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Les femmes (F) atteintes de rhumatisme psoriasique (RPso) ont une activité de la maladie plus sévère et une qualité de vie liée à la santé plus faible par rapport aux hommes (H)1. Ce travail a évalué les différences selon le sexe sur les perceptions de l'impact de la maladie et les interactions avec les médecins chez les patients (pts) RPso à l'aide de données d'une enquête internationale. Une enquête en ligne réalisée par The Harris Poll (2 nov 2017–12 mar 2018) a inclus 1286 pts de 8 pays, âgés de ≥ 18 ans, avec un Rpso > 1 an, ayant consulté un rhumato/dermato au cours des 12 derniers mois et ayant utilisé ≥ 1 DMARD pour leur Rpso2. Les résultats ont été stratifiés post hoc par sexe ; analysés de manière descriptive et par des tests binomiaux (Chi2). Les %/tests binomiaux des données globales finales ont été ajustés en fonction de la taille de la population adulte de chaque pays. Les différences statistiquement significatives (p < 0,05) ont été décrites comme étant plus élevées. Au total, 52 % des patients étaient de femmes ; 24 % d'Europe (France/Espagne/Royaume-Uni). L'âge moyen des femmes/hommes (41,3/41,0 ans) et le temps depuis le diagnostic (9,2/8,8 ans) étaient similaires. Il y a plus de femme avec de l'anxiété (32 % vs 24 % H), de l'ostéoarthrite (17 % vs 9 %), et plus de femmes précedemment traitées par corticoïdes (57 % vs 43 %) et actuellement par des DMARD (biologiques et oraux ; 20 % vs 15 %). Plus de femmes vs hommes rapportaient un impact négatif majeur/modéré du Rpso sur l'activité physique (81 % vs 75 %) et le bien-être émotionnel/mental (73 % vs 65 %). L'impact majeur/modéré sur d'autres aspects de la vie, tels que la productivité au travail, était similaire entre les sexes. À cause de leur Rpso : plus de femmes vs hommes rapportaient les éléments suivants : détresse émotionnelle (65 % vs 50 %), arrêt des activités sociales (49 % vs 41 %) et passage en invalidité permanente au travail (14 % vs 9 %). Plus d'hommes vs femmes rapportaient une moindre productivité au travail (47 % vs 38 %). Le changement de traitement pour des symptômes articulaires (41 % contre 28 %) et d'effets secondaires (35 % vs 22 %) plus fréquent chez les femmes vs hommes ; le changement pour des préoccupations liées à des effets secondaires graves potentiels (29 % vs 16 %) et des symptômes mal contrôlés (18 % vs 9 %) plus fréquent chez les hommes vs femmes. Plus de femmes vs hommes étaient très satisfaites de la communication avec leur rhumatologues (60 % vs 51 %), et ont discuté des objectifs thérapeutiques (83 % vs 78 %), de l'impact sur la capacité à mener des activités quotidiennes (82 % vs 73 %) et de la réponse et/ou de la satisfaction par rapport au schéma thérapeutique (81 % vs 72 %). La capacité du patient à décrire son diagnostic de Rpso/se rappeler des symptômes peut limiter l'étude. Plus de femmes vs hommes ont signalé un impact majeur/modéré du RPso sur leurs bien-être physique et émotionnel/mental. Plus de F étaient très satisfaites de la communication avec leurs rhumatologues et ont discuté avec eux des objectifs thérapeutiques. Il est important de prendre en compte comment le sexe du pts Rpso influence l'expérience qu'il a de sa maladie. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les études SELECT-PsA 1 et 2 ont démontré l'efficacité et la tolérance d'upadacitinib (UPA) chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique (RP) actif. Cette analyse post-hoc a évalué l'impact de la sévérité de l'atteinte cutanée à l'inclusion sur l'efficacité d'UPA [1,2]. Les études SELECT-PsA 1 et SELECT-PsA 2 ont inclus des patients atteints de RP ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à ≥ 1 traitement de fond antirhumatismal (non-bDMARD-IR) non biologique1 ou à ≥ 1 DMARD biologique (bDMARD-IR)2, respectivement. Dans les deux études, les patients ont reçu UPA 15 mg, UPA 30 mg ou un placebo une fois par jour (le placebo a été remplacé par UPA 15 mg ou UPA 30 mg à la semaine 24). Dans l'étude SELECT-PsA 1, adalimumab (ADA) était également utilisé comme comparateur actif. Seules les données relatives à UPA 15 mg en continu et à ADA sont présentées ici. Dans cette analyse, les patients ont été répartis en sous-groupes en fonction de l'étendue de leur psoriasis à l'inclusion (≥ 3 %- < 10 % de la surface corporelle [BsA] ou BsA ≥ 10 %). Les critères d'évaluation de l'efficacité ont été analysés à la semaine 56. La méthode d'imputation des non-répondeurs a été utilisée pour l'analyse des variables binaires ; un modèle à effets mixtes pour mesures répétées basé sur les données observées a été utilisé pour les variables continues. Dans les groupes UPA 15 mg et ADA de l'étude SELECT-PsA 1, respectivement 32 % (138/429) et 31 % (132/429) des patients présentaient une atteinte BsA ≥3–<10 % à l'inclusion ; dans chaque groupe de traitement, 18 % (76/429) des patients présentaient une atteinte BsA ≥ 10 %. Dans le groupe UPA 15 mg de l'étude SELECT-PsA 2, 38 % (80/211) présentaient une atteinte BsA ≥3–<10 % et 24 % (50/211) une atteinte BsA ≥ 10 % à l'inclusion. Dans l'ensemble de la population de patients (non-bDMARD-IR et bDMARD-IR), des résultats globalement identiques ont été observés dans les deux sous-groupes de sévérité de l'atteinte cutanée (Fig. 1). Dans le groupe UPA 15 mg des patients non-bDMARD-IR, la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI100 et un score PASI ≤ 1 était numériquement supérieure chez les patients dont l'atteinte était limitée par rapport aux patients dont l'atteinte était plus étendue. Les résultats en termes de MDA ont été globalement identiques, quelle que soit la sévérité de l'atteinte cutanée. Les patients ayant atteint la « MDA composante cutanée » ont été plus nombreux dans le groupe d'atteinte cutanée ≥ 3-< 10 % (Tableau 1). Dans le groupe non-bDMARD-IR, les résultats ont été comparables entre les groupes UPA 15 mg et ADA. UPA est une option thérapeutique efficace chez les patients présentant un RP actif, quelle que soit l'étendue du psoriasis à l'inclusion. Bien que ces résultats présentent un intérêt, ils doivent être interprétés avec prudence en raison de la petite taille de l'échantillon. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le psoriasis est une manifestation extra-articulaire fréquente dans la spondyloarthrite axiale (axSpA), avec une prévalence d'environ 9 % dans les axSpA établies [1]. Quelques données suggèrent que le psoriasis peut avoir un retentissement sur l'évolution de l'axSpA [2]. Cependant, les conséquences du psoriasis associé aux axSpA ne sont pas clairement connues. Les objectifs étaient de déterminer la prévalence et les conséquences du psoriasis sur les axSpA récentes sur 6 ans de suivi. La cohorte prospective multicentrique DESIR ayant inclus des patients adultes avec douleurs dorsales inflammatoires récentes évoquant une axSpA a été analysée sur 6 ans. Le psoriasis a été évalué à chaque visite et la prévalence et l'incidence cumulées ont été calculés. Les patients avec et sans psoriasis à n'importe quel moment ont été comparés. L'activité de la maladie (ASDAS-CRP, compte articulaires et d'enthèses, CRP), la capacité fonctionnelle (HAQ-AS), la qualité de vie et l'utilisation des traitements au cours des 6 ans ont été évaluées. Ces critères de jugements ont été comparés par analyse univariée puis par analyses multivariées et par des modèles linéaires à effet mixte. 589 patients étaient présents à 6 ans (moyenne d'âge 40,5 ± 8,7 ans, 45,8 % d'hommes, durée moyenne des symptômes à l'inclusion de 1,5 ± 0,9 ans). La prévalence cumulée du psoriasis est passée de 16,8 % (99/589) à l'inclusion à 26,8 % (158/589) après 6 ans, soit une incidence de 2,1/100 patients-années (Figure). Sur 6 ans de suivi, les patients atteints de psoriasis ont développé davantage de synovite (p = 0,008). Il n'y avait pas de conséquences significatives du psoriasis sur la capacité fonctionnelle (HAQ-AS) et l'activité de la maladie (ASDAS-CRP). Les patients atteints de psoriasis ont reçu davantage de méthotrexate (25,5 % contre 11,8 %, p < 0,001) et de biothérapies (55,7 % contre 38,5 %, p < 0,001) au fil du temps. Le psoriasis est fréquent dans les axSpA récentes et apparaît régulièrement au cours du temps, motivant un suivi régulier et une prise en charge multidisciplinaire en collaboration avec les dermatologues. Les patients atteints d'axSpA et souffrant de psoriasis avaient plus de synovites au fil du temps et recevaient plus de biothérapies ; en revanche leur maladie n'était pas plus active ni plus sévère. Les conséquences du psoriasis chez les patients atteints d'axSpA ont pu être masquées par une plus grande utilisation des traitements chez ces patients, ainsi des études supplémentaires sont nécessaires. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les chondrocalcinoses familiales sont exceptionnelles puisqu'une centaine de familles seulement ont été décrites à ce jour. Des mutations dans deux gènes ont été rapportées dans certaines de ces familles : principalement dans le gène ANKH qui est un transporteur qui joue un rôle crucial dans l'homéostasie du pyrophosphate inorganique (PPi) (OMIM 118600) et exceptionnellement dans le gène TNFRSF11B (OPG). Un diagnostic de certitude de chondrocalcinose (PPCD dans liquide synovial, radiographies standard) a été fait au sein d'une même famille sur 3 générations chez 3 hommes (32 ans – le probant –, 55 ans et 76 ans) et une femme (58 ans). Le gène ANKH a été séquencé par NGS (5′UTR, jonctions intron-exon, région codante), puis par technique Sanger. Une culture primaire de fibroblaste (biopsie de peau) du probant et de patients contrôles a été réalisée pour étude de la protéine et de l'expression du gène ANKH muté (Western Blot, qRT-PCR...). Le dosage des concentrations en PPi a été réalisé dans les milieux de culture des fibroblastes du probant et de patients contrôles. L'arbre généalogique de la famille sur 5 générations suggère une maladie autosomique dominante à pénétrance élevée. Tous les patients affectés avaient une maladie extrêmement sévère, à l'origine de dépôts calciques diffus, d'épisode d'arthrites très inflammatoires, et surtout d'une ankylose articulaire et rachidienne ayant confiné au lit dès l'âge de 40 ans le père, le grand-père et la tante du probant. L'analyse moléculaire des patients affectés a mis en évidence un variant pathologique à l'état hétérozygote non décrit à ce jour dans la région 5′UTR de ANKH : NM_054027.6 : c.-113_-112delinsAT, et qui a généré un codon start ATG. Par ailleurs, tous ces individus sont également porteurs de deux variants bénins (ClinVar) : une délétion homozygote en 5′UTR NM_054027.6 : c.-72_-65del (rs139106733, maximum MAF : 45,3 %) et un variant à l'état homozygote NM_054027.6 : c.-4G>A (rs 78431233, maximum MAF : 8,3 %). La combinaison de ces 3 variants sur le même allèle aboutit à un transcrit sans décalage de lecture et conduit à la production d'une protéine ANKH potentiellement plus longue de 33 acides aminés. L'expression transcriptionnelle et protéique de ANKH n'était pas différente entre les fibroblastes mutés et contrôles. En revanche, les concentrations de PPi étaient significativement plus élevées dans les milieux de culture de fibroblastes du probant par comparaison aux milieux contrôles (n = 3) : 1,30 microM/gProt versus 0,88 microM/gProt (p < 0,05). La mutation que nous décrivons en 5′UTR de ANKH chez les individus affectés conduit à une augmentation de la concentration extracellulaire de PPi, sans augmentation de l'expression de la protéine mutée. L'ensemble de ces résultats suggère un gain de fonction de la protéine ANKH induit par cette mutation. Nous rapportons une nouvelle mutation gain de fonction en 5′UTR du gène ANKH , à l'origine d'une forme particulièrement sévère de chondrocalcinose familiale. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Environ 40 % des pts atteints de rhumatisme psoriasique (RP) sous ttt innovant sont traités en monothérapie [1,2]. L'efficacité et la tolérance d'upadacitinib (UPA) ont été démontrées chez des pts atteints de RP actif dans les essais cliniques de phase 3 SELECT-PsA1 et SELECT-PsA2 [3,4]. Cette analyse a évalué l'efficacité et la tolérance dans les sous-groupes de pts traités par UPA en monothérapie (monoT) ou en association (Asso) avec des ttt de fond non biologiques (non-bDMARDs). Le programme SELECT-PsA a inclus des pts ayant une réponse inadéquate (IR) ou une intolérance à ≥ 1 non-bDMARD (n = 1705) et à ≥ 1 bDMARD (n = 642). Les données des deux essais ont été regroupées pour les pts recevant le placebo (PBO), UPA 15 mg 1 ×/j et UPA 30 mg 1 ×/j. Les données des pts recevant adalimumab ont été exclues car évaluées seulement dans SELECT-PsA1. Un ttt de fond à dose stable avec ≤ 2 non-bDMARD était autorisé mais pas obligatoire. Cette analyse inclut une comparaison d'UPA en monoT et en Aso sur les critères suivants : ACR20/50/70 et variation par rapport à BL de la douleur et du HAQ-DI (S12) ; évaluation globale du pso par l'investigateur (sIGA) de 0/1 avec une amélioration ≥ 2 points par rapport à BL et PASI 75/90/100 (S16) ; proportion de pts ayant une résolution des enthésites, des dactylites et une activité minimale de la maladie (S24). Les variables binaires ont été analysées par la méthode de Cochran–Mantel–Haenszel et les variables continues par un modèle à effets mixtes pour mesures répétées dans les sous-groupes UPA en monoT et en Asso. Les estimations ponctuelles et les IC à 95 % de l'effet du ttt diminué de la valeur du PBO (delta vs PBO) ont été calculés. Les événements indésirables apparus sous traitement (EIAT) ont été analysés et résumés jusqu'à la semaine 24. Sur les 1916 pts inclus dans l'analyse, 574 (30 %) étaient traités en monoT et 1342 (70 %) en Asso ; 84 % des pts du groupe en Aso recevaient du MTX ± un autre non-bDMARD. Une amélioration de l'efficacité vs PBO a été observée chez les pts traités par UPA en monoT et en Asso (Fig. 1). Pour les différents critères évalués, l'effet du traitement (delta vs PBO), pour chaque dose d'UPA, était homogène avec un chevauchement des IC observé chez les patients traités par UPA en monoT ou en Asso. D'une manière générale, la fréquence des EI, y compris les EI graves, était comparable avec UPA en monoT et en Asso (Tableau 1). La fréquence des infections graves et des troubles hépatiques était plus faible avec la monothérapie. La fréquence des EI ayant entraîné l'arrêt du traitement était plus faible avec UPA en association. La majorité des troubles hépatiques étaient des augmentations transitoires des transaminases. Dans les essais de phase 3 SELECT PsA, l'efficacité et la tolérance d'UPA en monothérapie ou en association avec des non-bDMARDs étaient similaires. Les résultats de cette analyse soutiennent l'utilisation d'UPA avec ou sans non-bDMARDs associés. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

The rationale to target bone for treating osteoarthritis (OA) relies on the known cross-talk between subchondral bone and cartilage and the demonstration that subchondral bone resorption occurs at an early stage in the development of OA. Therefore, the possible OA disease-modifying effects of bone antiresorptive agents are of interest. This paper aims to review the published data on the effect of estrogens, selective estrogen receptor modulators, calcitonin, strontium ranelate, and bisphosphonates on cartilage biomarkers levels used as surrogate endpoints in clinical trials. Except for findings for tibolone, most observations indicated that these antiresorptive therapies decreased the urinary levels of CTX-II, a biomarker of type II collagen degradation. These data, which should be cautiously interpreted, suggest that these drugs might favorably affect cartilage homeostasis. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and tolerability of a single intraarticular (IA) injection of hyaluronic acid (HA) for the treatment of hip osteoarthritis (OA). METHODS: A multicenter, randomized, parallel-group, placebo-controlled trial was conducted over 3 months. Patients (older than 30 years) with symptomatic hip OA (pain score of >40 mm on a visual analog scale [VAS]) and a Kellgren/Lawrence grade of 2 or 3 were randomly assigned to receive 1 fluoroscopically guided IA injection of HA (2.5 ml) or placebo (2.5 ml). Patients were followed up for 3 months. The main outcome measure was pain score on a VAS (100 mm) at month 3 compared with baseline. Secondary outcome measures were the proportion of responders defined by Osteoarthritis Research Society International criteria; Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index subscores for pain, stiffness, and disability; and patient and physician global assessment. Randomization was computer generated. HA and placebo preparations were placed in numbered identical containers, and syringes were covered with masking tape. Physicians assessing outcomes were blinded with regard to group assignment. RESULTS: Eighty-five patients were randomized to the HA group (n = 42) or placebo group (n = 43). Baseline characteristics were similar between the 2 groups. At 3 months, the decrease in pain score did not differ between the HA and placebo groups in the intent-to-treat analysis (mean +/- SD decrease 7.8 +/- 24.9 mm with HA versus 9.1 +/- 27.4 mm with placebo; P = 0.98). The responder rates were 33.3% and 32.6% in the HA and placebo groups, respectively (P = 0.94). Other secondary end points did not differ between the groups, nor did use of rescue medication or frequency of adverse events. CONCLUSION: Our findings indicate that a single IA injection of HA is no more effective than placebo in treating the symptoms of hip OA. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

OBJECTIVE: To investigate the nature of polyarthritis in patients with moderate to severe psoriasis undergoing treatment with efalizumab, a humanized anti-CD11a monoclonal antibody. METHODS: In a multicenter study, we retrospectively analyzed patients who developed arthritis during treatment with efalizumab. The relationship between joint manifestations and psoriatic disease was addressed by using different classification criteria for psoriatic arthritis (PsA). The course of arthritis and its response to treatment were also investigated. RESULTS: Sixteen patients developed de novo inflammatory rheumatic disease, with a mean delay of 15 weeks following the start of treatment, and with exclusive asymmetric peripheral monarthritis or oligoarthritis (8 patients), inflammatory spinal disease (1 patient), or both (7 patients), associated in some cases with enthesitis and dactylitis. All patients fulfilled at least 2 different sets of classification criteria for PsA. In most of them, an improvement in skin lesions was observed at the onset of PsA, as measured using the Psoriasis Area and Severity Index (mean score 24.88 before efalizumab versus 18.78 at the time of arthritis). Efalizumab treatment was stopped in 11 patients and was followed by the elimination of rheumatologic symptoms in 1 patient, while 8 patients required treatment with nonsteroidal antiinflammatory drugs with or without methotrexate, with 2 later being switched to tumor necrosis factor alpha inhibitors. Reintroduction of efalizumab (2 patients) was followed by a relapse of PsA. CONCLUSION: This study questions the role of efalizumab in the induction of PsA. It also emphasizes the discrepancy between the courses of psoriatic skin and joint manifestations under treatment. Prospective case-control studies are needed to accurately investigate the impact of efalizumab on PsA. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

OBJECTIVE: To determine whether peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) agonists protect chondrocytes against the effects of interleukin-1beta (IL-1beta). METHODS: PPARalpha expression and function in cultured rabbit articular chondrocytes were studied by Northern blotting, electrophoretic mobility shift assay, and transient expression of a luciferase reporter construct bearing the human IL-1 receptor antagonist (Il-1Ra) gene promoter. Chondrocytes were incubated in vitro with IL-1beta alone or in combination with CloFibrate (CloF) or other PPAR ligands. Proteoglycans were evaluated by 35S-sulfate incorporation, matrix metalloproteinase (MMP) levels were assessed by zymography and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and MMP messenger RNA (mRNA) levels were measured by Northern blotting and real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction. IL-1beta and IL-1Ra soluble contents were measured by ELISA. RESULTS: CloF counteracted IL-1beta-induced 35S-proteoglycan degradation, gelatinolytic activity, and MMP-1, -3, and -13 mRNA expression. CloF also maximized IL-1beta-induced endogenous production of soluble IL-1Ra (sIL-1Ra). This stimulating effect on IL-1Ra gene expression was shown, by transient expression assay, to be transcriptional. Inhibition of sIL-1Ra expression by a specific small interfering RNA suppressed the effect of CloF on IL-1beta-induced MMP expression. The stimulatory effect of CloF was enhanced by cotransfection with wild-type PPARalpha and abolished by a dominant-negative PPARalpha mutant. Fenofibrate and WY-14643 displayed a similar stimulating effect on the IL-1Ra promoter, while rosiglitazone did not. Two PPAR response elements, an NF-kappaB-binding site, and a CCAAT/enhancer binding protein-binding site were identified in the IL-1Ra promoter. All 4 sites were necessary for mediation of the effects of CloF. CONCLUSION: Our findings support the notion that there is a PPARalpha-dependent mechanism that inhibits IL-1beta function in chondrocytes, which operates via an increase in sIL-1Ra production. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Subchondral bone is involved in the development of osteoarthritis, with an excess in bone resorption at an early stage and increased bone formation thereafter. Experimental and observational studies suggest that acting on bone can change progression of osteoarthritis. Clinical prospective controlled studies failed to confirm this result. Appropriate identification of patients at high risk of developing cartilage deterioration is a key issue for the analysis of impact of treatments for osteoporosis on osteoarthritis progression. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Recent epidemiological data suggest a progressive increase of serum levels of uric acid worldwide. This rise in the prevalence of hyperuricemia may be related to the epidemic diffusion of overweight and obesity as well as the shifts in diet with increased consumption of foods rich in purines, alcoholic consumption, and soft drinks sweetened with fructose. The rise in serum uric acid levels worldwide may be regarded as leading an increased risk for gout and other systemic diseases, especially in the cardio-renal system. Therefore, careful management of hyperuricemia with urate deposition is crucial to prevent or even treat those systemic diseases. Despite this, hyperuricemia and gout often remain untreated. This paper reviews current evidence on the management of hyperuricemia with urate deposition, with a focus on its most controversial aspects. This review is based on a PubMed/Embase database search for articles on hyperuricemia and its impact on cardiovascular and renal function. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Abstract Introduction: In 2006, the European Parliament and Council issued a regulation (No. 1924/2006) for the nutrition and health claims made on foods, including food supplements. According to the regulation, the use of nutrition and health claims shall only be permitted if the substance in respect of which the claim is made has been shown to have a beneficial nutritional or physiological effect. In the field of joint and cartilage health, there is no clear scientific-based definition of the nature of such a beneficial nutritional or physiological effect. The objective of this paper is to scientifically define the possible content of health claims related to joint and cartilage health and to provide scientific guidelines for the design of clinical studies which need to be adopted to substantiate such health claims. Methods: Literature review up to September 2011 followed by a consensus expert discussion organized by the Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science (GREES). Results: In line with the general principles of the PASSCLAIM and the Codex recommendations, the GREES identified four acceptable health claims related to joint and cartilage health based on the effects on discomfort, joint and cartilage structural integrity or risk factors for joint and cartilage diseases. The GREES considers that randomized controlled trials on a relevant outcome is the best design to assess health claims. Moreover, animal studies could also be of interest to substantiate some health claims, to assess the clinical relevance of endpoints used in human studies or to extrapolate data obtained in patients to the target (apparently) healthy population. Conclusion: According to the methodology and biomarkers used in the study and whether or not additional animal studies are provided to support the claim, various health claims can be acceptable in the field of joint and cartilage health. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le métabolisme énergétique du chondrocyte repose principalement sur la glycolyse, elle-même dépendante de l'apport de glucose par des transporteurs membranaires dont le plus important est GLUT1. Dans des résultats préliminaires, nous avons observé que l'expression chondrocytaire de GLUT1 diminue dans le cartilage arthrosique et lors de la perte d'hypoxie, phénomène observé dans le cartilage au cours de l'arthrose. Nos objectifs étaient de caractériser l'impact de l'inhibition de GLUT1 dans un modèle d'arthrose murine, sur le cartilage et sur le métabolisme énergétique chondrocytaire. Des injections intra-articulaires de STF31, un inhibiteur pharmacologique de GLUT1 ou de DMSO ont été réalisées chez des souris adultes opérées d'une méniscectomie (MNX) ou d'une opération factice (Sham). Les caractéristiques de l'arthrose (score OARSI, analyse microCT, inflammation synoviale) ont été comparées entre les groupes, 8 semaines après la MNX. Des cultures primaires de chondrocytes murins et des explants de cartilage arthrosique humains ont été traités par des cytokines inflammatoires (IL-1β 0,1 ng/mL, TNFα 25 ng/mL) en présence ou non de STF31. L'effet de STF31 a été déterminé in vitro par qPCR (expression ARNm de marqueurs cataboliques [ Mmp3 , Mmp13 ] et anaboliques [ Col2a1 , Acan ]), et ex vivo par histologie (coloration Safranine O) et immunohistochimie (marquage MMP13). L'effet de l'inhibition de GLUT1 sur la glycolyse et sur la respiration mitochondriale des chondrocytes stimulés par IL-1β et TNFα a été étudié par Seahorse. Dans le modèle murin d'arthrose induite par MNX, nous avons observé chez les souris traitées par STF31 une aggravation de la dégradation du cartilage (score OARSI = 9,0 vs 5,1, p = 0,0023) et de l'inflammation synoviale (score de synovite = 3,5 vs 2,5, p = 0,0008), et une diminution du volume des ostéophytes (volume = 60,7 × 104 μm3 vs 19,3 × 104 μm3, p = 0,0054) par rapport aux souris contrôles. STF31 aggravait les effets pro-cataboliques et anti-anaboliques des cytokines pro-inflammatoires dans les chondrocytes articulaires murins, et augmentait la dégradation de la matrice extra-cellulaire dans les explants de cartilage arthrosique humains. L'étude par Seahorse a montré que l'augmentation de la glycolyse induite par l'IL-1β et le TNFα était partiellement inhibée par le STF31. L'inhibition de GLUT1 aggrave l'arthrose murine, et fragilise le chondrocyte face au stress induit par les cytokines pro-inflammatoires. Ces résultats suggèrent que la perte de la glycolyse contribue à la physiopathologie de l'arthrose, et représente une cible thérapeutique potentielle. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La goutte est due aux dépôts de cristaux d'urate monosodique (UMS) qui se produisent après une élévation chronique de l'uricémie au-delà de 360 μmol/L. Les dépôts de cristaux restent le plus souvent silencieux mais sont responsables de crises inflammatoires récidivantes. De nombreux facteurs endogènes et exogènes favorisent le déclenchement des crises mais le mécanisme exact n'est pas bien compris. L'inflammation microcristalline dépend de l'interleukine (IL)-1β et d'autres médiateurs qui peuvent contribuer à l'élévation du risque d'événement cardiovasculaire. Les objectifs de cette étude étaient de décrire l'évolution des marqueurs inflammatoires au cours des différentes phases de la goutte et d'identifier les médiateurs de la crise de goutte. Les profiles protéomiques ont été analysés dans les plasmas de la cohorte prospective GOUTROS avec des prélèvements à différent temps de la maladie: en période de crise, intercritique et après obtention d'une uricémie cible (T2T) sous traitement hypouricémiant. L'analyse a été réalisée avec la technologie de ligature de proximité ou proximity extension assay (PEA) développée par Olink et en utilisant leur panel inflammatoire de 92 protéines. Les résultats ont été confirmés sur une cohorte indépendante, puis dans des modèles cellulaires et in vivo. Soixante et onze patients de la cohorte GOUTROS avaient des prélèvements prospectifs (36 avec 3 temps (T crise, intercritique et T2T) et 71 avec 2 temps (crise et intercritique)). 92,1 % étaient des hommes, âge moyen de 57,8 ans, durée d'évolution de la goutte de 5,1 ans, tophus présent chez 14,1 %. 21 médiateurs inflammatoires avaient des concentrations différentes entre les 3 phases de la maladie : 16 avaient des concentrations plus élevées pendant la crise par rapport aux phases intercritiques et T2T alors que 5 avaient des concentrations plus basses. Parmi les 21 protéines identifiées, 4 ont été confirmées sur une cohorte indépendante: CSF-1, VEGFA, IL-6 et TNFSF14. IL-6 et TNFSF14 (tumor necrosis factor superfamily 14) avaient les concentrations plasmatiques les plus élevées pendant la période de crise. Leurs concentrations plasmatiques étaient fortement corrélées aux autres protéines identifiées et au taux plasmatique de la CRP. Le taux plasmatique de l'IL-6 était corrélé à la présence de tophus. In vitro, le TNFSF14 recombinant augmentait la production de cytokines inflammatoires (IL-1β, IL-6 et TNF-α) par les cellules mononucléées circulant (PBMC) stimulées par du LPS et des cristaux d'UMS. Inversement, un anticorps bloquant anti-TNFSF14 diminuait la production de ces cytokines. La concentration du TNFSF14 des liquides articulaires prélevés au cours d'une crise de goutte ou de chondrocalcinose était plus élevée que celle des liquides articulaires arthrosiques. In vivo, dans le modèle murin, l'expression protéique du TNFSF14 était plus intense dans les membranes des poches à air prélevées après une stimulation microcristalline (UMS ou pyrophosphate de calcium) que celle des membranes des poches à air stimulées par une solution saline. Enfin, dans une troisième cohorte indépendante, les PBMC isolés des patients portants des variants nucléotidiques (SNP) du TNFSF14 avaient une réponse inflammatoire modifiée après une stimulation par LPS et cristaux d'UMS. Le SNP rs344559 était associé à une production plus faible d'IL-1β alors que le SNP rs2101765 à une production plus élevée d'IL-1β et d'IL-6. Le TNFSF14 apparaît comme un acteur majeur de l'inflammation microcristalline et pourrait être utilisé comme cible thérapeutique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'arthrose digitale érosive (ADE) est une forme inflammatoire et douloureuse d'arthrose. Le nerf vague ayant une action anti-inflammatoire et antalgique, nous avons réalisé une étude contrôlée comparant la stimulation transcutanée auriculaire du nerf vague (taVNS) à une stimulation factice (SHAM) dans l'ADE. ESTIVAL est un essai national, multicentrique, randomisé, contrôlé contre stimulation SHAM, en double insu mené dans 18 centres français [1]. Les patients avec une ADE (≥ 1 articulation érosive) symptomatique (EVA douleur ≥ 40/100 sur au moins 15 des 30 jours précédant l'inclusion) et inflammatoire (≥ 1 synovite aux interphalangiennes confirmée par échographie) recevaient, soit une taVNS (TENS VAGUSTIM, oreillette stimulant la branche auriculaire du nerf vague au niveau de la cymba concha), soit une stimulation SHAM (même boîtier, même électrode mais pas de courant délivré) 20 min/jour pendant 12 semaines (S12). Le critère de jugement principal était l'amélioration de la douleur (EVA douleur des mains) entre l'inclusion (J0) et S12. Les critères de jugement secondaires comprenaient l'évolution de la fonction (FIHOA), du nombre de synovites, de la fatigue et de la qualité de vie, de l'état de santé global, de la satisfaction du traitement, des biomarqueurs sériques (CRPus, TNFalpha, IL6, IL8) ainsi que la tolérance au traitement. Une analyse en sous-groupe selon le nombre médian de synovites échographiques à l'inclusion a été réalisée. Nous avons inclus 148 et randomisé 142 patients (73 taVNS et 69 SHAM) entre avril 2021 et mars 2022 avec un âge moyen ± écart-type de 66,5 ± 8,4 ans, 88 % de femmes, une médiane [IQR] de l'EVA douleur à 61,0 [50,0 ; 73,0] et 4,0 [2,0 ; 6,0] synovites cliniques à J0. Cent vingt-sept patients ont terminé l'étude. À S12, l'EVA douleur a diminué en médiane dans la population ITT de −16,0 [−32,0 ; 5,0] dans le groupe taVNS et de −6,0 [−27,0 ; 7,0] dans le groupe SHAM (différence de −10,0 IC 95 % [−21,5 ; 1,5], p = 0.22). Une amélioration significative de la fonction (différence de −7,3 IC 95 % [−13,0 ; −1,6]) et de l'EVA sur l'état de santé global (différence de 10,7 IC 95 % [2 ;18,9]) a été observée dans le groupe taVNS par rapport au SHAM. Le % de patients satisfaits par le traitement était supérieur dans le groupe taVNS (81,0 % taVNS vs 54,7 % SHAM, différence de 26,3 IC 95 % [7 ; 41,6]). Nous n'avons pas observé de différence sur les autres critères secondaires, dont la CRPus et les cytokines inflammatoires. Il n'y a pas eu d'évènements indésirables graves et la proportion de patients ayant eu au moins un évènement indésirable non grave (26,8 %) était comparable entre les deux bras. Chez les 71 patients avec ≥ 5 synovites échographique (médiane), l'EVA douleur diminuait significativement plus dans le groupe taVNS (−28,0 [−41,5 ; −2,5] que SHAM (−9,0 [−36,0 ; 3,0]) avec une différence de −19,0 IC 95 % [−34,5 ; −3,5]. Bien que le critère principal de l'étude n'ait pas atteint une significativité statistique, l'étude ESTIVAL montre que la taVNS pourrait être efficace dans le traitement de l'ADE inflammatoire en termes de fonction, d'état de santé global, de satisfaction des patients, et sur la douleur chez les patients présentant un nombre élevé de synovites échographiques à l'inclusion. Cette étude « preuve de concept » incite à réaliser d'autres études pour confirmer ces résultats et approfondir notre compréhension des mécanismes d'action de la taVNS dans cette affection. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Background: Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic immune-mediated inflammatory musculoskeletal disease, manifesting as peripheral arthritis, enthesitis, dactylitis, spondylitis, and skin and nail psoriasis. A core set of domains for measuring the impact of PsA has been developed, including pain, patient global assessment, physical function, health-related quality of life (HRQoL), and fatigue. To understand the impact of PsA on health domains from a patient's perspective, a global survey was developed and results reported in the context of the 12-item Psoriatic Arthritis Impact of Disease (PsAID-12) questionnaire.Methods: An online patient-based global survey was conducted by The Harris Poll in Australia, Brazil, Canada, France, Spain, Taiwan, the UK, and the US between November 2, 2017 and March 12, 2018. Eligible patients were ≥ 18 years old with a diagnosis of PsA for > 1 year, had visited a rheumatologist/dermatologist in the past 12 months and reported using ≥ 1 synthetic/biologic disease-modifying antirheumatic drug for PsA. Patients reported on PsA severity and symptoms, and the impact of PsA on HRQoL. After survey completion, responses were aligned with PsAID health domains. Descriptive statistics and chi-square tests were conducted.Results: This analysis included 1286 patients from eight countries. Most patients (97%) reported musculoskeletal symptoms relating to PsA in the past year. Common moderate/major impacts of PsA were on physical activity (78%), ability to perform certain activities (76%), work productivity (62%), and career path (57%). Skin/nail symptoms occurred in 80% of patients. Overall, 69% of patients reported that PsA had a moderate/major impact on emotional/mental wellbeing, 56% on romantic relationships/intimacy, and 44% on relationships with family and friends. Social impacts included emotional distress (58%), social shame or disapproval (32%), and ceased participation in social activities (45%). Over half of all patients experienced unusual fatigue over the past 12 months (52%). The health domains that patients reported as being impacted by PsA aligned with life impact domains of the patient-derived PsAID health domains.Conclusion: These results highlight the impact of PsA on multiple health domains from a patient perspective that should be considered during shared decision-making processes between healthcare providers and patients. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Dear Editor, Hidradenitis suppurativa (HS) (also known as suppurative hidradenitis) is a chronic inflammatory disease of skin appendages, commonly associating with other conditions including spondyloarthritis,[[1]] and is a major component of severe cutaneo-articular autoinflammatory syndromes (AIS), called PAPASH [Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis], PsAPASH (PSoriatic Arthritis, Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis) and PASS (Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative hidradenitis and ankylosing Spondylitis).[[1], [3]] The clinical phenotypes of these AIS are ill-defined, and unlike PASH (Pyoderma gangrenosum, Acne, Suppurative Hidradenitis) or PAPA (Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum, Acne) syndromes, still lack any biological or genetic marker. Moreover, their optimal therapeutic management remains unclear.[[4]] We report an in-depth description of the clinicopathological, radiological, immunobiological features and treatment outcomes in a series of nine patients diagnosed with PAPASH (n = 2), PsAPASH (n = 1) or PASS (n = 6), in three tertiary care centres between 2014 and 2016. Most patients had high CRP (mean: 68 mg L SP -1 sp ; normal < 5 mg L SP -1 sp ), which correlated with increased serum amyloid A levels in four of six patients analysed, and five showed polyclonal hypergammaglobulinaemia. [Extracted from the article]

L'influence de la météorologie sur la douleur articulaire, souvent décrite par les patients [1] , n'a jamais été étudiée dans l'arthrose digitale (AD). Le but de cette étude transversale était d'explorer l'association entre la météorologie et les symptômes au cours de l'AD. Nous avons étudié les patients de la cohorte monocentrique DIGICOD inclus avec une AD. Les critères de jugement étaient les sous-scores de l'AUSCAN (douleur, raideur, fonction), le nombre d'articulations douloureuses (NAD) spontanément, le NAD à la pression, l'échelle visuelle analogique (EVA) douleur des mains à l'activité, au repos et le score FIHOA. L'humidité relative (%), la température (°C) et la pression atmosphérique (Pa) (une pression atmosphérique faible étant associée à un risque de pluie plus élevé) ont été définies selon les données de Météo France par leur moyenne à Paris sur les 3 jours précédant la visite, et introduites dans les modèles de régression logistique (ajustés sur le sexe, l'âge, le score de Kellgren Lawrence, et l'échelle Hospital Anxiety Depression) selon un découpage en quartiles, le 1er quartile (le plus bas) servant de référence. Chez les 377 patients analysés (âge moyen 66,5 ± 7,4 ans, 85 % de femmes), l'humidité était associée à la présence d'au moins une articulation douloureuse spontanément (augmentation du risque au-delà de 80 % d'humidité) et la pression atmosphérique à un NAD à la pression ≥ 3 (réduction du risque au-delà de 100619 Pa) (Tableau 1). Les paramètres météorologiques étudiés n'étaient pas associés aux sous-scores AUSCAN, à l'EVA douleur (à l'activité et au repos) et au score FIHOA. La température n'était associée à aucun critère. Dans l'AD, le nombre d'articulations douloureuses s'associe à une pression atmosphérique basse et à un pourcentage d'humidité élevé. Ces résultats corroborent le vécu des patients. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les calcifications ectopiques (CE) et les ossifications hétérotopiques (HO) sont des affections rare caractérisées par des dépôts de cristaux de phosphate de calcium, sous forme d'apatite carbonatée dans les tissus non minéralisés, le plus souvent dans les zones sous-cutanées et musculaires. Les complication locales et systémiques peuvent entraîner de graves handicaps. L'administration systémique de thiosulfate de sodium thiosulfate de sodium (STS) donne des résultats prometteurs mais est difficile à utiliser en pratique clinique. L'objectif de notre étude est l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité du STS topique dans les CE et les HO. Analyse rétrospective du registre CATSS-O qui incluait des patients recevant un traitement par STS topique à 25 % préparé par la pharmacie de l'hôpital de Limoges entre 2014 et 2020. L'efficacité du STS a été évaluée par imagerie (radiographie ou scanner) après au moins 6 mois de traitement. Parmi les 126 patients ayant reçu du STS 25 %, 35 avaient des données cliniques et radiographiques complètes pour l'analyse (28 avec des CE et 7 avec des HO ; 18 enfants [âge moyen 8,9 ans, intervalle 1,5–16], 17 adultes [âge moyen 52,4 ans, intervalle 24–90]). Les calcifications ou ossifications étaient dues à la dermatomyosite (8 enfants, 6 adultes), à la sclérodermie systémique (6 adultes) ou à une pseudo-hypoparathyroïdie 1A (7 enfants). Elles étaient uniques (37,1 %) ou multiples (62,9 %). Les régions traitées étaient les membres inférieurs (31,4 %), les membres supérieurs (37,1 %), ou les deux (28,6 %)et la région axiale (2,9 %). Le STS topique a été cliniquement efficace chez 9/28 (32,1 %) patients atteints de CE et 2/7 (28,6 %) enfants atteints d'HO. Trois patients ont vu leurs calcifications disparaître complètement. La réponse clinique pour les CE était meilleure chez les enfants que chez les adultes (54,5 % contre 17,6 %, p = 0,035). Il n'y avait pas de différence entre les répondeurs et les non-répondeurs en termes de sexe, d'âge, de maladie causale, de traitements associés et de localisation des calcifications. Le STS topique a été bien toléré. Le STS en injection locale semble efficace pour les ossifications et les calcifications ectopiques, en particulier pédiatriques. Des études randomisées et expérimentales sont nécessaires pour confirmer cette observation et identifier les mécanismes sous-jacents. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les cristaux d'urate monosodique (UMS) et de pyrophosphate de calcium (PPC) sont responsables de crise inflammatoire dépendante de l'interleukine (IL)-1β. La synthèse de l'IL-1β est régulée par l'inflammasome NLRP3 qui peut être activé par un stress hypotonique ou une libération extracellulaire d'ATP. Lors d'un stress hypotonique extracellulaire, il se produit un gonflement cellulaire dû à une entrée d'eau. Les cellules mettent en place un mécanisme de défense, appelé Regulatory Volume Decrease (RVD), permettant de revenir au volume cellulaire initial. Le mécanisme de RVD dépend du canal anionique VRAC dont le fonctionnement dépend de LRRC8A. Son activation induit un efflux des anions et des osmolytes, ce qui entraîne une sortie d'eau et une réduction du volume cellulaire. Cette étude a évalué le rôle du canal LRRC8A dans l'inflammation microcristalline. In vitro, les monocytes THP-1 ont été stimulés par les cristaux stériles d'UMS et de PPC. La production des cytokines a été quantifiée par ELISA et WB, l'activation de l'inflammasome NLRP3 évaluée par immunofluorescence. Le rôle du canal LRRC8A a été évalué par inhibition pharmacologique (DCPIB, 20 μM) et délétion génétique (shARN). La libération d'ATP extracellulaire a été visualisée et quantifiée à l'aide du biosenseur fluorescent. In vivo, l'inflammation a été évaluée dans le modèle de poche à air en utilisant des souris sauvages (WT) ou ayant subi une ablation génique spécifique de Lrrc8A dans la lignée monocytes/macrophages (Lrrc8AΔMo). Le DCPIB et l'invalidation de LRRC8A par shARN diminuaient l'activation du facteur de transcription NF-κB et de l'inflammasome NLRP3 et la production de l'IL-1β induites par les cristaux d'UMS et de PPC. Les cristaux d'UMS et de PPC induisaient une augmentation du volume cellulaire suivie d'une réponse RVD qui était abolie par le DCPIB et dans les cellules THP-1 shLRRC8A. Une libération d'ATP était détectée à la suite d'un stress hypotonique ou en présence des cristaux d'UMS et de PPC. Celle-ci était inhibée par le DCPIB et absente dans les cellules THP-1 shLRRC8A. In vivo, l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC était réduite de façon majeure chez des souris Lrrc8AΔMo par rapport aux souris WT. De même, les macrophages isolés de la moelle des souris Lrrc8AΔMo exprimaient moins LRRC8A et produisaient moins d'IL-1β que les macrophages isolés de la moelle des souris WT. Enfin, l'inhibition pharmacologique du récepteur purinergique P2Y6 diminuait in vitro et in vivo l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC. Ces résultats suggèrent que le canal LRRC8A joue un rôle majeur dans l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC en régulant l'inflammasome NLRP3, le volume cellulaire et la production de l'ATP. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'inflammation induite par les cristaux d'urate monosodique (UMS) et de pyrophosphate de calcium (PPC) dépend de l'interleukine (IL)-1β activée par l'inflammasome NLRP3. La réaction inflammatoire peut être modulée par le régime alimentaire. Le jeûne intermittent (JI) réduit-il l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC ? Un métabolite peut-il mimer l'effet du JI ? L'inflammation microcristalline a été évaluée dans le modèle de poche à air (PA) chez des souris mâles sauvages nourries soit ad libitum soit avec un JI de deux jours. L'inflammation était mesurée par l'infiltrat cellulaire, la production des cytokines IL-1ß et CXCL1 et l'analyse histologique. Des analyses métabolomiques ont été effectuées par chromatographie en phase liquide sur des membranes des PA et des sérums. Les effets anti-inflammatoires de la spermidine (SPD) ont été testés in vitro et in vivo. La production de cytokines inflammatoires (IL1ß, TNFa) a été quantifiée par ELISA; l'activité de NF-kB en utilisant la lignée THP-1 Lucia, lignée transfectée avec un plasmide exprimant la luciférase sous le promoteur de NF- kB. In vivo, l'effet anti-inflammatoire d'une supplémentation par la SPM a été testé. Le JI diminuait l'inflammation induite par les cristaux: baisse de la production de l'IL-1β (UMS 0,0 vs 30,0 pg/mL ; PPC 0,0 vs 47,5 pg/mL p < 0,0001) de CXCL-1 (UMS 67,5 vs 186,8 pg/mL, PPC 156,1 vs 549,5 pg/mL, p < 0,005) et de l'infiltrat cellulaire dans le liquide de lavage de la PA (LLPA) et du score semi-quantitatif histologique des membranes des PA. De nombreuses voies métaboliques étaient modifiées par le JI dans les membranes des PA et le sérum. La SPD était élevée dans le sérum après le JI et diminuée dans la membrane de la PA après stimulation par les cristaux, suggérant son implication dans un mécanisme anti-inflammatoire. In vitro, la SPD (0–25–50–100 μM) diminuait de façon dose-dépendante la production de l'IL-1β et du TNF-α induite par les cristaux d'UMS et de PPC (IL-1β : UMS 1618–941,0–614,8–392,5 pg/mL, p < 0,001 ; PPC 1160–680,1–432,8–292,5 pg/mL, p < 0,01 ; TNF-α : UMS 132,1–68,6–45,1–25,4 pg/ml, p < 0,01 ; PPC 173,9–87,27–66,47–29,67 pg/mL, p < 0,01) et l'activité de NF-KB. In vivo, la supplémentation de la SPM dans l'eau (3 mM) pendant 14 jours suivie d'une injection dans la poche de SPM (50 μg/g de souris) le jour de la stimulation, diminuait de façon majeur l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC : réduction de l'infiltrat cellulaire (UMS 0,5 × 106 vs 1,9 × 106, p < 0,0001 ; PPC 0,8 × 106 vs 2,7 × 106, p < 0,001), de la production des cytokines inflammatoires dans les LLPA et de l'inflammation histologique. Le JI atténue l'inflammation microcristalline dans le modèle murin en modifiant de nombreuses voies métaboliques. La SPD semble mimer l'effet du JI et réduit l'inflammation induite par les cristaux. Des études sont en cours pour préciser les mécanismes de modulation de l'inflammation par le JI et la SPD. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'upadacitinib (UPA), un inhibiteur de Janus kinase (JAK) par voie orale, a démontré son efficacité et sa sécurité chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique (RP) ayant une réponse insuffisante ou une intolérance à ≥ 1 traitement de fond biologique (bDMARD) à la S56 de l'étude de phase III SELECT-PsA 2. Évaluer l'efficacité et la tolérance de l'UPA à S104 de l'extension à long terme en cours de l'étude SELECT-PsA 2. Patients randomisés pour recevoir UPA 15 mg, UPA 30 mg ou placebo (PBO) pendant 24 semaines. Les patients sous PBO passaient ensuite à UPA15 ou UPA30. Évaluation d'efficacité à S104 des patients traités en continu par UPA en NRI (imputation en non-répondeurs) et données observées (critères binaires), ou en MMRM (modèle mixte pour mesures répétées) et données observées (critères continus). Au total, 641 patients ont reçu ≥ 1 dose d'UPA. À S104, 38,4 % de l'ensemble des patients avaient arrêté leur traitement par UPA et les taux d'arrêt les plus élevés ont été observés chez les patients randomisés dans le groupe PBO à l'inclusion (total PBO : 46,7 %). Les motifs les plus fréquents d'arrêt du traitement étaient un manque d'efficacité (UPA15 : 12,3 %, UPA30 : 8,7 %, total PBO : 21,7 %) et la survenue d'un EI (UPA15 : 10,9 %, UPA30 : 13,3 %, total PBO : 12,7 %). La proportion de patients sous UPA ayant obtenu une réponse ACR20/50/70, MDA, PASI75/90/100, et résolution des dactylites/enthésites était similaire voire améliorée à S104 de traitement versus S56 (Tableau 1). La variation moyenne par rapport à l'inclusion du HAQ-DI, de l'évaluation de la douleur par le patient et des scores BASDAI/ASDAS était plus importante avec UPA. À S104, les réponses cliniques étaient similaires sous UPA15 et UPA30. Les données de tolérance à S104 (Fig. 1) concordaient avec celles rapportées à S56. Les infections graves, zonas, affections hépatiques, anémies, neutropénies, lymphopénies et élévations des CPK restaient plus élevés sous UPA30 vs UPA15. Les taux de cancers, d'EICM et de TEV étaient similaires dans les 2 groupes UPA. 1 décès rapporté avec UPA15 (inexpliqué, manque d'informations ; la patiente ayant récemment reçu un diagnostic de cancer de l'ovaire) et 2 avec l'UPA30 (pancytopénie et pneumonie à COVID-19). Chez les patients atteints de RP ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à ≥ 1 bDMARD, les réponses cliniques se sont maintenues avec UPA15 et UPA30 jusqu'à 2 ans de traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié durant cette période d'extension. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La progression de la destruction articulaire dans la polyarthrite arthrite rhumatoïde (PR) débutante est variable d'un patient à l'autre et elle est difficile à prédire par les facteurs de risque classiques (ACPA, CRP, DAS28, score radiologique). L'objectif de cette étude est d'analyser la valeur prédictive du dosage sérique de Col3-4, un nouveau marqueur biologique de la dégradation des collagènes synoviaux (type III et IV), chez les patients atteints de PR débutante de la cohorte ESPOIR. La concentration sérique de Col 3-4 a été mesurée au temps de base par dosage ELISA (brevet INSERM, reproductibilité intra et inter dosage < 10 et 15 %) chez la totalité des patients de la cohorte ESPOIR disposant d'un prélèvement sérique (n = 788, 82 % de PR, 18 % de patients avec une arthrite indifférenciée, présence de symptômes < 6 mois, naïfs de traitements par DMARDs et corticoïdes). Les associations entre les valeurs de base de Col3-4 et la progression radiologique (score de Sharp/van der Heijde, > 1 unité à 1 an et 5 unités à 5 ans) ont été analysées par régression logistique avant et après ajustement par les facteurs de risque classiques. Au temps de base, Col3-4 était plus élevé chez les PR (p = 0,0001) et chez les patients ACPA positifs (p = 0,0001). Col3-4 était significativement corrélé à la protéine C-réactive (CRP) (p < 0,0001), au DAS28 (p < 0,0001) et très faiblement au score d'érosion (r2 = 0,0081, p = 0,017). Le Tableau 1 montre le risque de progression radiologique à 5 ans pour une augmentation d'un écart-type du Col 3-4 sérique au temps de base. Les patients avec les taux de Col3-4 les plus élevés (5e quintile de la population) avaient un odds-ratio (OR, 95 % CI) de progression du score total à 5 ans de 2,93 (1,79–4,73) par rapport aux autres malades (quintiles 1 à 4) ; ceux présentant une érosion osseuse un OR (95 % CI) de 2,26 (1,38–3,70). Les patients présentant à la fois un Col3-4 élevé et une érosion osseuse avaient un OR (95 %CI) de progression à 5 ans de 7,16 (2,31–22) par rapport à l'ensemble des autres malades. Des résultats similaires ont été observés pour la prédiction de la progression à 1 an et lorsque les analyses étaient limitées aux patients PR. Des taux sériques augmentés de Col3-4 sont associés à un risque élevé de progression structurale à 1 et 5 ans dans la PR débutante, indépendamment des facteurs de risque classiques. En association avec le score radiologique d'érosion, Col 3-4 pourrait être utile pour améliorer l'identification des patients à risque élevé de destruction. L'utilité de cette combinaison pour la prise en charge individuelle de la maladie reste à être testée de manière prospective. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le tryptophane (Trp) et ses métabolites modulent la réponse inflammatoire et sont des marqueurs indirects de dysbiose intestinale. Nous avons souhaité étudier leur rôle potentiel dans l'arthrose digitale (AD). À partir de 418 patients atteints d'AD de la cohorte DIGICOD, 16 métabolites sériques du Trp appartenant aux 3 voies de la Kynurénine-IDO, de l'indole ou de la sérotonine ont été quantifiés par chromatographie liquide à haute performance. L'AD érosive était définie par ≥ 2 articulations des doigts en phase E ou R selon le score de Verbruggen, les symptômes d'AD ont été évalués par dix variables cliniques. Les métabolites du Trp, les ratios (rapport entre les métabolites en aval et en amont d'une enzyme) et les voies métaboliques (définies par la somme des métabolites de chacune des 3 voies) ont été log-normalisés. Une association entre les métabolites du Trp et l'AD érosive a été recherchée, ajustée sur l'âge, l'IMC et le sexe. La corrélation entre les symptômes d'AD et les métabolites du Trp a utilisé un test paramétrique de Spearman et a été représentée en Dot heatmap et corrélation network. Une méthode de Benjamini-Hochberg a été appliquée pour la correction des tests multiples. Notre population (n = 418) était composée de 85 % de femmes, d'âge moyen de 66 ans, d'IMC moyen de 25 kg/m2 ainsi que de 34 % (n = 141) d'AD érosive. Nous avons identifié 4 métabolites, 8 ratios et 1 voie métabolique significativement associés à l'AD érosive. Le Trp était diminué chez les patients atteints d'AD érosive (OR 0,41 [0,24–0,70], p = 0,007). La voie pro-inflammatoire Kynurénine-IDO était augmentée (OR 1,64 [1,14–2,35], p = 0,025), ainsi que l'acide 3-OH-Anthranilique (OR = 1,33 [1,14,1,56] p = 0,002), et les ratios acide 3-OH-Anthranilique/3-OH-Kynurenine (OR = 1,44 [1,87,1,76], p = 0,002) et 3-OH-Kynurenine/Kynurenine (OR = 1,63 [1,16–2,30], p = 0,021) suggérant une augmentation des enzymes Kynureninase et Kynurenine 3-mono oxygénase. Dans la voie indole, l'Indole-3-Aldehyde était diminué (OR = 0,66 [0,50–0,88], p = 0,02) et le ratio Indoxyl-sulfate/Trp était augmenté suggérant une activation enzymatique de la Tryptophanase (OR = 1,29 [1,05–1,58], p = 0,014). Enfin, dans la voie de la sérotonine, le 5-OH-Tryptophane (5-HTP) et le ratio 5-HTP/Trp étaient augmentés (OR = 1,43 [1,14–1,79], p = 0,01 et OR = 1,52 [1,24–1,87], p = 0,002) suggérant une activation de la Trp hydroxylase. L'analyse secondaire a révélée 15 corrélations entre les métabolites Trp et les symptômes de l'AD, en particulier le 5-HTP était positivement corrélé au nombre d'articulation spontanément douloureuse et au AUSCAN douleur. Les métabolites du Trp sont associés à l'AD érosive (voie pro-inflammatoire Kynunreine-IDO) et à la douleur (précurseur de la sérotonine 5-HTP). Ces résultats renforcent le rôle de l'inflammation systémique de bas grade et du microbiote intestinal dans l'arthrose. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Le régime alimentaire est un sujet de questionnement et de croyances chez les patients atteints de rhumatismes qui suivent parfois des conseils nutritionnels non scientifiquement prouvés pour soulager leurs symptômes. Notre objectif était d'étudier les pratiques et croyances alimentaires des patients atteints de rhumatismes et les facteurs associés à ces pratiques. Étude transversale multicentrique, menée dans 6 services universitaires de rhumatologie ayant recruté des patients atteints de rhumatisme inflammatoire (RIC) avérés (polyarthrite rhumatoïde (PR) spondylarthrite axiale (SPA) ou d'arthrose digitale (AD)). Un autoquestionnaire était distribué aux patients, explorant les pratiques alimentaires et les effets perçus par les patients de l'alimentation sur les symptômes rhumatismaux (douleur, fatigue). Des analyses univariées et multivariées ont évalué les associations entre les pratiques alimentaires ou l'effet des aliments sur la douleur et les caractéristiques des patients. Au total, 392 patients ont été inclus et analysés (123 PR, 161 SPA et 108 AD) d'âge moyen 56 ans ; 72 % des SPA et 82 % des PR recevaient un biomédicament. Vingt-six pour cent des patients suivaient ou avaient suivi au moins un régime (30 %, 24 % et 22 % des patients atteints respectivement de SPA, de PR et d'AD). Les régimes sans lait de vache ou sans gluten étaient les plus suivis par les patients atteints de RIC (respectivement 26 % et 25 % de l'ensemble des régimes), tandis que les régimes sans lait de vache et « détox » étaient les plus suivi par les patients atteints d'AD (respectivement 29 % et 26 %). Sur la totalité des régimes suivis, 51 % étaient associés à une diminution de la douleur et 62 % à une amélioration de l'état général. Seulement 18 % des patients avaient réalisé le régime sur les conseils d'un médecin. Quarante-deux pour cent des patients ont déclaré qu'au moins un aliment ou une boisson augmentait ou diminuait la douleur. Les produits laitiers, l'alcool, la viande rouge et les produits sucrés augmentaient plus souvent la douleur, alors que les légumes verts, les fruits, les poissons gras, les noix et le curcuma la diminuaient plus souvent. Dans les analyses multivariées, le recours aux médecines alternatives et complémentaires (MAC) était associé à la pratique d'un régime alimentaire dans la SPA et l'AD, mais pas dans la PR. Les croyances en matière de santé et le manque de soutien ou d'information étaient des déterminants importants de la pratique d'un régime ou d'un effet perçu sur les douleurs (Tableau 1). Vingt-six pour cent des patients atteints de maladies rhumatismales suivent ou ont suivi un régime d'exclusion, la plupart du temps sans l'avis du médecin et 42 % des patients rapportent un effet des aliments sur leurs symptômes avec des aliments potentiellement pro- ou anti-inflammatoires identifiés par les patients. Cette étude donne un aperçu des déterminants des pratiques et croyances alimentaires. Elle incite à inclure l'alimentation dans la gestion des maladies rhumatismales et à poursuivre la recherche. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Il n'y a pour l'heure pas de prise en charge consensuelle des formes inflammatoires chroniques de rhumatisme à cristaux de PPC. Les objectifs de cette étude étaient d'explorer les pratiques thérapeutiques utilisées pour la prise en charge des formes chroniques de rhumatisme à cristaux de PPC dans des centres européens ayant une expertise dans la pathologie microcristalline, et d'évaluer le maintien thérapeutique des traitements conventionnels et biologiques utilisés dans cette indication. Les patients pris en charge pour une forme inflammatoire chronique de rhumatisme à cristaux de PPC (arthrites persistantes et/ou crises récurrentes) ayant initié un traitement conventionnel et/ou biologique entre janvier 2015 et avril 2021 dans l'un des 7 centres européens participants (France, Italie, Espagne) ont été inclus. Les dossiers ont été examinés de façon rétrospective. Les caractéristiques des patients et de la maladie ont été recueillies. Pour chaque initiation de traitement, le nombre de traitements préalables, la molécule initiée et ses caractéristiques de prise ont été notifiés. À chaque visite, la réponse au traitement sur une échelle de Likert de 0 à 4 a été déterminée à partir des données des dossiers médicaux. Les motifs et la date d'arrêt du traitement ont été notés. Les séquences thérapeutiques et les visites associées ont été enregistrées de manière séquentielle. La durée moyenne de traitement et la médiane de survie ont été déterminées pour chaque molécule. Un total de n = 129 patients ont été inclus, cumulant n = 194 lignes thérapeutiques, dont la colchicine (n = 86), le méthotrexate (n = 36), l'anakinra (n = 27) et le tocilizumab (n = 25) étaient majoritaires. La colchicine était prescrite en première intention chez n = 73/86 (84,9 %) patients. Le méthotrexate était plutôt employé en deuxième intention chez n = 22/36 (61,1 %) patients. L'anakinra et le tocilizumab étaient prescrits, respectivement, n = 15/27 (55,6 %) et n = 10/25 (40 %) fois en deuxième intention, et n = 7/27 (25,9 %) et n = 10/25 (40 %) fois en troisième intention. À 24 mois, n = 25/86 (29,1 %) des patients sous colchicine et n = 16/36 (44,4 %) des patients sous méthotrexate étaient toujours sous traitement. Plus de patients sous tocilizumab étaient toujours sous traitement à 24 mois (n = 11/25 (44 %)) par rapport à l'anakinra (n = 5/27 (18,5 %)). Les médianes de survie sous traitement étaient de 10 mois pour la colchicine, 15,3 mois pour le méthotrexate, 10,2 mois pour l'anakinra et 12,2 mois pour le tocilizumab. Cette étude montre que le traitement des formes inflammatoires chroniques de rhumatisme à cristaux de PPC repose sur la colchicine en première intention dans les divers centres européens, avec un maintien thérapeutique avéré d'au moins 24 mois chez un peu moins d'un tiers des patients traités. Le méthotrexate est plutôt employé en deuxième intention avec un taux de maintien thérapeutique supérieur à la colchicine, à laquelle, il est souvent associé. L'anakinra et le tocilizumab sont les traitements biologiques les plus utilisés, avec un taux de rétention thérapeutique plus important pour le tocilizumab par rapport à l'anakinra. Les arrêts de traitement pour intolérance étaient plus fréquents pour l'anakinra par rapport au tocilizumab. Ces résultats soutiennent, dans l'attente d'études prospectives, la poursuite de l'utilisation de ces molécules dans cette indication. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les cristaux d'urate monosodique (UMS) et de pyrophosphate de calcium (PPC) sont responsables de crises inflammatoires dépendantes de l'interleukine (IL)-1β. La production de l'IL-1β mature dépend de l'inflammasome NLRP3 qui peut être activé par des variations osmolaires et de l'ATP. Lors d'un stress hypotonique extracellulaire, il existe un gonflement cellulaire secondaire à un influx d'eau. La cellule met en place un mécanisme de défense, appelé Volume Regulatory Decrease (VRD), permettant de revenir à son volume initial. La VRD dépend du canal anionique VRAC, un hexamère composé des membres de la famille LRRC8. LRRC8A est un membre nécessaire au fonctionnement du canal VRAC. La stimulation de VRAC entraîne une sortie d'ATP, d'anions et d'osmoles et de façon passive l'eau, ce qui réduit le volume cellulaire. Les objectifs sont d'évaluer le rôle du canal LRRC8A dans : 1/les modifications du volume cellulaire ; et 2/la production de l'IL-1β induites par les cristaux d'UMS et de PPC. In vitro, les monocytes THP1 sont stimulés par des cristaux synthétiques stériles d'UMS et de PPC dans un milieu de culture iso- ou hypoosmolaire. La production des cytokines est quantifiée par ELISA. Les variations du volume cellulaire sont visualisées par enregistrement vidéo. Le rôle du canal LRRC8A est évalué en utilisant soit un inhibiteur pharmacologique, le DCPIB, soit des cellules THP-1 dont l'expression de LRRC8A a été délétée (shRNA). In vivo, les cristaux d'UMS et de PPC sont injectés dans les poches à air créées en sous-cutanée sur des souris sauvages ou n'exprimant par Lrrc8a dans la lignée macrophagique (Cxcr3Cre_Lrrc8aflox/flox). La taille des cellules est calculée en utilisant le logiciel ImageJ. L'activation du facteur de transcription NF-κB et la production de l'IL-1β par les THP-1 stimulés par les cristaux d'UMS et PPC sont diminuées substantiellement en présence de DCPIB (UMS 5200 vs 1080 pg/mL ; PPC 11 500 vs 4980, p < 0,0001). De même, les cellules THP-1 ShLRRC8A stimulées par les cristaux avaient une activation de NF-κB et une production de l'IL-1β moins importantes que les cellules sauvages. Les variations du volume cellulaire induites par les cristaux d'UMS et de PPC étaient abolies en présence du DCPIB et non observées dans les cellules THP-1 shLRRC8. In vivo, l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC était moins importante chez des souris Cxcr3Cre_Lrrc8aflox/flox par rapport aux souris sauvages en termes de production de l'IL-1β et d'infiltrat cellulaire évalué dans le liquide de lavage et l'histologie conventionnelle. Enfin, l'augmentation de l'ATP extracellulaires induite par les cristaux d'UMS et de PPC était abolie en présence de DCPIB. Ces résultats suggèrent que le canal LRRC8 occupe une place centrale dans l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC. Comprendre comment les cristaux modulent son activité permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) sont une manifestation extra-articulaire fréquente, hétérogène et sévère des polyarthrite rhumatoïde (PR). Elles sont responsables d'un excès de mortalité des patients atteints de PR. L'identification de facteurs associés à la mortalité dans la PR-PID permettrait d'optimiser la prise en charge des patients à risque. Étude rétrospective multicentrique incluant des patients atteints de PR (critères ACR/EULAR 2010 ou ACR 1987) dont la PID était diagnostiquée par scanner thoracique avec lecture centralisée par un radiologue expert. L'association entre la survie sans transplantation pulmonaire et les caractéristiques des patients à inclusion a été analysée grâce à des modèles de Cox univariés puis multivariés ajustés sur l'âge et le sexe. Les données de 182 patients atteints de PR-PID ont été analysées : 78 hommes (42,6 %), âge moyen au diagnostic de PR de 52,7 ± 14,9 ans et de PID de 59,6 ans ± 11,9 ans, 102 (55,7 %) pneumopathie interstitielle commune (PIC). Après un suivi moyen de 8,4 ± 7 ans, 59 patients étaient décédés ou avaient subi une transplantation pulmonaire (55 décès et 4 transplantations). La médiane de survie sans transplantation était de 14,1 ans. La cause de décès était connue pour 32 patients, 18 (32,7 %) étaient d'origine pulmonaire. L'analyse multivariée, identifiait comme significativement associées à la mortalité étaient l'âge au diagnostic, la négativité des anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA), la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) au diagnostic, l'aspect TDM de PIC ou de PIC probable et la dose cumulée de méthotrexate (MTX) (Tableau 1). Les facteurs de risque associés à la mortalité dans la PR-PID sont un âge élevé au diagnostic de PID, la négativité des ACPA, une DLCO basse au diagnostic, un aspect de PIC au scanner et une moindre dose totale cumulée de MTX. Ces résultats devront donc être confirmés par des études prospectives. Une meilleure connaissance de ces facteurs de risque facilitera l'identification des patients à risque de forme sévère de PID. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) est une cause majeure de morbi-mortalité dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). Aucun traitement n'est actuellement reconnu pour le traitement de la PR-PID. Un rôle de la voie JAK-STAT dans la physiopathologie de la PR-PID a été suggéré. Notre objectif était de comparer la fréquence de variants rares délétères au sein de gènes appartenant à la voie JAK-STAT chez des patients atteints de PR avec et sans PID. Dans cette étude d'association génétique cas-témoins avec approche gène-candidat, nous avons inclus des patients atteints de PR (critères ACR/EULAR 2010 ou ACR 1987) dont la présence ou l'absence d'une PID était déterminée par scanner thoracique à haute définition (TDM-HR). Les données de séquençage d'exome (WES) ont été analysées pour 110 gènes candidats appartenant à la voie JAK-STAT selon la base de donnée Gene Ontology. Une analyse de sensibilité restreinte à 9 gènes (STAT1 , STAT2 , STAT3 , STAT4 , STAT5 , TYK2 , JAK1 , JAK2 et JAK3) a également été effectuée. La fréquence des variants rares prédits comme délétères (fréquence < 0,1 % dans la base de donnée GnomAD, impact délétère selon les score SIFT et/ou POLYPHEN et score CADD ≥ 15) a été comparée par régression logistique avec Burden test entre les patients PR avec PID (cas) et sans PID (témoins). Au total, 163 patients avec PR-PID ont été comparés à 235 patients PR sans PID. Les patients PR-PID étaient plus fréquemment des hommes (81,7 % vs 55,8 %), plus vieux au diagnostic de PR (64,3 ± 10,9 ans vs 44,1 ± 12,7 ans) et plus volontiers fumeurs (60,6 % vs 48,4 %). L'analyse des 110 gènes candidats appartenant à la voie JAK-STAT a permis d'identifier un excès de mutations chez les patients PR-PID : 57,1 % vs 46,1 % ; OR = 1,37, IC95 % [1,12–1,69], p = 2,56 × 10−3 (Tableau 1). Cet excès de mutations était également identifié lors de l'analyse de sensibilité : OR = 1,88, IC95 % [1,06–3,57], p = 0,04 (Tableau 1). Dans cette étude de découverte, nous avons identifié un excès de variants rares prédits comme délétères au sein de gènes de la voie JAK-STAT chez des patients atteints de PR-PID comparés à des patients atteints de PR sans PID. Ces résultats suggèrent un rôle de la voie JAK-STAT dans la physiopathologie de la PID au cours de la PR et requièrent une réplication indépendante. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'arthrose se caractérise par la dégradation du cartilage articulaire, ainsi qu'un remodelage de l'os et de la synovial. Au cours de l'arthrose, on retrouve également une différenciation des chondrocytes en chondrocytes hypertrophiques augmentant ainsi l'activité catabolique de celui-ci et aboutissant à son apoptose. Le cartilage n'ayant peu ou pas de capacités de régénérations, les lésions de la matrice sont irréversibles. Lin28a, une protéine de liaison aux ARN exprimée durant l'embryogenèse, est connue pour être impliquée dans la reprogrammation cellulaire et la réparation tissulaire. Nous étudions ici les effets de sa sur expression et de son inhibition dans le chondrocyte in vitro et in vivo dans le contexte de l'arthrose. Des souris sur expriment ou éteignant l'expression de Lin28a dans le chondrocyte de manière inductible, âgées de 10 semaines, ont été soumises à une méniscectomie (MNX). La modulation l'expression ou l'extinction de l'in28a a été induite 4 semaines après l'opération (traitement curatif). Les souris ont été sacrifiées 8 semaines post (MNX). Une analyse de l'os (μct) et histologique et immunologique du cartilage sont réalisée. Selon la même procédure l'analyse de ces souris où l'expression de HMGA2 est inhibée par injection locale de SiARN a été également effectuée. Sur des cultures de chondrocytes primaires sur expriment ou non lin28a en présence de wnt3a (induisant un phénotype arthrosique) on permit une analyse du mécanisme d'action de Lin28a (RNA seq, QRT-PCR, western blot, CHIP, immunocytofluorescence, coloration cytologique). Durant l'arthrose induite, la sur expression de LIN28 augmente la prolifération et diminue l'apoptose chondrocytaire. Si le BV/TV des souris contrôle et TGLin28a ne sont pas différent, une augmentation de la formation d'ostéophyte est observée dans les souris transgénique Lin28a. Lin28a réduits la dégradation du cartilage réactivant l'expression de protéine anabolique et diminuant l'expression des protéines pro catabolique. Le KO chondrocytaire, inductible de Lin28a aggrave la dégradation du cartilage. L'étude du transcriptome in vitro montre une augmentation des gènes inhibés par les micros ARN LET-7 dont le modulateur de la chromatine HMGA2. Ces résultats ont été confirmé par western blot et QRT-PCR. Une analyse CHIP confirme la fixation de HMGA2 sur le promoteur de sox9 permettant ainsi son expression et dédifférenciant le chondrocyte par reprogrammation génétique., ce qui permet l'expression de marqueur anabolique (PRX4, sox9, colII) et diminuant les marqueurs cataboliques (MMP13-MMP3). Nous démontrons que la surexpression Lin28a au cours de l'arthrose limite la dégradation du cartilage, en favorisant l'expression du gène anabolique et en limitant la différenciation hypertrophique du chondrocyte Via la réactivation de l'expression de Sox9 induite par l'augmentions de HMGA2 du a l'inhibition des Let7 Ces données suggèrent que l'axe lin28/Let-7/HMGA pourrait être une cible intéressante pour réactivé les capacités anabolique des chondrocyte au cours de l'arthrose. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Dans une famille de Bédouins israéliens, une transmission autosomique récessive de la goutte liée à un variant rare et avec perte de fonction du gène LDHD (Lactico Deshydrogénase D) a été récemment rapportée [1]. L'accumulation de D-lactate explique la goutte par une augmentation de la réabsorption tubulaire proximale de l'urate urinaire par l'échangeur urate/anions URAT1. Nous décrivons dans ce travail la liaison génétique de 3 autres variants à des gouttes juvéniles, dans 3 ethnies différentes. Nous avons réalisé un séquençage d'exomes en trio (WES) dans 2 familles et d'un panel de gènes ciblés dans un cas isolé. Les D-lactates ont été dosés par ELISA. 1. Dans une première famille mélanésienne (Nouvelle Calédonie), 2 sœurs ont débuté une goutte sévère aux âges de 13 et 16 ans. Le WES a montré que la goutte était liée au portage homozygote d'un variant rare de LDHD (NM_153486.3 : c[206 C>T] ; rs1035398551), porté à l'état hétérozygote par les 2 parents et absent chez un frère non atteint. Le génotypage LDHD c[206 C>T, par séquençage de Sanger, effectué chez 13 autres membres de la famille, a montré un portage homozygote du variant pathogène chez un frère aussi atteint de goutte juvénile, ainsi que 4 hétérozygotes et 8 non porteurs, dont aucun n'était atteint de goutte juvénile. Les 3 porteurs du variant homozygote avaient une uricémie plus élevée (p = 0,02), une clairance fractionnée de l'urate plus basse (CFU, p = 0,002), et des D-lactates augmentés dans le sang (p -0,04) et l'urine (p = 0,06), par rapport aux non-homozygotes. 2. Dans une seconde famille, vietnamienne, comptant 2 enfants atteints de goutte juvénile très sévère (une fille (début à 21 ans) et un frère (début à 9 ans), une liaison de la goutte à un variant non décrit de LDHD (NM_153486.3 : c.1363dupG, conduisant à un décalage et un codon stop p.(AlaGly432fsTer58) a été montrée par le WES ; les 2 enfants atteints étaient homozygotes, les 2 parents et un frère, indemnes de goutte juvénile étaient hétérozygotes. 3. Un homme marocain dont la goutte avait débuté à 19 ans, dont la CFU était à 1,8 % et dont la D-lactaturie était élevée a été trouvé porteur homozygote d'un autre variant rare de LDH (NM_153486.3 :c.752C>T, p.(Thr251Met), sans anomalie parmi les autres gènes testés. Sa famille n'a pu être analysée. Il est le seul chez qui un variant pathogène de LDHD a été trouvé, parmi 90 gouttes juvéniles testées jusqu'à présent dans notre centre. Nous avons mis en évidence 3 nouveaux variants de LDHD responsables d'une élévation des D-lactates, ou d'une inactivation de l'enzyme par création d'un codon stop (famille vietnamienne) et associés à une goutte autosomique récessive à début juvénile. Cela conduit à ajouter le déficit en D-lactate déshydrogénase à la liste des causes génétiques de gouttes enzymopathiques. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'inflammation induite par les cristaux d'urate monosodique (UMS) et de pyrophosphate de calcium (PPC) dépend de l'interleukine (IL)-1β activée par l'inflammasome NLRP3. La réaction inflammatoire peut être modulée par l'alimentation, le jeûne et la restriction calorique. Déterminer si le jeûne intermittent réduit l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC. In vivo, l'inflammation microcristalline a été évaluée dans le modèle de poche à air chez des souris mâles sauvages âgées de 8 semaines qui avaient soit un régime alimentaire normal ad libitum, soit un jeûne intermittent (JI) de deux jours non consécutifs pendant une semaine. La production de cytokines inflammatoires (IL-1β, de CXCL-1) a été dosée dans le liquide de lavage des poches et l'infiltrat cellulaire analysé par FACs et histologie (coloration H&E). Des analyses métabolomiques ont été effectuées par chromatographie en phase liquide haute performance sur des prélèvements des poches, des sérums et des foies. Les modifications des métabolites associées aux régimes alimentaires ont été analysées par le programme metaboanalyst. In vitro, les monocytes de la lignée humaine THP-1 ont été stimulés par les cristaux synthétiques stériles d'UMS et de PPC et la production de cytokines inflammatoire quantifiée par ELISA. L'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC était drastiquement diminuée par le JI par rapport au régime normal : baisse de la production de l'IL-1β (UMS 0,0 vs 30,0 pg/mL ; PPC 0,0 vs 47,5 pg/mL p < 0,0001) de CXCL-1 (UMS 67,5 vs 186,8 pg/mL, PPC 156,1 vs 549,5 pg/mL, p < 0,005) et de l'infiltrat cellulaire (nombre de cellules dans le liquide de lavage (UMS 0,2 × 10e6 vs 1,1 × 10e6 ; PPC 0,4 × 10e6 vs 2,9 × 10e6 ; p < 0,0001) et score histologique des membranes (UMS 0,6 vs 3,0 ; PPC 0,8 vs 2,7 ; p < 0,0001). La réduction de l'inflammation par le JI était associée à des modifications importantes des métabolites des membranes, du sérum et du foie. Le JI augmentait les corps cétoniques (l'acide hydroxybutyrique) ainsi que l'acide cholique, l'acétylglycine, l'acide hydroxy caproïque. En revanche, le JI diminuait les métabolites des carbohydrates (maltotriose, raffinose, mannitol), du glutamate et du semi-aldéhyde succinique. De nombreuses voies métaboliques étaient modifiées par le JI avec un enrichissement des métabolites du métabolisme de la galactose, de l'amidon, du saccharose, de l'aspartate, du glutamate, de l'alanine et de l'arginine. In vitro, la production de cytokines inflammatoires induite par les cristaux a été diminuée par une privation de sérum pendant la nuit (IL-1β : UMS 1446 vs 5464 pg/mL ; PPC 3670 vs 7797 pg/mL, p < 0,005 ; TNF-α : UMS 7,0 vs 47,0 pg/mL ; PPC 15,6 vs 89,3 pg/mL, p < 0,05 ; IL-8 : UMS 2896 vs 9781 pg/mL ; PPC 3984 vs 6820 pg/mL, p < 0,01). L'inhibition de la production d'IL-1β induite par les cristaux par la privation de sérum a été abrogée lorsque les cellules ont été traitées par 3-MA (UMS 1446 vs 4912 pg/mL ; PPC 3670 vs 9367 pg/mL, p < 0,005), un inhibiteur de l'autophagie. Le jeûne intermittent atténue l'inflammation microcristalline en modifiant de nombreuses voies métaboliques, en particulier celles associées au lipide et au glutamate. Celui-ci est un acide aminé important dans l'alimentation du cycle de Krebs en période de déplétion glucidique. Il module aussi l'inflammasome NLRP3. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment les cristaux modulent son métabolisme et ses effets anti-inflammatoires potentiels. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

En l'absence d'essai clinique réalisé jusqu'ici sur le traitement de l'arthrite aigue à cristaux de pyrophosphate de calcium (PPC), celui-ci repose empiriquement sur la colchicine et/ou les corticoïdes. L'objectif de l'essai thérapeutique COLCHICORT était de tester l'équivalence de la colchicine et de la prednisone dans la crise à cristaux de PPC. COLCHICORT était un essai multicentrique, randomisé, ouvert, incluant des patients > 65 ans atteints d'arthrite aiguë à cristaux de PPC (< 36 h d'évolution). La crise à cristaux de PPC était définie par la présence de cristaux de PPC sur l'analyse du liquide synovial ou par une présentation clinique typique associée à une chondrocalcinose en imagerie. Les participants ont été randomisés pour recevoir 1,5 mg de colchicine à J0 puis 1 mg à J1 ou prednisone 30 mg à J0 et J1. Le critère de jugement principal était le changement en douleur par évaluation visuelle analogique (EVA, 0-100 mm) à H24, avec une équivalence fixée à une différence entre groupes de moins de 13 mm en analyse per-protocole (PP). Un échantillon de 56 patients par groupe étaient nécessaire pour démontrer l'équivalence avec une puissance de 80 %, un risque alpha de 5 %, 10 % de perdus de vue. Les critères secondaires incluaient le taux de répondeurs définis par une amélioration de l'EVA douleur > 50 % et/ou EVA < 40 mm à H24 et H48, et la survenue d'évènements indésirables (EIs). Au total, 112 patients ont été randomisés, et n = 48 dans le groupe colchicine and n = 45 dans le groupe prednisone ont été analysés en PP. Sur les patients de l'analyse PP, l'âge moyen était de 86,1 ± 7,2 ans, le sexe ratio F/H de 73.4 %, n = 22 (23,6 %) étaient diabétiques, n = 74 (79,6 %) étaient hypertendus, et le DFG était de 63,6 ml/min/1,73m2 (± 20). Il s'agissait d'une crise inaugurale pour n = 70 (75,3 %), n = 38 (40,9 %) avaient une preuve microcristalline, et les crises affectaient principalement le genou (n = 45 (48,4 %)), le poignet (n = 19 (20,4 %)) et la cheville (n = 12 (12,9 %)). L'évolution des douleurs à H24 était de −36,4 mm (± 21,5) dans le groupe prednisone et -36,6 mm (± 32,1) dans le groupe colchicine, soit une différence moyenne de 0,16 mm et un intervalle de confiance à 95 % de [−10,89 ; 11,21], à l'intérieur de la marge d'équivalence. La proportion de répondeurs dans les groupes prednisone et colchicine étaient respectivement à H24 de 64,4 % et 64,6 % (p = 1), et à H48 de 72,1 % et 63 % (p = 0,49). L'évolution relative médiane de la CRP à H48 dans le groupe prednisone était de −41,5 % [−53 ; −3,9] et de −19,3 % [−52,3 ; 17,3] dans le groupe colchicine (p = 0,38). Parmi les EIs survenant dans les 48 premières heures dans la population de sécurité (n = 99), dans le groupe colchicine versus prednisone, n = 9 (16,4 %) vs n = 2 (3,7 %) ont présenté des diarrhées, n = 1 (1,8 %) vs n = 5 (9,3 %) une poussée hypertensive et n = 0 (0 %) vs n = 3 (5,6 %) une hyperglycémie. Un décès de cause inconnue est survenu à H24 dans le groupe prednisone. Cet essai randomisé démontre l'équivalence d'efficacité de la colchicine et de la prednisone orales dans le traitement de la crise articulaire à cristaux de PPC, avec 2/3 de répondeurs dès H24. Le profil de tolérance des deux traitements était satisfaisant malgré l'âge très avancé des participants. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'objectif de notre étude était d'évaluer les répercussions sociales, psychologiques et comportementales de la crise sanitaire chez des patients arthrosiques résidant en France et en Belgique. L'étude a été réalisée à l'aide d'un questionnaire en ligne de 126 questions, rempli par 251 participants souffrant d'arthrose périphérique issus de plusieurs centres sollicités par mailing et lors des consultations en rhumatologie. Cette enquête s'est déroulée sur 2 mois (mai–uin 2021) et a permis le recueil de données sociodémographiques et cliniques, ainsi que le calcul de scores psychologiques identifiant le stress post-traumatique (PCL-5), l'anxiété et la dépression (HAD) ainsi que le stress perçu (PSS-14). Il a été demandé aux patients de répondre sur leur état en considérant 2 périodes : soit le 1er confinement, soit le mois précédant le remplissage du questionnaire. L'âge moyen de la population était de 57,2 ans (± 12,1) avec une prédominance de femmes (sex-ratio à 0,53). Parmi les répondants, 35,1 % vivaient en Belgique et 64,9 % en France. urant la première vague de COVID-19, les participants ont fait état de difficultés accrues par rapport au mois précédant l'enquête, notamment pour consulter leur médecin généraliste (44,7 % vs 17,0 %, p < 0,01), leur rhumatologue (27,9 % vs 12,6 %, p < 0,01) et leur kinésithérapeute (32,1 % vs 11,2 %, p < 0,01). Les participants ont rapporté un recours moins fréquent, aux infiltrations de corticoïdes (5,6 % vs 0 %, p < 0,01) ou à l'activité physique (54,0 % vs 19,9 %, p < 0,01). Ils étaient également plus nombreux à ressentir une aggravation de certains symptômes psycho-sociaux, parmi lesquels l'anxiété (31,9 % vs 18,9 %, p < 0,01), le sentiment d'isolement (34,3 % vs 23,3 %, p < 0,01), le sentiment accru de peur pour eux-mêmes et pour leurs proches (24,4 % vs 6,8 %, p < 0,01), ainsi qu'une augmentation de leur consommation d'alcool (15,0 % vs 7,3 %, p < 0,01). Parmi les répondants, 15 % déclaraient un syndrome de stress post-traumatique, 22 % une anxiété, 13,4 % une dépression, tandis que 34 % éprouvaient une sensation de menace perpétuelle. Une EVA douleur supérieure à 40/100 était associée à une augmentation statistiquement significative des scores PCL-5 (+9,6 points, p < 0,01), HAD anxiété (+2,1 points, p < 0,01), HAD dépression (+2,4 points, p < 0,01) et PSS-14 (+5,3 points, p < 0,01). Les participants qui pratiquaient régulièrement une activité physique avaient des scores significativement plus faibles pour PCL-5 (-8,5 points, p < 0,01), HAD anxiété (-1,3 point, p < 0,05), HAD dépression (-2,5 points, p < 0,01), et PSS-14 (−4,7 points, p < 0,01). Les scores PCL-5, HAD anxiété et PSS-14 étaient significativement plus élevés chez les patients de moins de 60 ans. e fait d'avoir déjà été cas contact COVID-19 était associé à un score PCL-5 élevé (+5,4 points, p < 0,05) par rapport aux participants n'ayant jamais été cas contact COVID-19, et les sujets vaccinés présentaient des scores PCL-5 (−5,0 points, p < 0,05) et PSS-14 (−3,6 points, p < 0,05) inférieurs aux non vaccinés. Nos résultats mettent en évidence les difficultés rencontrées par les patients arthrosiques au cours de la pandémie COVID. Si les difficultés semblent s'atténuer avec le temps, le retentissement psychologique persiste plus d'un an après le début de la pandémie chez certains patients. Nous ne pouvons exclure que ces observations soient similaires à la population générale. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

De récentes études ont montré un défaut d'application des recommandations sur la goutte en soins primaires. Ainsi, la Société française de rhumatologie (SFR) a publié en 2020 ses premières recommandations sur la goutte (RECO) [1,2] , volontairement simples et concises. L'objectif principal de notre étude était d'évaluer les résultats de la prise en charge en centres experts, sur le contrôle de l'uricémie et la prévention des crises. Les objectifs secondaires étaient, dans ces centres, de déterminer le profil des patients suivis, les facteurs associés à l'atteinte de l'objectif d'uricémie (< 360 μmol/L), et la concordance de prise en charge avec ces RECO. Notre population d'étude comportait 300 patients goutteux, inclus aléatoirement à partir des listes de consultation de rhumatologues de 3 centres experts français, et évalués à l'inclusion (M0, compris entre 2016 et 2019), puis à 6 mois (M6), à 1 an (M12) et à 2 ans (M24). Nous avons décrit le profil des patients et leur prise en charge, et mis en œuvre des modèles mixtes logistiques afin de déterminer les facteurs prédictifs d'atteinte de l'objectif d'uricémie. Le profil de notre population (81 % d'hommes, âge moyen 62,2 ± 15,2 ans) était globalement similaire à celui des patients suivis en soins primaires. À M0, les RECO étaient déjà respectées pour 94,9 % d'entre eux. Parmi les non perdus de vue, 59,4 % étaient à l'objectif d'uricémie à M6, 67,9 % à M12, et 78,6 % à M24 ; l'observance globale au cours du suivi était de 84,3 % ; 13,1 % des patients faisaient encore des crises de goutte à M24. Parmi les patients, 59,3 % étaient perdus de vue à M24, sans motif renseigné dans 61,9 % des cas. À M0, le traitement de fond était l'allopurinol (ALLO) pour 49 % (posologie moyenne à M24 = 299,1 ± 97 mg/j), le febuxostat pour 49 % (posologie moyenne à M24 = 84,4 ± 33,3 mg/j), un uricosurique dans 2 % des cas. La colchicine était prescrite dans 92,2 % des cas à M0. Une indication théorique aux inhibiteurs de l'IL1 étaient retenue à M0 chez 12 % des patients selon l'EULAR, et la prescription était effective chez 15,3 %. Trois principaux facteurs prédictifs de l'atteinte de l'objectif étaient retrouvés en analyse multivariée : la présence de tophus à l'échographie articulaire (OR = 3,07 [1,08 ; 8,69]), l'âge (augmentation d'un an) (OR = 1,05 [1,01 ; 1,09]), la prescription d'ALLO à une posologie > 200 mg/j vs aucune prescription (OR = 6,57 [1,58 ; 27,3]). L'application des RECO était nettement supérieure en centre expert par rapport à ce qui est habituellement rapporté en soins primaires, notamment en France. Les centres experts ne font le plus souvent qu'appliquer une prise en charge conventionnelle simple et optimisée. Une meilleure diffusion et application de ces RECO en contexte non spécialisé pourrait permettre aux centres experts de se focaliser sur les cas difficiles à traiter. La forte proportion de perdus de vue souligne la nécessité de renforcer l'éducation thérapeutique des malades, et doit faire relativiser les bons scores d'observance globale et les proportions de patients à l'objectif. La prise en charge de la goutte actuellement proposée par les RECO montre des résultats très satisfaisants, d'où la nécessité de leur application en soins primaires en évitant l'inertie thérapeutique. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Dans le rhumatisme psoriasique (RP), les recommandations de l'EULAR sont de viser la rémission ou une faible activité de la maladie. Il existe désormais de nombreux traitements, bien que certains soient coûteux et ne soient pas disponibles dans tous les pays. Le pays de prise en charge des patients, et en particulier le produit intérieur brut (PIB)/habitant peut donc avoir une influence sur le RP, à l'instar de la polyarthrite rhumatoïde ou des spondyloarthrites [1]. Bien que les patients présentant une forte activité de la maladie soient éligibles pour des biothérapies, ils peuvent ne pas être en mesure de bénéficier de ces traitements efficaces dans tous les pays de manière égale. L'objectif de cette analyse était d'explorer le taux de patients atteints de RP présentant une activité de la maladie modérée à élevée et ne recevant pas de biothérapies dans les différents pays. Il s'agit d'une analyse transversale de l'étude observationnelle ReFlaP (NCT03119805) [2]. Des patients adultes atteints de RP avéré et provenant de 13 pays ont été recruté de manière consécutive. Les pays ont été classés en terciles selon leur PIB/habitant (tercile de PIB/habitant les plus bas : Brésil, Turquie, Russie, Roumanie, Estonie ; 2e tercile : Espagne, Italie, Royaume-Uni, France ; tercile de PIB/habitant les plus élevés : Canada, Allemagne, États-Unis et Singapour). Le taux de patients présentant une activité significative de la maladie (score DAPSA > 14) et n'ayant pas de prescription de biothérapies en cours a été analysé par pays et par tercile de PIB/habitant par des tests paramétriques. Il n'y a pas eu d'imputation de données manquantes. Sur les 459 patients inclus, 410 avaient des données complètes pour la prise de traitement : l'âge moyen était de 52,3 ans, la durée moyenne de la maladie de 10,1 ans et il y avait 50,6 % d'hommes. Le taux global de patients ayant un score DAPSA > 14 et pas de prescription de biothérapie était de 18,5 % (76/410). Ce taux était beaucoup plus élevé dans les pays à faible PIB/habitant (29,7 %, 15,0 % et 14,7 % du tercile de PIB/habitant le plus bas au plus haut, p = 0,004, Fig. 1). À noter, 40 de ces 76 patients (52,6 %) ont reçu une intensification de traitement à la visite. Les patients atteints de RP originaires des pays ayant les PIB/habitant les plus faibles et ayant une activité de la maladie significative étaient moins fréquemment traités par biothérapie. Un accès équitable aux biothérapies pour tous les patients devrait être promu, peu importe leur pays d'origine. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'arthrose digitale (AD) est une maladie hétérogène de par ses facteurs de risque, sa localisation ou sa sévérité. Cette hétérogénéité s'applique également à sa présentation clinique. Notre objectif est de déterminer des phénotypes cliniques d'AD à partir des symptômes cardinaux (douleur, gêne fonctionnelle, raideur, gêne esthétique) par une approche intégrative. Nous avons étudié les données cliniques de 389 patients inclus dans la cohorte DIGICOD. Il s'agit d'une cohorte observationnelle monocentrique hospitalière comprenant des patients de plus de 35 ans présentant une AD symptomatique d'au moins deux articulations excluant des patients ayant un rhumatisme inflammatoire ou microcristallin (1). Une analyse en clustering hiérarchique à partir des sous-scores AUSCAN (0–100) respectivement douleur, fonction, raideur, ainsi que l'échelle visuelle analogique (EVA) de la gêne esthétique (0–100 mm). Les différences entre les clusters ont été évaluées par des tests de Kruskal-Wallis et Wilcoxon et test exact de Fisher. Une correction de Bonferroni a été appliquée sur les valeurs p ajustées. Nous avons identifié 5 clusters cliniques et déterminé leurs caractéristiques (Figs. 1 et 2) : – Cluster 1 (n = 88) : patients pauci-symptomatiques ; – Cluster 2 (n = 91) : symptômes modérés avec prédominance d'une gêne fonctionnelle ; – Cluster 3 (n = 80) : gêne esthétique isolée ; – Cluster 4 (n = 42) : pluri-symptomatique avec un score élevé sur la raideur, la gêne fonctionnelle et la douleur (AUSCAN douleur moyen ≥ 40 mm) ; – Cluster 5 (n = 88) : pluri-symptomatique (identique au cluster 4) avec en plus une intensité élevée de gêne esthétique (EVA esthétique moyenne à 73,66 mm). L'âge et la durée de l'AD étaient significativement plus élevés dans les groupes pluri-symptomatiques 4 et 5 (p = 0,06 et p = 0,0002). Les hommes étaient principalement représentés dans les clusters 1 et 2 (p = 0,002). Le syndrome métabolique représentait 45,4 % du cluster 5 contre 26,1 % du cluster 1 (p = 0,01). La gêne esthétique (cluster 3 et 5) était associée à un nombre plus élevé de nodosités (p = 0,0003) et à une AD érosive (p = 0,04). Les groupes 3, 4 et 5 étaient plus sévères sur le plan radiographique, avec une somme plus élevée du score de Kellgren Lawrence pour l'ensemble des articulations de la main (p < 0,00001) par rapport au groupe 1 pauci-symptomatique. Les groupes 4 et 5 pluri-symptomatiques présentaient également un score d'anxiété et de dépression (HAD) plus élevé (p = 0,0004). La principale attente des patients dans tous 5 clusters était une amélioration fonctionnelle à l'exception de la douleur pour le cluster 5. Nous avons identifié 5 phénotypes cliniques symptomatiques d'AD, caractérisés par une importante hétérogénéité dans l'intensité des symptômes. Notre travail illustre l'importance de proposer une prise en charge thérapeutique personnalisée basée sur les symptômes. [ABSTRACT FROM AUTHOR]