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En este Trabajo Fin de Máster se ha llevado a cabo la separación del par de enantiómeros de cis-5-fenilprolina en escala de gramos, empleando cromatografía líquida de alta resolución en una columna quiral. Se ha comprobado la pureza óptica de los dos enantiómeros separados y se ha asignado su configuración absoluta. El enantiómero de configuración L, que es análogo de L-prolina con un grupo fenilo en posición delta del anillo de pirrolidina, ha sido empleado para sintetizar dipéptidos utilizando distintos métodos de acoplamiento peptídico. Todos los productos sintetizados han sido caracterizados empleando resonancia magnética nuclear, espectroscopía de infrarrojo, espectrometría de masas y polarimetría. Además, algunos de los péptidos sintetizados han proporcionado monocristales adecuados para su análisis por difracción de rayos X. La resolución de sus estructuras cristalinas ha permitido determinar el tipo de conformación adoptada por dichos péptidos en estado sólido. Se ha realizado un estudio comparativo con respecto al comportamiento descrito para los péptidos análogos que incorporan el aminoácido natural, L-prolina.

An overview of synthetic methods developed to build [c]fused bicyclic proline analogues is presented. The focus is on the preparation of azabicycles that bear a carbocyclic ring fused to the [c] face of the pyrrolidine unit. Attention is paid both to procedures that afford the desired compounds in racemic form and to asymmetric strategies. Procedures are or-ganized according to the size of the carbocycle that is fused to the pyrrolidine moiety. Strategies able to provide multigram quantities of enantiopure compounds that have application in the synthesis of marketed drugs are highlighted.

A lo largo de esta tesis doctoral se ha desarrollado una estrategia sintética para la preparación de análogos de prolina que utiliza beta-aminoacidos como productos de partida. Dicha estrategia es muy versátil pues ha permitido acceder a los isomeros cis y trans de analogos que incorporan un sustituyente fenilo bien en el carbono beta, gamma o delta del anillo de pirrolidina. La etapa clave del proceso es la formación del anillo de cinco miembros mediante una inserción n-h mediada por un carbenoide. El control de regioselectividad y estereoselectividad logrado en etapas posteriores a la ciclación ha permitido la preparación de todos los análogos con estereoquimica cis de forma eficiente. La estrategia se ha aplicado a la síntesis de análogos de prolina en forma enantiomericamente pura utilizando como punto de partida un beta-aminoacido enantiopuro. El método se ha extendido a la preparación de análogos con otro tipo de sustituyente en el anillo de pirrolidina y se ha mostrado la utilidad de varios intermedios sintéticos para acceder a prolinas polisustituidas de forma esterocontrolada.