Search

Introduction: Interferon-α response is one the first innate immune response to HIV/SIV infections during primary infection but is associated with immune suppression, chronic immune activation and pathogenesis. Cell types involved in Interferon alpha production are poorly defined as pDC activation levels are, and reasons for which IFN-α are only transiently detected during acute primary infection, and re-appear in the late clinical AIDS phase are not known. Methods: Macaques were infected by SIVmac251 to further analyse the dynamics of pDC and IFN-α during primary infection. We performed a multi-parameter followup: quality and kinetic of IFN-alpha responses (mRNA levels by RT-QPCR, antiviral activity by MDBK/VSV assay, ELISA), define cell types involved in IFN-α production (9 colors flow cytometry), monitor plasmacytoid DCs (pDC) activation/IFN-α production, monitor different pDC precursor stages by flow cytometry, monitor virus loads. Results: Plasma viral loads peaked on day 10–11 p.i. to progressively reach a plateau on month 2–3. IFN-α plasma concentrations peaked on day 7–9 p.i. to become rapidly undetectable after day 14–17 p.i.. pDCs were the only cell type with detectable of IFN-α levels in peripheral lymph nodes (PLN) leukocytes. IFN-α mRNA levels correlated both to viral RNA loads and % of IFN-α positive pDCs, which reached transiently 1.82% ±1.52 positive cells on day 9 p.i.. In gut mucosa, IFN-α mRNA levels were also increased in some macaques in association with a raise of BDCA-2 mRNA levels. In PLN a much higher % of pDC transiently show increased expression of activation and apoptosis markers as CCR7, HLA-DR, CD40, CD86, CD95 (on day 9 p.i, 41±13% of pDCs were HLA-DRhighCCR7high and 95±2.93 % were CD95 positive). In parallel we observed an increase of pDC with precursor phenotype (CD123lowHLA-DRlow, 22%±14 on day 9 p.i.) which express Ki67+ in PLN. This subtype is reminiscent of cells normally present in the bone marrow at steady state which are not able to produce IFN-α in response to SIV in vitro. The proportion of these Ki67+ precursor pDC population circulating in blood correlated with decreased production of IFN-α by pDCs in response to SIV in vitro. Setpoint was associated with a return to baseline of IFN-α mRNA levels in lymphnodes and gut mucosa, and to lower although sustained activation of pDC in lymph nodes, with no detectable IFN-α positive pDCs. Conclusion: These data: 1/support that pDC are the main contributors, if not the only, to IFN-α production in response to SIVin this phase. 2/Strongly suggest that the replacement of strongly activated pDC prone to apoptosis by non-functional bone marrow derived early pDC precursors in PLN contribute to rapid decrease of IFN-α production in primary infection, and may contribute to transient decrease of pDC responsiveness to in vitrostimulation. 3/Sustained activation of the pDC pool at set point in the absence of detectable IFN-α expression suggest different threshold of virus loads or imflammation are responsible for differential pDC functions in the chronic compared to primary phase. [Copyright &y& Elsevier]

An abstract of the research paper "Loss and regain of SIV control upon CD8+ cell depletion in vivo in SIV-controller macaques is not associated with efficient SIV specific CD8+ T-cells," by C. Hamimi and colleagues is presented.

L'émergence de nouvelles souches du SARS-CoV-2, telles que le variant Delta, présentant une réplication virale augmentée et la capacité d'échapper à la réponse immune soulève des inquiétudes chez les patients immunodéprimés. Cette étude avait pour objectif d'évaluer le taux de séroconversion, de neutralisation de différents variants, et la réponse lymphocytaire T en réponse à la vaccination par le BNT162b2 chez des patients avec maladies auto-immunes en fonction des traitements reçus. Étude prospective monocentrique réalisée à l'Hôpital Cochin (Paris) incluant des patients avec maladies auto-immunes traités par immunosuppresseurs et/ou immunomodulateurs, et des professionnels de santé comme contrôles. Les cas et les contrôles étaient exclus s'ils avaient une sérologie Covid-19 positive à l'inclusion. Le critère de jugement principal était la proportion d'anticorps anti-Spike et les titres de neutralisation croisée contre les variants Alpha et Delta à 3 mois (après deux doses de vaccin). Les critères de jugements secondaires étaient la réponse lymphocytaire T spécifique, la proportion d'infections à SARS-CoV-2 symptomatiques et la tolérance du vaccin. Soixante-quatre cas et 32 contrôles avec un âge médian respectif de 56 (39,5-59,5) et 52 (37,8-66,3) ans étaient inclus. Quatre groupes de traitements étaient défini: patients traités par rituximab (n = 22), methotrexate (n = 16), immunosuppresseurs conventionnels hors methotrexate (n = 19), patients recevant des traitements connus pour ne pas avoir d'impact sur la réponse vaccinale (n = 7). L'ensemble des cas avaient une production diminuée et retardée d'IgG et d'IgA anti-spike après vaccination par le BNT162b2, ceci de façon plus prononcée dans le groupe rituximab. Alors que 2 doses de vaccin induisaient une réponse humorale neutralisante contre les variants Alpha et Delta chez 100 % des contrôles, un seul patient sous rituximab (5 %) neutralisait Alpha et aucun Delta. Les autres groupes de traitements avaient une activité neutralisante partielle contre Alpha, et significativement diminuée contre Delta. Les réponses lymphocytaires T spécifiques étaient similaires entre les contrôles et les cas, à l'exception des patients sous metrotrexate qui avaient une réponse complètement abrogée après 1 dose et considérablement diminuée après 2 doses. Après 3 mois de suivi, 2 patients traités par rituximab présentaient une infection symptomatique peu sévère à SARS-CoV-2, 4 à 7 jours après la seconde dose de vaccin. Quatre patients (6,3 %) présentaient une poussée de leur maladie auto-immune conduisant à une modification thérapeutique. Le rituximab et le methotrexate impactent de façon différente l'immunogénicité du vaccin BNT162b2, en altérant respectivement les réponses humorales et cellulaires. Le variant Delta échappe complètement à la réponse humorale chez les patients traités par rituximab. Ces résultats soulignent la nécéssité de protocoles vaccinaux particuliers et d'autres traitements préventifs de l'infection dans cette population de patients. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

