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The basement membrane zone (BMZ) consists of multiple components, including collagen XVII (COL17), which is the major targeted antigen of pemphigoid diseases such as bullous pemphigoid (BP) and mucous membrane pemphigoid (MMP). The blistering mechanisms in pemphigoid have not been fully elucidated, especially in MMP, which mainly affects the mucosa. No research has addressed the differences in BMZ components between the skin and the oral mucosa. In this study, we investigate the differences of BMZ proteins especially COL17 between the skin and the oral mucosa to elucidate the pathogenesis of oral lesion in pemphigoid. We showed that the MMP sera react preferentially to the oral mucosal substrates than the skin substrates. As well as the diversity of the reactivity of MMP autoantibodies, it was suggested that there are certain differences between the skin and the oral mucosa as autoantigens itself. We found that the expression levels of COL17 were significantly higher in normal human oral mucosal keratinocytes (NHOMKs) than in normal human epidermal keratinocytes (NHEKs). The high expression levels of COL17 compensate for COL17-depletion induced by pemphigoid IgG. These results may influence the clinical differences in pemphigoid. Furthermore, using immunoprecipitation, we revealed that COL17 directly binds to collagen IV (COL4) in NHEKs and NHOMKs. In particular, the C-terminus of COL17 is binding site to COL4 in NHOMKs. MMP-IgG or monoclonal antibody recognizing the C-terminus hindered the interaction of COL17 with COL4 in NHOMKs. These results are clinically relevant to less inflammatory phenotype in MMP. The inflammatory infiltrates around perilesions were significantly less in MMP compared to BP. These results indicate that pemphigoid IgG targeting the C-terminus plays a pathogenic role in blister formation in the oral mucosa to inhibit protein interactions with less inflammation.

Research team head, Research team member, Publisher, 天疱瘡は, 表皮角化細胞同士の接着分子であるデスモグレイン(Dsg)に対する自己抗体により生じる。本研究では, 天疱瘡患者の末梢血中から, 自己抗体産生に関わるB細胞の活性化および分化において重要な役割を果たす濾胞ヘルパーT細胞(Tfh)の検出を試みた。未治療の天疱瘡患者11例の末梢血単核球からCD3およびCD4陽性の細胞集団を展開して, CXCR5およびICOSを高発現している細胞をTfh様細胞として観察した。天疱瘡患者の末梢血単核球では, Tfh様細胞は健常人に比べて有意に高かった。また病勢が制御された後は, 末梢血中のTfh様細胞の割合が有意に減少していた。 Pemphigus is an autoimmune disease caused by IgG autoantibodies against desmogleins (Dsgs). The mechanism of production of anti-Dsg autoantibodies in pemphigus has not been elucidated. In this study, we aimed to establish follicular helper CD4 T cells (Tfhs) that are considered as specialized providers of B cell help in the peripheral blood in pemphigus, We detected Tfh-like cells with high expression levels of CXCR5, PD-1 and ICOS (CD278) on the cell surface in the population of double positive for CD3 and CD4 using peripheral blood monocytes (PBMCs) from 11 patients with pemphigus. The percentage of peripheral Tfh-like cells in CD4+ PBMCs in pemphigus patients without treatment were significantly higher than those in PBMCs from healthy controls. After treatment, the ratio of Tfh-like cells decreased by more than 50% in 10 out of 11 cases with pemphigus, suggesting that the numbers of Tfh-like cells may reflect the disease activities., 研究種目 : 基盤研究(C)(一般) 研究期間 : 2013～2015 課題番号 : 25461710 研究分野 : 皮膚科

主査 : 澁谷和俊 / タイトル : Non-pathogenic pemphigus foliaceus (PF) IgG acts synergistically with a directly pathogenic PF IgG to increase blistering by p38MAPK-dependent desmoglein 1 clustering /著者 : Kenji Yoshida, Ken Ishii, Atsushi Shimizu, Mariko Yokouchi, Masayuki Amagai, Ken Shiraishi, Yuji Shirakata, John R Stanley, Akira Ishiko /掲載誌 : Journal of Dermatological Science /巻号・発行年等 : 85(3):197-207, 2017 /本文ファイル: 出版者版, 博士(医学), 東邦大学

