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THE aim of this hypothesis is to provide new insights into the still unclear mechanisms governing airway inflammation in cystic fibrosis. Although the genetic basis of cystic fibrosis as well as the molecular structure of cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR), the mutated protein which causes the disease, have been well defined, a clear relationship between the genetic defect and the pulmonary pathophysiology, especially chronic infections and neutrophildominated airway inflammation has not been established. Cystic fibrosis is thus a unique pathological situation in that neutrophils can be depicted as both an antiinfectious and a proinflammatory cell. In cystic fibrosis there is an emerging picture of an imbalance between these two roles with both a reduction in the antiinfectious efficacy and an augmentation of the proinflammatory functions. Better knowledge of fundamental defects in neutrophil function in cystic fibrosis as well as a novel cellular function of CFTR, which will be reviewed, will allow identification of potentially new clinical targets and aid selective therapeutic action aimed at counteracting the lethal neutrophil-induced airway inflammation. The rationale for colchicine therapy is a significant example of a drug which might act both at the molecular levels on CFTR expression in epithelial cells and on neutrophils to mediate antiinflammatory effects. Preliminary results are presented in this issue (Med Inflamm 1999; 8: 13-15). [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La parodontite est une maladie inflammatoire chronique très prévalente. Elle constitue un problème majeur de santé publique car elle entraîne la perte irréversible des tissus de soutien des dents, et leur perte précoce, ainsi qu'une inflammation systémique de bas grade et des bactériémies chroniques ayant des conséquences sur les affections systémiques. La maladie parodontale résulte d'une dysbiose buccale et d'une réponse immunitaire inflammatoire, notamment à Porphyromonas gingivalis , un pathogène clé impliqué dans son développement. Elle partage des mécanismes communs de destruction des tissus osseux en réponse à l'inflammation communs avec la polyarthrite rhumatoïde. Bien que les neutrophiles puissent être impliqués dans la réparation des tissus et la protection contre les bactéries dans la parodontite, leur dysrégulation pourrait favoriser une inflammation nocive et la destruction des tissus, notamment avec une surcativation des neutrophiles. C'est pourquoi il est important de déterminer les phénotypes des neutrophiles dans la parodontite et de découvrir comment leurs fonctions peuvent être altérées en phénotype proinflamamatoire pour comprendre la pathogénie de cette maladie. Nos objectifs sont les suivants : 1. identifier les neutrophiles dans leur microenvironnement tissulaire (gencive) au sein de l'infiltrat inflammatoire. 2. analyser l'expression des marqueurs de surface des neutrophiles buccaux (salive) chez les patients atteints de parodontite. À l'aide d'analyses multiplex avec des techniques de cytométrie de masse d'imagerie et de cytométrie en flux spectral, des expériences ont été menées pour identifier les neutrophiles dans les tissus gingivaux et les échantillons de fluide oral des patients atteints de parodontite. 1- Gencive : Nous avons confirmé la présence de compartiments topographiques des neutrophiles au sein des tissus gingivaux de patients atteints de parodontite grâce à la révélation d'un panel de marqueurs (CD45, CD45RA, CD3, CD8a, CD20, CD68, CD14, HLA-DR, granzyme B, collagène de type I, αSMA et Ki67). L'analyse multiplex des neutrophiles (CD66B, CD15, MPO, CD16, CD14, HLA-DR, NE) par cytométrie de masse d'imagerie est faisable dans le cas d'échantillons de tissus gingivaux de patients atteints de parodontite avec la présence de massives infiltrations de granulocytes avec différents phénotypes en fonction de leur localisation, signant d'existence de sous-types fonctionnels. 2- Salive : les neutrophiles ont été isolés à partir de 4 échantillons de rinçage buccal (2 patients parodontalement sains vs 2 patients atteints de parodontite) et analysés par cytométrie en flux. Les niveaux d'expression des marqueurs ont augmenté de 2 (CD62L) à plus de 10 fois (CD177, CD16, CD63 et CD14), tandis que d'autres ont diminué (CD13). La poursuite de ces expériences nous permettront à l'avenir de comprendre l'immunopathologie complexe de la parodontite et de détecter différents états d'activation ou sous-populations de neutrophiles impliqués dans l'inflammation. Ce travail pourra ouvrir des perspectives pour l'étude de la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Presents a letter to the editor responding to comments made on the authors' article about markers of oxidative stress in uremia.

