SB9, bestehend aus Pyridoxalphosphat und einem Suraminmonomer, eine P2Y1-versus P2X1-Präferenz aufweist. Die einzelnen PPADS-Analog

Es wurden Antidepressiva verschiedener Klassen bezüglich ihrer Hemmung von Pgp in zwei Zellsystemen mit einem Fluoreszenzfarbstoff (Calcein-AM) untersucht. Die untersuchten Substanzen zeigen alle in höheren Konzentrationen eine Hemmung von Pgp. Da diese Konzentrationen nach Applikation therapeutisch relevanter Dosen in-vivo nicht erreicht werden, lässt sich die These, dass ein Teil der antidepressiven Wirkung dieser Substanzen durch Normalisierung der HPA-Achse zu Stande kommt, durch die Ergebnisse dieser Arbeit nicht bestätigen. Weiterhin sollte untersucht werden, ob die Hemmung von Pgp eine Eigenschaft ist, die Antidepressiva von anderen zentral-wirksamen Substanzklassen unterscheidet. Ausgehend von der Annahme, dass die Hemmung von Pgp zur antidepressiven Wirksamkeit beiträgt, wäre die Schlussfolgerung naheliegend, dass andere Gruppen, wie z.B. Antipsychotika diese Eigenschaft nicht aufweisen. Daher wurden drei verschiedene Antipsychotika bezüglich der Modulation der Aktivität von Pgp im Calcein-AM Assay untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Antipsychotika ebenfalls Pgp in höheren Konzentrationen – ähnlich der hemmenden Konzentrationen von Antidepressiva - inhibieren. Von daher ist die Hemmung von Pgp keine substanzklassenabhängige Eigenschaft der Antidepressiva, sondern eher eine unspezifische Eigenschaft, die verschiedene ZNS-wirksame Wirkstoffklassen aufweisen. Des Weiteren wurde die Modulation der Expression von Pgp durch Antidepressiva untersucht. Denn beide Veränderungen, zum einen bezüglich der Aktivität von Pgp und zum anderen bezüglich der Expression von Pgp, können zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führen. Der Hauptuntersuchungsgegenstand dieser Arbeit ist Johanniskrautextrakt, daher wurde in-vitro der Extrakt selbst und die aus dem Calcein-Assay als potenteste Modulatoren anzusehenden Inhaltsstoffe bezüglich der Expression untersucht. Es konnte eindeutig gezeigt werden, dass der Extrakt selbst und auch Hyperforin die Expression

Herausgegeben von D. Emanuel Gottlieb Elvert Stadt- und Amtsphysikus zu Canstadt., Fingerprint nach Ex. der ThULB Jena und der ULB Sachsen-Anhalt. - Alternativfingerpint wegen fehlenden Buchstaben, Vorlageform des Erscheinungsvermerks: Tübingen, 1792. Bey Jacob Friedrich Heerbrandt.

James Moore, Autopsie nach Ex. der ULB Sachsen-Anhalt, Vorlageform des Erscheinungsvermerks: Leipzig, im Schwickertschen Verlage. 1794.

von Friedrich Kretschmar der Heilkunde Doctor, Vorlageform der Veröffentlichungsangabe: Halle bei Hemmerde und Schwetschke

Herausgegeben von D. Emanuel Gottlieb Elvert Stadt- und Amtsphysikus zu Canstadt., Fingerprint nach Ex. der ThULB Jena und der ULB Sachsen-Anhalt. - Alternativfingerpint wegen fehlenden Buchstaben, Vorlageform des Erscheinungsvermerks: Tübingen, 1792. Bey Jacob Friedrich Heerbrandt.