主査: 澁谷 和俊 /タイトル: Non-pathogenic pemphigus foliaceus (PF) IgG acts synergistically with a directly pathogenic PF IgG to increase blistering by p38MAPK-dependent desmoglein 1 clustering /著者: Kenji Yoshida, Ken Ishii, Atsushi Shimizu, Mariko Yokouchi, Masayuki Amagai, Ken Shiraishi, Yuji Shirakata, John R Stanley, Akira Ishiko /掲載誌: Journal of Dermatological Science /巻号・発行年等: 85(3):197-207, 2017, 博士(医学), 東邦大学

Research team head, Research team member, Publisher, 様々なデスモゾーム関連蛋白がヒトケラチノサイト細胞膜上の脂質ラフトと生化学的に関連していることが示され, さらに脂質ラフトがデスモゾームの形成と分解の制御という点において重要なプラットフォームとなっていることが強く示唆された。また, 尋常性天疱瘡患者血清中の抗デスモグレイン(Dsg)3抗体によって細胞膜上のDsg3分子のクラスターが形成され, 脂質ラフト依存性ならびに細胞内シグナル依存性のエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれることが分かった。 It was shown that desmosomal proteins are biochemically associated with lipid rafts on the human keratinocyte cell membrane. Furthermore, lipid rafts are considered to be an significant platform for both assembly and disassembly of desmosomes. It was also demonstrated that anti-desmoglein (Dsg) 3 autoantibodies in the sera of pemphigus vulgaris patients cause clustering of Dsg3 on the cell surface, and the clustered Dsg3 molecules are to be internalized in a both lipid raft-dependent and cellular signaling-dependent manner., 研究種目 : 基盤研究(C) 研究期間 : 2012～2014 課題番号 : 24591634 研究分野 : 自己免疫性水疱症

Research team head, Research team member, Publisher, 研究種目 : 基盤研究(C) 研究期間 : 2008～2010 課題番号 : 20591329 研究分野 : 皮膚科 科研費の分科・細目 : 内科系臨床医学・皮膚科学, 落葉状天疱瘡は全身の皮膚に水疱、びらんをきたす自己免疫疾患であるが、自己抗体が抗原に結合してから水疱発生までの機序は明らかではない。本研究では正常ヒト皮膚器官培養にクローン化した抗体を局所注射し、経時的に超微細組織変化を観察した。病原性抗体注射後2時間後にはデスモソームの減少が見られ、22時間後にはデスモソームの消失と細胞離開が見られた。デスモソームの数が減少することによる細胞離開の経路が存在することが推察された。

博士(医学), 大阪市立大学

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筑波大学博士 (医学) 学位論文・平成14年2月28日授与 (乙第1799号), 付: 参考文献, 1. ステロイドの免疫学的作用機序 皮膚疾患の病態を考える上で皮膚免疫が重要な働きを持ち、なかでも表皮角化細胞から産生されるサイトカインが大きな役割をもつことが明らかになってから、次々と表皮角化細胞から産生されるサイトカインが発見され、･･･, http://www.tulips.tsukuba.ac.jp/limedio/dlam/B22/B2200331/1.pdf

230-kD bullous pemphigoid antigen (BPAG1) is known as an autoantigen in bullous pemphigoid and is expressed exclusively in proliferating basal keratinocytes. TGF-β is a growth factor that has pleiotropic effects on a wide range of target cells and induces differentiation of basal keratinocytes. Therefore. TGF-β is postulated to inhibit BPAG1 expression. However. previous report conversely demonstrated an increase of BPAG1 expression by TGF-β. In this study. to understand regulatory role of TGF-β on BPAG1 functions. we examined the effect of TGF-β on BPAG1 gene expression using cultured keratinocytes. This study showed that BPAG1 mRNA expression was inhibited by TGF-β1 in concentration higher than 1.0 ng/ml. Furthermore. incubation of the cells with TGF-β1 in the presence of cycloheximide demonstrated that newly synthesized protein was required for BPAG1 regulation. To understand the detailed mechanisms of BPAGI modulation by TGF-β, we preformed transient transfection assay with a BPAGI promoter-CAT construct to know the detailed mechanisms of BPAG1 modulation by TGF-β. The results revealed that calcium and IFN-γ inhibited BPAG1 expression at transcriptional level, but TGF-β1 is not responsible for that transcriptional inhibition, suggesting that TGF-β may have differential molecular mechanism for down-regulation of BPAG1 gene expression from the events induced by IFN-γ.