Oxidative stress, which results from a rupture in the natural balance between pro- and antioxidant systems, is considered as a major factor in dialysis-associated morbidity and mortality. Emerging pharmacologic and dialytic antioxidant therapeutic and dialysis strategies should enable us to reduce the harmful consequences of oxidative stress in dialysis patients. Moreover, since there is increasing evidence of oxidative stress long before the initiation of maintenance dialysis, antioxidant therapeutic strategies should probably be developed very early in the course of renal failure. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

CYSTIC fibrosis (CF) lung disease is characterized by persistent inflammation. Antiinflammatory drugs, such as corticosteroids and ibuprofene, have proved to slow the decline of pulmonary function although their use is limited because of frequent adverse events. We hypothesized that colchicine could be an alternative treatment because of its antiinflammatory properties and upregulatory effect on cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) closely related proteins. We herein present results obtained in an open study of eight CF children treated with colchicine for at least 6 months. Clinical status was better in all patients and respiratory function tests significantly improved in five. Median duration of antibiotherapy decreased significantly. These preliminary results support our hypothesis of a beneficial effect of colchicine in CF patients and stress the need for a controlled therapeutic trial. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction L’artérite de Takayasu (AT) et l’artérite à cellules géantes (ACG) sont des vascularites des vaisseaux de gros calibre caractérisées par des complications ischémiques. Ces complications sont secondaires à un remodelage vasculaire faisant intervenir à différents niveaux les cellules endothéliales (CEs) et les cellules musculaires lisses vasculaires. L’implication de la voie mTOR ( mammalian target of rapamycin ) a été démontrée au cours du remodelage vasculaire, mais aucune étude n’a été conduite au cours des artérites inflammatoires. Matériels et méthodes Nous avons étudié l’activation de la voie mTOR à l’aide d’immunomarquages sur des biopsies d’aorte et d’artères temporales de patients atteints respectivement d’AT et d’ACG, ainsi que sur des aortes contrôles. Nous avons également recherché une réactivité du sérum des patients contre les CEs par immunofluorescence indirecte (IFI) et ELISA cellulaire, et évalué in vitro l’effet des immunoglobulines G (IgG) purifiées à partir du sérum de ces patients sur l’activation de la voie mTOR et sur la prolifération cellulaire. Résultats Les marquages réalisés sur les tissus ont révélé une activation spécifique de mTORC1 et mTORC2, caractérisées par une forte expression des formes phosphorylées de S6RP et AKT, dans les CEs de patients atteints d’AT, mais pas dans celles de patients atteints d’ACG ou de sujets sains. Par IFI et ELISA cellulaire, nous avons observé dans le sérum des taux plus élevés d’anticorps dirigés contre les CEs chez les patients avec AT comparativement à ceux avec ACG ou des sujets sains. Par Western-Blot sur une lignée de CEs vasculaires, nous avons démontré que les IgG purifiées de patients avec AT conduisaient à l’activation de mTORC1, alors que cet effet n’était pas retrouvé avec les IgG purifiées de patients avec ACG ou avec celles de sujets sains. mTORC1 était activé à travers la voie PI3K-AKT, suggérant que le recrutement d’AKT à la membrane cellulaire est nécessaire à l’activation de la voie mTOR induite par les IgG sériques. Finalement, les IgG purifiées de patients avec AT induisaient une prolifération des CEs significativement plus importante que les IgG purifiées de patients atteints d’ACG ou de sujets sains, et cet effet était significativement diminué après exposition des CEs au sirolimus, un inhibiteur spécifique de la voie mTOR, ou après exposition à un inhibiteur de PI3 K. Le sérum de patients atteints d’AT ayant des anticorps anti-CEs avait une affinité particulière pour un antigène présent sur les CEs avec un poids moléculaire entre 60 et 65 kDa. Conclusion Nos résultats suggèrent que des anticorps dirigés contre les CEs conduisent à un remodelage endothélial dans l’AT à travers l’activation de la voie mTOR, mais pas au cours de l’ACG. L’inhibition de la voie mTOR pourrait potentiellement représenter une option thérapeutique alternative dans l’AT. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Objectives (R)-Roscovitine, an inhibitor of cyclin-dependent kinases, is currently under clinical evaluation as a drug candidate against various cancers, Cushing disease and rheumatoid arthritis. Roscovitine has diverse biological properties that could be potentially beneficial in the treatment of CF. Results 1 Roscovitine acts as a proteostasis regulator that corrects the trafficking of ΔF508-CFTR. 2 Roscovitine improves the bactericidal properties of macrophages from CF patients, by affecting the TRPC6 calcium channel (independently of the CFTR mutation) and by lowering the intraphagolysosomal pH that is abnormally elevated in CF macrophages. 3 Its main metabolite also shows a ΔF508-CFTR ‘corrector’ effect and biological activity on macrophages, despite lack of kinase inhibitory effects. 4 Roscovitine has an anti-inflammatory effect likely originating from its ability to promote neutrophil apoptosis. 5 Roscovitine reduces eosinophil degranulation and promotes apoptosis. 6 Roscovitine suppresses CD4+ T helper cells differentiation into Th17 (pro-inflammatory lymphocytes) and promotes their differentiation into Tregs (anti-inflammatory lymphocytes). 7 Roscovitine is an orally available drug which has undergone preclinical pharmacological and toxicological studies, extensive phase I and II clinical trials, in particular against lung cancer. Conclusion Altogether these data suggest that repurposing roscovitine for CF is a therapeutically and economically valid proposal. We will present the first clinical protocol designed to validate safety and potential beneficial effects of roscovitine in CF patients with chronic lung Pseudomonas aeruginosa infection. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Introduction Les études physiopathologiques sur l’artérite à cellules géantes (ACG) ont porté, avant tout, sur le dysfonctionnement du système immunitaire. Les mécanismes qui conduisent au remodelage artériel et à l’éventuelle occlusion des vaisseaux sont mal connus et le rôle des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) dans ce contexte reste à identifier. Matériels et méthodes Nous avons cultivé des CMLV issues d’artère temporale de patients suspects d’ACG. Nous avons retenus les CMLV de 4 patients avec ACG prouvée histologiquement (TAB ± ACG), de 4 patients avec ACG sans preuve histologique (TAB--ACG) et de 4 patients ayant un autre diagnostic que l’ACG (GCA-controls) et avons analysé les protéomes par 2D-DIGE à pH 3-11. Les CMLV d’aorte normale (HAoSMC) ont été utilisé comme contrôle. Par ailleurs, nous avons fait une analyse du profil d’expression génique à l’aide de puces Affymetrix ® . Résultats Nous avons identifié que 16, 30 et 2 protéines de CMLV respectivement étaient différemment exprimées entre les groupes TAB ± GCA et GCA-control, entre les groupes TAB ± GCA et TAB–GCA et entre les groupes TAB–GCA et GCA-control (rapport d’expression ≥ 1,5 et p ≤ 0,05). Nous avons pu montrer que parmi les 153 protéines différemment exprimées entre les CMLV du groupe TAB + -GCA et HAoSMC, de nombreuses étaient liées à la paxilline. De nombreux gènes parmi ceux différemment exprimés entre les groupes TAB ± GCA et GCA-control sont impliqués dans la prolifération cellulaire. La paxilline a de nouveau été identifiée comme lien entre les gènes d’intérêt. Conclusion Le contenu protéique et le profil d’expression génomique des CMLV se modifie au cours de l’ACG. Cela pourrait témoigner d’une capacité de prolifération accrue de ces CMLV. La paxilline pourrait constituer une cible thérapeutique qui pourrait permettre d’inhiber le remodelage vasculaire au cours de l’ACG. [ABSTRACT FROM AUTHOR]