La restauration immunitaire induite par les inhibiteurs de checkpoints immunitaires ont révolutionné le pronostic des cancers métastatiques [1]. La contribution de cette stratégie thérapeutique pour la prise en charge des infections reste toutefois controversée, malgré quelques études en faveur de leur utilisation, notamment dans le contexte de paralysie immunitaire au décours d'un sepsis sévère [2,3] , ou dans les situations d'épuisement immunitaire au cours des infections virales chroniques [4,5]. Au cours de la COVID-19, des études suggèrent qu'un état d'épuisement immunitaire en lien avec une anergie et/ou une déplétion des lymphocytes T serait partiellement responsable de la virulence du SARS-CoV-2 [6–10]. Certains proposent donc l'utilisation des anti-PD1 comme stratégie thérapeutique tandis que d'autres suggèrent qu'au contraire, elle pourrait aggraver l'hyperinflammation [11,12]. Nous avons suivi de façon prospective 292 patients atteints de mélanome lors de la première vague de COVID-19 (de mars à juin 2020) dont la moitié était traitée par immunothérapie (anti-PD1 ± anti-CTLA4). Les patients présentant des symptômes de COVID-19 étaient dépistés par PCR. Une sérologie SARS-CoV-2 était recherchée de façon systématique. Les patients présentant une infection symptomatique active (< 21 jours du début des symptômes, PCR positive) ou convalescente (> 21 jours du début des symptômes, PCR négative, sérologie positive) ont été inclus pour une étude approfondie de la réponse immunitaire par une analyse transcriptionnelle (Nanostring), protéomique (SIMOA, Luminex) et cellulaire (cytométrie de masse). Quinze patients atteints de COVID-19 ont été identifiés (infection active ou convalescente) avec une estimation de la séroprévalence à 8,6 % de la cohorte. Quatre patients sur 15 ont nécessité une hospitalisation (26,7 %). Les données cliniques ne retrouvaient pas d'éléments en faveur d'une forme plus sévère de COVID-19 lors d'un traitement par anti-PD1, seul un patient ayant également une leucémie lymphoïde chronique, a développé une forme sévère de la COVID-19 et est décédé de défaillance respiratoire. L'analyse de la réponse immunitaire, en comparaison avec une cohorte de patients non traités par immunothérapie, retrouvait une réponse immunitaire innée semblable dans les deux cohortes. De même, le taux d'anticorps anti-Spike (IgG et IgA), la capacité neutralisante ainsi que la longévité des anticorps (suivi du taux sur une période d'1 an) étaient similaires en présence ou non d'un traitement par immunothérapie. En revanche, l'analyse de la réponse cellulaire mettait en évidence, chez les patients traités par immunothérapie, une expansion de la population de lymphocytes T CD8+ effecteurs mémoires, une augmentation de l'activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+, et une augmentation la production d'IFN-gamma lors d'une stimulation ex-vivo par des peptides issus du SARS-CoV-2. Nos résultats sont en faveur d'une augmentation de la réponse cellulaire T anti-SARS-CoV-2 lors d'un traitement par anti-PD1 chez les patients suivis pour mélanome, et de l'absence d'une exacerbation de la réponse inflammatoire. Il est nécessaire de confirmer ces résultats avec un plus grand nombre de patients, dans d'autres types de cancers et dans d'autres centres. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

This study explored a novel system combining plant-based production and the elastin-like peptide (ELP) fusion strategy to produce vaccinal antigens against tuberculosis. Transgenic tobacco plants expressing the mycobacterial antigens Ag85B and ESAT-6 fused to ELP (TBAg-ELP) were generated. Purified TBAg-ELP was obtained by the highly efficient, cost-effective, inverse transition cycling (ICT) method and tested in mice. Furthermore, safety and immunogenicity of the crude tobacco leaf extracts were assessed in piglets. Antibodies recognizing mycobacterial antigens were produced in mice and piglets. A T-cell immune response able to recognize the native mycobacterial antigens was detected in mice. These findings showed that the native Ag85B and ESAT-6 mycobacterial B- and T-cell epitopes were conserved in the plant-expressed TBAg-ELP. This study presents the first results of an efficient plant-expression system, relying on the elastin-like peptide fusion strategy, to produce a safe and immunogenic mycobacterial Ag85B-ESAT-6 fusion protein as a potential vaccine candidate against tuberculosis. [ABSTRACT FROM AUTHOR]