平成7年度-平成8年度年度科学研究費補助金 (基盤研究(C)(2) 課題番号07670938) 研究成果報告書

嘉慶10(1805)年 １冊 12枚, 中扉に「大清嘉慶十年(1805)□□(乙丑ヵ)正月吉日求之／疱瘡歌并 和歌･暦･口説(併記) 集古名歌集文／粟国親雲上御供／波真川仁屋」とある。成立した時期や編者は不明であるが、波真川仁屋（はまがわにや）という人物が、1805年に入手したものと思われる。疱瘡歌(ほうそうか)とは、天然痘をもたらすとされる神(疱瘡神)を歓待することで一刻も早い退散を願う歌のことである。収録歌は琉歌、口説（クドキ・クドゥチ）、和歌で、総数101首。琉球大学学報第103号及び琉球大学法文学部起要第20号(1976年)に池宮正治の解説あり。, On the front page is written “Received Qing Dynasty, 1805, January/ Collection of H?s?ka Japanese poems･History･Kudoki Collection of old Songs/Aguni Pechin offering/Hamagawa Niya”Name of author and year of completion are unknown, but it is thought that it came into the hands of a person called Hamagawa Niya in the year 1805. “H?s?ka”is a song of request to immediately disperse by a warm welcome the god who could bring about small pox. The songs recorded include Ryuka, Kudoki and Waka, 101 in total. There is a commentary from Ikemiya Masaharu in the University of the Ryukyu’s Bulletin No.20 (1976) from the Law and Letters Faculty.

富士川文庫, ニ/31, 写 和中, 合綴: 脚気翼方、疱瘡弁名、図南先生腹診秘訣、図南先生診脈秘訣, 国文学研究資料館「日本語の歴史的典籍の国際共同研究ネットワーク構築計画」により電子化(平成29年度), 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

富士川文庫, ニ/31, 写 和中, 合綴: 脚気翼方、疱瘡弁名、図南先生腹診秘訣、図南先生診脈秘訣, 国文学研究資料館「日本語の歴史的典籍の国際共同研究ネットワーク構築計画」により電子化(平成29年度), 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

富士川文庫, ホ/115, 刊 和小, 寛延3年, 国文学研究資料館「日本語の歴史的典籍の国際共同研究ネットワーク構築計画」により電子化(平成29年度), 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

富士川文庫, ホ/116, 刊 和小, 寛延3年, 国文学研究資料館「日本語の歴史的典籍の国際共同研究ネットワーク構築計画」により電子化(平成29年度), 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

富士川文庫, ホ/118, 刊 和中, 寛政10年, 国文学研究資料館「日本語の歴史的典籍の国際共同研究ネットワーク構築計画」により電子化(平成29年度), 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

富士川文庫, ホ/114, 写 和中, 国文学研究資料館「日本語の歴史的典籍の国際共同研究ネットワーク構築計画」により電子化(平成29年度), 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

富士川文庫, ホ/119, 写 和小, 国文学研究資料館「日本語の歴史的典籍の国際共同研究ネットワーク構築計画」により電子化(平成29年度), 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

富士川文庫, ホ/120, 刊 和小 折本, 天保11年, 国文学研究資料館「日本語の歴史的典籍の国際共同研究ネットワーク構築計画」により電子化(平成29年度), 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

富士川文庫, ホ/121, 写 和中, 享保15年, 国文学研究資料館「日本語の歴史的典籍の国際共同研究ネットワーク構築計画」により電子化(平成29年度), 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

研究グループは、グランザイムBが類天疱瘡疾患の治療標的となることを明らかにしました。難病に指定されている類天疱瘡は全身にかゆみを伴う水膨れができる疾患で、高齢者に多く発症し、無治療では最悪の場合死に至ることがあります。現在の一般的な治療ではステロイドをはじめとした免疫抑制剤を使用しますが、細菌やウイルスに感染しやすくなるなど、場合によっては命に関わる副作用を伴います。また、高齢化社会において患者がより増えていくことが予想され、高齢者ほど免疫抑制剤の副作用リスクが高いため、副作用のほとんどない治療薬の開発が急務となっています。そこで本研究では、類天疱瘡の水膨れの近くに沢山存在することが知られており、その役割が研究されてこなかったグランザイムBに着目しました。3種類の独立した動物モデルを用いた実験により、グランザイムBが類天疱瘡の症状をより重篤にしていることを発見しました。また、グランザイムBの働きを阻害する外用薬が、類天疱瘡の動物モデルの水膨れを治療することがわかりました。さらに、ヒト患者の水膨れの周囲や水膨れの内容液ではグランザイムBが増加していることが本研究でわかりました。今回グランザイムB阻害薬(VTI-1002)の外用が類天疱瘡動物モデルの水膨れを治療することが明らかとなり、それをヒト患者にも用いることができる可能性が期待できます。, Pemphigoid diseases refer to a group of severe autoimmune skin blistering diseases characterized by subepidermal blistering and loss of dermal-epidermal adhesion induced by autoantibody and immune cell infiltrate at the dermal-epidermal junction and upper dermis. Here, we explore the role of the immune cell-secreted serine protease, granzyme B, in pemphigoid disease pathogenesis using three independent murine models. In all models, granzyme B knockout or topical pharmacological inhibition significantly reduces total blistering area compared to controls. In vivo and in vitro studies show that granzyme B contributes to blistering by degrading key anchoring proteins in the dermal-epidermal junction that are necessary for dermal-epidermal adhesion. Further, granzyme B mediates IL-8/macrophage inflammatory protein-2 secretion, lesional neutrophil infiltration, and lesional neutrophil elastase activity. Clinically, granzyme B is elevated and abundant in human pemphigoid disease blister fluids and lesional skin. Collectively, granzyme B is a potential therapeutic target in pemphigoid diseases.

維新特別資料文庫, 小屏風六曲764, 岡本三右エ門宛, 書簡, 維新DB整理番号:#0154700, 維新DB整理番号:#0116200, 近隣に疱瘡が出た報知と近況, 尊攘堂書翰屏風10翰17, 京都大学附属図書館 Main Library, Kyoto University || https://rmda.kulib.kyoto-u.ac.jp/reuse

﨑津古墓は、18世紀中葉から20世紀初頭まで営まれた近現代の遺跡である。調査にあたっては、170基の立碑と27基の基壇状遺構を確認した。立碑や基壇状遺構については、遺構検出において地下遺構は検出されず、地上モニュメントのみ存在している。地域に残る地誌類からは、自然災害や疱瘡の流行により遺体が残らなかった、あるいは、別の場所に遺体を埋葬した可能性があり、近世両墓制ではないかと想定している。また、潜伏キリシタンと特定できる人物の墓を含み、地域に残る文書『宗門改帳文化二年仏像差出名前帳』、『村明細享保十七年条』に、禁教下におけるキリシタン取り調べを受けた潜伏信者の名前と、立碑6基の紀年銘が一致することが明らかになった。出土した、紅皿は、おおよそ18世紀の所産であるが、威信財として代々継承された可能性も高く、2枚セットで出土することが分かった。

1件。2丁。35.5×90.2cm。青雁。同治6（1867）年6月。, 本史料は、1867年に翁長親雲上とその息子である真山戸が「観世音菩薩」に対して願をかけた時の願文である。おそらく石垣島の富崎観音堂にて行われており、願いの内容は、沖縄本島で疱瘡が流行っているので、子どもたちが軽い症状で済むようにということと、家内安全についてである。宮良殿内文庫128号文書の「願書」との関連が伺える。 仏供としてそなえられた「御花」は米、「御五水」は酒（泡盛）、「御茶之子」はお茶菓子である, This historical document contains the prayers of Peechin Onaga and his son Mayamado when they were making wishes to Kannon. This most probably took place at Fusaki Kannon Temple on Ishigaki Island. Its contents are about their hopes that the children can escape the spread of smallpox on mainland Okinawa with only minor symptoms, as well as general safety within the household. Related to source no. 128 in the Miyara-Dounchi Library. As offerings to Kannon, the Mihana was in the form of rice, the Ugushii rice wine (awamori) and the Uchanuku tea cakes.

1件。1丁。21.0×55.0cm。楮紙。, 宮良親雲上が無事に首里・那覇に到着したことを祝う書状。黒島仁屋から宮良親雲上宛て。首里・那覇では疱瘡が流行っているので、気をつけていただきたいなどの内容である。210号文書と同日に作成されたものと思われる。, A letter that congratulates the safe arrival of Peechin Miyara to Shuri/Naha from Kuroshima, Niya. The letter begs Peechin Miyara to take care as there was a smallpox epidemic in the Shuri area at the time. Probably written on the same day as source no. 210.

1件。2丁。35.5×90.2cm。青雁。同治6（1867）年6月。, 本史料は、1867年に翁長親雲上とその息子である真山戸が「観世音菩薩」に対して願をかけた時の願文である。おそらく石垣島の富崎観音堂にて行われており、願いの内容は、沖縄本島で疱瘡が流行っているので、子どもたちが軽い症状で済むようにということと、家内安全についてである。宮良殿内文庫128号文書の「願書」との関連が伺える。 仏供としてそなえられた「御花」は米、「御五水」は酒（泡盛）、「御茶之子」はお茶菓子である, This historical document contains the prayers of Peechin Onaga and his son Mayamado when they were making wishes to Kannon. This most probably took place at Fusaki Kannon Temple on Ishigaki Island. Its contents are about their hopes that the children can escape the spread of smallpox on mainland Okinawa with only minor symptoms, as well as general safety within the household. Related to source no. 128 in the Miyara-Dounchi Library. As offerings to Kannon, the Mihana was in the form of rice, the Ugushii rice wine (awamori) and the Uchanuku tea cakes.

１冊 83枚, 琉歌集の写本。筆写年代・筆写者共に不明。南苑八景、春、夏、秋、冬、雅頌、懐古、逍遥、別離、羇旅、疱瘡歌、旅歌など、二二の部立に分けられ、総数725首の琉歌が収録されている。また本書は、小橋川朝昇が編集した『琉球大歌集』（原本の所在不明）をテキストとして編集されたと考えられ、田島利三郎が筆写した『琉球大歌集』（抄録）の欠損部分を補う資料と言える。池宮正治「『琉球大歌集』と『南苑八景』－補完と全貌－」（『日本東洋文化論集』第4号1998）, A copy of a collection of Ryuka. By whom and when it was copied are not known. Nanen Hakkei is split into 22 parts, such as springs, summer, autumn, winter, etc, in total there are 725 songs recorded.It could be said that it can be used for filling in the missing parts of the “Collection of Ryuka” (selection) that was copied by Tajima Risaburō, as it’s thought that the “Collection of Ryuka” compiled by Kobashigawa Chōshō, (unknown whether the original is still in existence) was compiled as a textbook. Ikemiya Masaharu “Ryukyu daikashū” to “Nanen hakkei” hokan to zenbō (Nihon Tōyō Bunka Ronshū No.4 1998).

Research team head, Research team member, Publisher, デスモグレイン3(Dsg3)特異的T細胞(H1T細胞)を用いて, 末梢性免疫寛容機構の同定及び解析が可能な2つの実験系を確立した。ヌードマウスへの胸腺移植により胸腺でのみDag3を欠損するマウスを作成し, H1-tgマウスの骨髄を移植する。するとDsg3欠損胸腺で成熟したH1T細胞がDsg3の存在する末梢組織中で消失する。他方, H1-Dsg3-/-マウスの末梢組織中のH1T細胞を野生型マウスに養子移入すると, 移入された細胞は分裂後に消失する。これらを応用し, 末梢性免疫寛容機構が皮膚リンパ節での抗原提示から始まること, 分裂と消失の過程に分けられ, 複数の細胞群から成立していることを明らかにした。 Utilizing desmoglein3 (Dsg3)-specific T cells (H1 T cells), two experimental models were established for clarification and analysis of peripheral immune tolerance mechanism. In the first model, we made mice, which lack Dsg3 only in the thymus by applying thymus transplantation into Nude mice, and then performed bone marrow transplantation to these mice from H1-tg mice. In these mice, H1 T cells matured in Dsg3 deficient thymus, and then, disappeared in Dsg3 expressing periphery. In the other model, H1 T cells existing in the periphery of H1-Dsg3-/-mice were adoptively transferred into WT mice. In these WT mice, H1 T cells disappeared after proliferation. Taking advantage of these models, we clarified that peripheral immune tolerance mechanism is initiated by antigen presentation to H1 T cells in skin-draining lymph node, and divided into proliferation phase and disappearance phase, orchestrated by some kinds of cell populations., 研究種目 : 基盤研究(A)(一般) 研究期間 : 2014～2016 課題番号 : 26253065 研究分野 : 皮膚科学